幾種常用中成藥治療肝纖維化研究近況

汪 濤，涂燕云，楊文鳳，李岸平

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

綜 述

幾種常用中成藥治療肝纖維化研究近況

汪 濤1，涂燕云2，楊文鳳1，李岸平1

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）是指肝臟細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）彌漫性過度沉積。它是許多慢性肝病的共同病理過程，幾乎任何能造成肝臟損害的因素均可導(dǎo)致肝纖維化。肝纖維化屬中醫(yī)“脅痛”﹑“黃疸”﹑“積聚”﹑“臌脹”等范疇，就其病因病機(jī)及發(fā)病過程，似應(yīng)命名為“肝痹”較為恰當(dāng)［1］。正氣不足是肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的內(nèi)在因素，濕熱困阻﹑肝郁脾虛是基本病機(jī)，肝郁脾虛﹑氣滯血瘀貫穿發(fā)病全過程。治療宜扶正固本，疏肝解郁，活血化瘀，補(bǔ)氣通絡(luò)，清熱化濕，促進(jìn)肝細(xì)胞遞轉(zhuǎn)和修復(fù)，抑制肝纖維化形成［2］。

近年來研究表明，如果能給予有效的病因治療，或直接抑制ECM的合成或促進(jìn)其降解，已經(jīng)形成的肝纖維化甚至早期肝硬化也可以逆轉(zhuǎn)?，F(xiàn)將常用的4種中成藥抗肝纖維化研究進(jìn)展綜述如下。

1 復(fù)方鱉甲軟肝片

北京解放軍302醫(yī)院研制的復(fù)方鱉甲軟肝片，由鱉甲﹑赤芍﹑冬蟲夏草﹑三七﹑紫河車﹑連翹﹑當(dāng)歸﹑莪術(shù)﹑黨參﹑黃芪﹑板藍(lán)根組成，有軟堅(jiān)散結(jié)﹑化瘀解毒﹑健脾益氣﹑養(yǎng)血柔肝﹑填精補(bǔ)髓，扶正祛邪功效。能抑制貯脂細(xì)胞增殖，減少膠原蛋白合成，降低膠原蛋白過量沉積，對(duì)預(yù)防﹑阻斷和治療肝纖維化及早期肝硬化有特效，是中國(guó)SFDA批準(zhǔn)的首個(gè)抗肝纖維化中成藥［3］。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)方鱉甲軟肝片可通過多靶點(diǎn)干預(yù)TGF-β1蛋白表達(dá)及其信號(hào)傳導(dǎo)途徑，最終達(dá)到阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化［4］。孫守才等［5］在四氯化碳皮下注射加乙醇灌胃制備大鼠肝纖維化模型，隨機(jī)分為病理模型組﹑姜黃素組﹑復(fù)方鱉甲軟肝片組﹑γ-干擾素組，并設(shè)正常對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方鱉甲軟肝片組﹑姜黃素組及γ-干擾素組大鼠肝組織中膠原纖維﹑網(wǎng)狀纖維增生均明顯輕于病理組，證實(shí)復(fù)方鱉甲軟肝片具有抗肝纖維化作用。目前，臨床證實(shí)復(fù)方鱉甲軟肝片不僅具有抗肝纖維化的作用，同時(shí)還能夠改善肝功能并延緩肝硬化的進(jìn)展速度且未見明顯毒副作用［6-7］。賀娟等［8］用薈萃分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯與單純阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化的有效性和安全性，共納入8個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT，共739例。結(jié)果表明復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯能起到更好的抗CHB病毒作用，且能明顯改善肝纖維化的各項(xiàng)指標(biāo)，使HA﹑LN﹑PC Ⅲ﹑PC Ⅳ都有不同程度的改善，從而延緩病程發(fā)展。

雖然目前復(fù)方鱉甲軟肝片的研究多集中于乙肝或早期肝硬化，但也有用于治療其他相關(guān)疾病的研究。黃凌鷹等［9］將56例原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者按照隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)方法分為治療組和對(duì)照組各28例，12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合UDCA可降低肝臟彈力硬度值，也能顯著改善PBC-40皮膚瘙癢和疲勞等臨床癥狀。用于肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）后患者，復(fù)方鱉甲軟肝片也可明顯減輕其纖維化程度［10］。近幾年，有學(xué)者用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療間質(zhì)性肺炎，結(jié)果顯示，無論肺纖維化病灶吸收好轉(zhuǎn)方面，還是在減少糖皮質(zhì)激素的水鈉儲(chǔ)留等副作用發(fā)生方面復(fù)方鱉甲軟肝片均明顯優(yōu)于糖質(zhì)激素等西藥治療［11］。

2 扶正化瘀膠囊

扶正化瘀膠囊（上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所研制）由丹參﹑冬蟲夏草﹑桃仁﹑松花粉﹑絞股藍(lán)和五味子組成。現(xiàn)經(jīng)多方向﹑多途徑研究已證實(shí)扶正化瘀膠囊能多環(huán)節(jié)﹑多層次﹑多靶點(diǎn)干預(yù)纖維化過程，并取得較好臨床療效。陳晗等［12］研究不僅進(jìn)一步證實(shí)了扶正化瘀膠囊有預(yù)防肝纖維化形成及治療肝纖維化的作用，還證實(shí)了其能夠抑制CTGF表達(dá)。李麗等［13］納入了7個(gè)RCT，共590例慢性乙型肝炎肝纖維化患者對(duì)該藥進(jìn)行有效性和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，扶正化瘀膠囊對(duì)血清纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸及肝臟病理纖維化分期S有明顯的改善作用。特別是當(dāng)療程由3個(gè)月延長(zhǎng)至6個(gè)月時(shí)改善更顯著，且對(duì)Ⅳ-C也有一定的改善，并且無明顯不良反應(yīng)。多個(gè)臨床研究發(fā)現(xiàn)扶正化瘀膠囊聯(lián)合抗病毒藥物治療慢性乙肝比單用抗病毒治療效果好，不僅可改善肝纖維化和炎癥活動(dòng)程度及臨床癥狀［14］，還能提高細(xì)胞免疫功能［15］。胡敏濤等［16］研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞凋亡相關(guān)因子（Fas）在炎癥肝臟中表達(dá)廣泛，并且與肝臟的炎癥程度呈密切的正相關(guān)。扶正化瘀膠囊可能通過降低肝細(xì)胞的凋亡而減輕肝臟的炎癥和纖維化水平，當(dāng)聯(lián)合派羅欣治療丙肝時(shí)比單用派羅欣有更為明顯的改善肝臟功能和肝纖維化的作用［17］。熊去養(yǎng)膽酸膠囊（UDCA）聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC），可強(qiáng)化UDCA的作用，加快抗肝纖維化及肝功能改善，優(yōu)于單用UDCA［18］。吳愛明等［19-20］研究發(fā)現(xiàn)扶正化瘀膠囊能夠改善心肌缺血，縮小心肌梗死范圍，抑制心肌膠原表達(dá)，除能用于肝纖維化的治療外，還能用于防治心肌梗死后心肌纖維化，抑制左室重構(gòu)并能提高心功能。劉雨欣［21］研究發(fā)現(xiàn)扶正化瘀膠囊能部分改善心肌梗死大鼠心肌縫隙連接蛋白CX43的重構(gòu)，并能提高模型動(dòng)物誘發(fā)室顫的閾值，縮短室顫持續(xù)時(shí)間。這些研究將為輔助治療心律失常，心肌梗死等奠定了基礎(chǔ)，有待進(jìn)一步研究。

3 安絡(luò)化纖丸

安絡(luò)化纖丸主要成分為地黃﹑三七﹑水蛭﹑牛黃﹑大黃﹑僵蠶等，主要功效為健脾養(yǎng)肝﹑涼血活血﹑軟堅(jiān)散結(jié)，具有疏通肝臟血流﹑消除肝臟炎癥﹑促進(jìn)肝纖維降解和吸收的作用，故可用于治療慢性肝炎﹑早中期肝硬化。有研究發(fā)現(xiàn)安絡(luò)化纖丸對(duì)小鼠肝纖維化具有良好的治療作用，其作用機(jī)制可能與降低肝組織勻漿TIMP-1濃度以及血清HA﹑LN﹑PC Ⅲ﹑Ⅳ-C水平有關(guān)［22］。王佳坤等［23］對(duì)653例用恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合可以明顯改善肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶，但對(duì)減輕脾臟腫大程度和門脈高壓﹑提高血清白蛋白（Alb）含量﹑降低總膽紅素（TBIL）含量作用不明顯。田發(fā)勛等［24］用安絡(luò)化纖丸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療非酒精性脂肪肝性肝炎（NASA）132例，與132例單用復(fù)方甘草酸苷片治療作為對(duì)照。結(jié)果治療組在臨床癥狀消除﹑肝功能及血脂改善，以及肝（脾）CT比值改善等方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。黃志杰等［25］研究發(fā)現(xiàn)恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎肝纖維化不僅能夠改善肝纖維化程度，減慢肝纖維化進(jìn)程，還能提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。有學(xué)者將安絡(luò)化纖丸聯(lián)合抗結(jié)核藥治療結(jié)核性胸膜炎，結(jié)果聯(lián)合用藥比單用抗結(jié)核藥療效明顯增高［26］。這類報(bào)道較少，還需大樣本臨床觀察進(jìn)一步證實(shí)。

4 大黃?蟲丸

大黃?蟲丸具有活血破瘀﹑軟堅(jiān)散結(jié)﹑清泄?jié)駸岷徒舛竟π?。研究表明，恩替卡韋聯(lián)合大黃?蟲丸可改善和修復(fù)肝臟損傷，抑制纖維增生，防止肝纖維化［27］。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，既有抗病毒﹑減輕炎癥活動(dòng)和改善微循環(huán)的功效，又能防止和改善肝纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，無論是血清肝纖維化指標(biāo)還是肝組織病理改善，此兩種藥物聯(lián)用運(yùn)用療效均優(yōu)于單用大黃?蟲丸或單用恩替卡韋。長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用可能減少和防止肝臟失代償以及肝硬化的發(fā)生。王沖［28］用大黃?蟲丸治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）135例，隨機(jī)分為對(duì)照組65例和治療組70例，兩組均給予常規(guī)治療，對(duì)照組口服護(hù)肝片，治療組口服大黃?蟲丸，療程24周。結(jié)果治療組ALT﹑TBIL﹑TG﹑CH﹑CHO值降低，B超聲像圖改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2011年版《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》［29］中亦把大黃?蟲丸作為治療非酒精性脂肪性肝病的推薦藥物。蔡世軍［30］用大黃?蟲丸聯(lián)合復(fù)方鹽酸阿米洛利治療肝硬化腹水12例，同時(shí)行一般降酶護(hù)肝利尿治療，療程1個(gè)月，共治療2～3個(gè)療程，總有效率83%。周利［31］用大黃?蟲丸聯(lián)合奧沙利鉑及吉西他濱方案治療HCC60例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各30例，兩組均用GEMOX方案，治療組加用大黃?蟲丸。結(jié)果治療組總有效率﹑生活質(zhì)量改善率優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。

大黃?蟲丸除了有明顯抗肝纖維化作用以外，還有抗動(dòng)脈粥樣硬化﹑抗腫瘤等作用。張艷慧等［32］用高脂飼料喂養(yǎng)，建立大鼠AS模型，用大黃?蟲丸灌胃12周后，結(jié)果顯示該方可降低TC﹑TG﹑LDL，升高HDL，同時(shí)升高血清NO含量，降低ET含量，說明其可調(diào)節(jié)血脂，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，保護(hù)血管內(nèi)皮，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。李曉［33］用大黃?蟲丸治療繼發(fā)性閉經(jīng)臨床療效肯定，不良反應(yīng)小。楊勤龍［34］用大黃?蟲丸為主加減治療證屬“五勞極虛﹑內(nèi)有干血”的各種晚期惡性腫瘤，部分患者病情明顯改善，生存質(zhì)量提高。

5 小 結(jié)

中藥復(fù)方所具有多成分﹑多環(huán)節(jié)﹑多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)的作用特點(diǎn)，但中藥復(fù)方的成分復(fù)雜，完全闡明其作用機(jī)制及有效成分尚需進(jìn)一步研究。目前研究多集中在關(guān)鍵細(xì)胞因子及相關(guān)信號(hào)通路，很少?gòu)母卫w維化發(fā)展各個(gè)階段﹑不同層面進(jìn)行綜合性的研究。因此，應(yīng)進(jìn)一步開展隨機(jī)對(duì)照﹑雙盲﹑大樣本﹑多中心臨床試驗(yàn)研究，以明確作用機(jī)制，提高治療效果。

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