納米乳的制備及評價(jià)研究進(jìn)展

于麗，高玉紅

（黑龍江職業(yè)學(xué)院，哈爾濱 150080）

納米乳的制備及評價(jià)研究進(jìn)展

于麗，高玉紅

（黑龍江職業(yè)學(xué)院，哈爾濱 150080）

文章通過對乳化劑、助乳化劑、油相、低能乳化法和高能乳化法的介紹，綜述了納米乳的組成、制備方法和質(zhì)量評價(jià)體系，及納米乳的研究和應(yīng)用前景。研究開發(fā)無毒的生物相容性乳化劑和助乳化劑，同時(shí)探索出一套準(zhǔn)確高效的研究方法和檢測手段，是納米乳研究的關(guān)鍵。

納米乳；制備方法；評價(jià)體系

納米乳是由水相、油相、乳化劑及助乳化劑等組成，粒徑為10～100 nm的乳滴分散在另一種溶液中形成的膠體分散系統(tǒng)。納米乳不僅可以增加脂溶性及難溶性藥物的溶解度，某些透皮吸收的納米乳還可增強(qiáng)藥物的滲透作用[1]。將水溶性藥物制成的油包水（W/O）型納米乳后，藥物分散性好，可有效延長藥物釋放的時(shí)間，更利于藥物的吸收。孫玉靜等制備了腫瘤特異性抗原MA-GE1-HSP70融合蛋白疫苗納米乳，其具有靶向性，可減少全身毒副作用[2]。納米乳不僅能提高藥物的生物利用度，有的制劑還可以刺激免疫因子的產(chǎn)生，提高疫苗效果。有研究制得的水包油型納米乳H5N1疫苗佐劑增強(qiáng)了H5N1疫苗的免疫原性，不僅引起更高和持久的抗體反應(yīng)，還增加了白細(xì)胞介素（IL-6）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的產(chǎn)生[3]。由于納米乳對藥物有較好的增溶、緩控釋作用及靶向性和生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用也日益廣泛。

1 組成成分

1.1 水相

水相與油相在乳化劑的作用下形成彎曲的油水界面膜包裹藥物。一般采用去離子水或雙蒸水，有時(shí)需要調(diào)節(jié)生理環(huán)境所需的pH和張力，也可采用緩沖液或等張調(diào)節(jié)劑等成分。

1.2 油相

油相對藥物的增溶對納米乳的結(jié)構(gòu)有較大的影響。選擇的油相應(yīng)對人和動(dòng)物無害、無刺激作用，再結(jié)合藥物的溶解情況進(jìn)行綜合考慮。有些油相本身具有一定的藥理作用，如肉桂醛作為一種抗真菌藥物，也能最大限度提高載藥量，與鹽酸萘替芬聯(lián)合用藥提高制劑的抗真菌能力，減少藥物使用劑量，降低成本[4]。

通常情況下，油相的碳?xì)滏湹拈L度越短，有機(jī)相穿入界面膜也就會(huì)越深，納米乳越穩(wěn)定。因此，油相在配方篩選中常選擇短鏈或中長鏈的植物油，如橄欖油、花生油和大豆油等作為油相，也有用油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯（IPM）、油酸或中鏈脂肪酸三酰甘油等作為油相[5]。其中，IPM屬非脂性潤膚劑，不易被氧化、水解和酸敗，有很好的溶解能力，更有強(qiáng)大的促透效果，極易被皮膚吸收，在透皮制劑中廣泛應(yīng)用，可用作透皮促進(jìn)劑[6]。

1.3 乳化劑

乳化劑能夠降低表面張力，促使納米乳的形成。納米乳乳滴小，界面積大，需要更多的乳化劑才能乳化，用量約為油相的20%～30%，用量較大時(shí)會(huì)有一定的毒性。陰離子乳化劑和陽離子乳化劑溶血作用較強(qiáng)，相比陽離子乳化劑，陰離子型乳化劑毒性較低，但對黏膜有刺激性。

非離子乳化劑溶血作用小，與其他類型乳化劑相容性好還具有穩(wěn)定性高，不易受強(qiáng)電解質(zhì)影響等優(yōu)點(diǎn)，在納米乳制備中應(yīng)用廣泛。毒性較低的是聚乙二醇類，還有糖酯、泊洛沙姆、Span和Tween應(yīng)用較多。

近年來，聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）、聚氧乙烯氫化蓖麻油（Cremophor RH40）、聚乙二醇十二羥基硬酯酸酯（Solutol HS）等常用來提高難溶性藥物的溶解度和增加藥物的生物利用度。Cremophor EL是蓖麻油乙氧基化生成的，HLB值為12～14，具有低毒性和高乳化性的特點(diǎn)，應(yīng)用廣泛，研究表明其作為乳化劑的納米乳液通過抑制UGT代謝能夠極大地增強(qiáng)大黃素的跨細(xì)胞滲透，提高大黃素的口服生物利用度[7]。Cremophor RH40幾乎無味，HLB值為14～16，口服制劑中常以Cremophor RH40代替Cremophor EL。Kiss等用0.1～50 mg·mL-1濃度范圍的Cremophor EL和RH40處理人hCMEC/D3腦內(nèi)皮和Caco-2上皮細(xì)胞，Cremophor RH40比Cremophor EL引起的內(nèi)皮和上皮毒性相對小些[8]。Solutol HS的突出特點(diǎn)是在高溫下性質(zhì)較穩(wěn)定，有利于制劑后期的滅菌處理。

維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）是維生素E的衍生物，將其用作乳化劑制備納米乳，可減少傳統(tǒng)乳化劑因濃度高而引起的胃腸道刺激和慢性毒性，也可提高制劑的穩(wěn)定性和包封率。TPGS作為一種生物降解材料，無毒無刺激性，有較高LD50值，更加安全可靠[9]。

1.4 助乳化劑

助乳化劑可插入乳化劑的界面膜，降低界面張力，增大乳化劑的溶解度，有利于納米乳的穩(wěn)定。理想的助乳化劑可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，降低油水界面張力，使乳劑形成更小的乳滴，并對納米乳體系的穩(wěn)定性無影響。常用助乳化劑有乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇和聚甘油酯等。鮑艷等分別以正辛醇、異辛醇、十二醇作為助乳化劑，研究脂肪醇的加入對蓖麻油乳化穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明，隨助乳化劑脂肪醇碳鏈長度的增加，蓖麻油的乳化穩(wěn)定性提高[10]。也有研究表明，納米乳中加入乙二醇能提高胰蛋白酶對溫度的穩(wěn)定性并改變納米乳骨架的剛性[11]。

2 制備方法

目前，處方組成及配比主要采用HLB值、相轉(zhuǎn)變溫度、鹽度掃描法等確定，其中HLB值法應(yīng)用較多。根據(jù)組分的性質(zhì)及所制備的納米乳類型，也可制備準(zhǔn)確可靠的偽三元相圖來確定各個(gè)組分的比例。根據(jù)相圖確定處方后，選擇合適的制備工藝，現(xiàn)主要分為高能乳化法和低能乳化法。

2.1 高能乳化法

高能乳化法納米乳的形成需要外加能量，一般來自機(jī)械設(shè)備。高能量制備方法有超聲法、高壓均質(zhì)法和剪切攪拌法等。

超聲通常采用探頭超聲儀，通過控制超聲的頻率和時(shí)間，可以制備不同粒徑的納米乳，調(diào)節(jié)乳滴分散度，方法高效、簡便，較適合試驗(yàn)研究中少量樣品的制備[12]。聚合單體的疏水性越強(qiáng)，所需超聲時(shí)間越長[13]。王文蘋等通過單因素試驗(yàn)和響應(yīng)面法逐步優(yōu)化超聲乳化工藝，工藝條件為葵花籽油5%、乳化劑9.5%、超聲時(shí)間25 min，所得乳滴粒徑為（85.4±27.3）nm[14]。

高壓均質(zhì)法是讓粗乳液經(jīng)過工作閥，通過在高壓條件下產(chǎn)生強(qiáng)烈的剪切、撞擊和空穴作用得到納米乳，制備的納米乳有很好的均一性，在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用較多[15]。李梅云等采用高壓均質(zhì)法制備氨甲環(huán)酸納米乳，并進(jìn)一步制得氨甲環(huán)酸納米乳膏，制備簡單，制劑穩(wěn)定性好。熒光標(biāo)記后發(fā)現(xiàn)該藥物經(jīng)皮吸收后可透過角質(zhì)層和表皮層到達(dá)真皮層，透皮效果顯著[16]。

剪切攪拌法利用特殊設(shè)計(jì)的高剪切均質(zhì)乳化機(jī)轉(zhuǎn)子和定子，在電機(jī)的高速驅(qū)動(dòng)下，產(chǎn)生的高線速度和高頻機(jī)械效應(yīng)，生成納米乳[17]。沈錦秋等采用剪切攪拌法制備氟比洛芬酯納米乳，與離子敏感型凝膠材料混合后制得氟比洛芬酯納米乳-原位凝膠，此種劑型能有效降低原形藥物氟比洛芬對眼部的刺激，并能夠顯著延長藥物在眼表留存時(shí)間，發(fā)揮緩釋作用，提高藥物的眼部生物利用度[18]。

2.2 低能乳化法

低能乳化法所消耗的能量要小的多，不僅節(jié)能，而且由于其大大縮短冷卻過程，因此也可提高乳化的效率，應(yīng)用廣泛，有很大的發(fā)展前景。主要包括相轉(zhuǎn)變溫度法、相轉(zhuǎn)變組成法、逐滴滴加法、自發(fā)乳化法等方法。目前，這些方法在水包油型納米乳中應(yīng)用較多，油包水納米乳液的制備主要采用的方法是相轉(zhuǎn)變溫度法、相轉(zhuǎn)變組成法和逐滴滴加法。

2.2.1 相轉(zhuǎn)變溫度法

相轉(zhuǎn)變溫度法（PIT）是利用非離子型乳化劑在不同溫度下親水性和疏水性變化的特性，將水相和油相一次性混合在一起。這類乳化劑的疏水性隨著溫度的升高而增強(qiáng)，當(dāng)溫度低于體系的相轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，非離子型乳化劑親水，形成水包油型乳液，當(dāng)溫度高于體系相轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，乳液發(fā)生相反轉(zhuǎn)，變成油包水型乳液。在PIT乳化法中，溫度是最重要的影響因素，儲(chǔ)存溫度應(yīng)該保持在體系相轉(zhuǎn)變溫度以上。龔明濤等運(yùn)用相變溫度法制備的羥基喜樹堿納米乳注射液對癌細(xì)胞的抑制能力比注射液組大幅提高，對Heps的腫瘤生長抑制作用可增加145%[19]。

2.2.2 相轉(zhuǎn)變組成法

相轉(zhuǎn)變組成法（PIC）是溫度恒定，通過改變體系的組成形成納米乳[20]。在制備過程中，隨著水的加入，體系會(huì)先進(jìn)入油包水的微乳液區(qū)、雙連續(xù)區(qū)，滴加過程中會(huì)有相轉(zhuǎn)變發(fā)生，最后形成具有較高動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的水包油納米乳。在適當(dāng)?shù)臏囟取嚢杷俾始暗渭铀俣惹闆r下，納米乳液粒徑基本取決于乳化劑與油的比例。Usón等研究表明，只有穩(wěn)定相態(tài)為層狀液晶相的體系組成下才能形成納米乳液，在＜30℃將油相逐滴滴加到乳化劑的水溶液中，當(dāng)聚氧乙稀蓖麻油和氫化蓖麻油的含量為1∶2～1∶9時(shí)，能夠得到60～90 nm的油包水型納米乳液，納米乳液在5個(gè)月內(nèi)沒有明顯的相分離[21]。

2.2.3 逐滴滴加法

逐滴滴加法指溫度一定的情況下，將乳液的內(nèi)相逐漸滴加到體系中，與相轉(zhuǎn)變組成法操作類似，但由于滴加的是內(nèi)相，因此滴加過程中體系不會(huì)發(fā)生相反轉(zhuǎn)。Porras等采用此方法將水逐滴滴加到乳化劑油溶液中，能制得內(nèi)相含量很低的油包水納米乳液[22]。

2.2.4 自發(fā)乳化法

自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（SEDDS）包含油相、乳化劑和助乳化劑的固體或液體劑型，藥物溶解于載體中，經(jīng)胃腸道內(nèi)水分稀釋及溫和攪拌的情況下能自發(fā)形成水包油乳劑。油相的黏度以及乳化劑的HLB值、濃度和結(jié)構(gòu)等是影響自動(dòng)乳化法的重要因素。研究制備納豆激酶的自雙乳化藥物遞送系統(tǒng)，具有較高的自乳化能力（自乳化時(shí)間＜2 min）。納豆激酶的包封率高達(dá)86.8%±8.2%。在8 h內(nèi)納豆激酶的累積釋放為約30%，表現(xiàn)出緩釋作用。與納豆激酶溶液相比，納豆激酶的SDEDDS可顯著延長小鼠的全血凝固時(shí)間（P＜0.05）[23]。

沈瑩將胰島素微乳和殼聚糖復(fù)合，制得具生物粘附性的固體粉末。在鼻腔的濕潤環(huán)境中自乳化成納米乳，易于透過鼻黏膜內(nèi)豐富的毛細(xì)血管和淋巴管進(jìn)入體內(nèi)，初步藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，血藥濃度升高與血糖濃度下降趨勢相符[24]。

3 納米乳的評價(jià)體系

納米乳的質(zhì)量評價(jià)主要有結(jié)構(gòu)類型、形態(tài)觀察、粒徑分布、穩(wěn)定性、載藥量及體外釋放度等方面。納米乳的質(zhì)量評價(jià)指標(biāo)取決于納米乳的大小、結(jié)構(gòu)和特有的理化性質(zhì)、油的性質(zhì)、乳化劑類型及藥物的油水分配系數(shù)等因素。采用準(zhǔn)確高效的研究方法和檢測手段對制備出的納米乳進(jìn)行方便、客觀的評價(jià)，利于改進(jìn)制備工藝。

3.1 結(jié)構(gòu)類型

納米乳的微觀結(jié)構(gòu)類型常采用稀釋法、染色法、電導(dǎo)法等方式進(jìn)行鑒別。稀釋法取適量納米乳加入蒸餾水稀釋，若納米乳能與蒸餾水混合均勻，且能被蒸餾水無限稀釋，則判定其為水包油（O/W）型；若蒸餾水稀釋后不能均勻混合，則為油包水（W/O）型[25]。染色法是根據(jù)油溶性的染料蘇丹紅和水溶性的染料亞甲蘭在微乳中擴(kuò)散的速度判斷微乳的類型，紅色的擴(kuò)散速度大于藍(lán)色的擴(kuò)散速度，則為W/O型納米乳，藍(lán)色擴(kuò)散更快則為O/W型納米乳。由于水和油的導(dǎo)電性不同，通過電導(dǎo)法可判斷納米乳的連續(xù)相或外相是油相還是水相。如果是O/W型，外相是水相，納米乳的導(dǎo)電率較高；如果是W/O型，外相是油，則納米乳的導(dǎo)電率接近或微大于油的電導(dǎo)，應(yīng)該為電中性。

3.2 形態(tài)觀察及粒徑分布

透射電鏡（TEM）法是目前實(shí)驗(yàn)室觀察納米乳形態(tài)常用的方法，將納米乳稀釋后，再加OSO4溶液固定15min，固定后的乳劑薄層做透射電鏡測定。方法簡便，用掃描電鏡檢測可得乳滴的三維圖像。周瑩等將制成復(fù)方聯(lián)苯芐唑納米乳，滴加在覆蓋碳膜的銅網(wǎng)上經(jīng)質(zhì)量分?jǐn)?shù)2.0%的磷鎢酸復(fù)染30s，待干燥后，在透射電子顯微鏡下觀察納米乳形態(tài)，納米乳呈圓球形，無黏連[26]。

粒徑分布是鑒定納米乳的重要指標(biāo)，也是評價(jià)納米乳穩(wěn)定性的重要參數(shù)，納米乳的外觀、結(jié)構(gòu)及藥效等性質(zhì)會(huì)受粒徑大小的影響。研究表明，不同粒徑的納米乳在小鼠體內(nèi)的分布情況，200 nm的納米粒在血液和組織中持續(xù)時(shí)間較短，15～50 nm的納米粒可以通過血腦屏障，15 nm的納米粒則可廣泛分布于各個(gè)組織[27]。

理想的納米乳要粒徑小且分布均勻。張曉燕等采用激光粒度測定儀（Malvern Zetasizer Nano ZS）測所研制復(fù)方吡喹酮納米乳的粒徑及其分布，結(jié)果表明，平均粒徑為11.2 nm，粒徑低于9 nm＜15%，高于20 nm＜2.5%，9～20 nm約占82.5%，制備的納米乳粒徑較均勻，分布范圍窄，納米乳澄清透明，穩(wěn)定性良好[27]。

3.3 穩(wěn)定性

納米乳的不穩(wěn)定因素有很多，如很多乳化劑、油相和藥物不耐熱，在高壓蒸汽滅菌時(shí)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)會(huì)發(fā)生改變；由于分子小，很容易揮發(fā)，導(dǎo)致性質(zhì)不穩(wěn)定；稀釋不穩(wěn)定性，導(dǎo)致納米乳在體內(nèi)經(jīng)胃液或血液稀釋后結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等，納米乳的穩(wěn)定性也是考查納米乳是否適合應(yīng)用的重要指標(biāo)。

目前，穩(wěn)定性的考察項(xiàng)目通常檢測納米乳在溫度、濕度、光線影響下隨時(shí)間的變化規(guī)律，主要包括高溫實(shí)驗(yàn)、高濕度實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)等加速實(shí)驗(yàn)和長期實(shí)驗(yàn)的考察，通過處理后納米乳是否仍為澄清透明、有無藥物析出和分層等現(xiàn)象檢測其穩(wěn)定性。王娜等制備了甘草黃酮納米乳，并通過高溫、高濕、恒溫加速試驗(yàn)是否有分層和渾濁現(xiàn)象以檢驗(yàn)其穩(wěn)定性，試驗(yàn)表明，甘草黃酮納米乳仍為澄清透明納米乳狀液，未出現(xiàn)分層現(xiàn)象，表明納米乳穩(wěn)定性良好[28]。

3.4 載藥量

載藥量的大小影響藥物的臨床用藥劑量。納米乳中藥物的含量測定主要通過溶劑提取法，使藥物最大限度地溶解于溶劑中，再采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測。理想的溶劑對主藥的溶解度大，而對其他雜質(zhì)的溶解度小，且溶劑本身不干擾測定。提取后主要通過高效液相色譜法（HPLC）對樣品進(jìn)行檢測。呂慧怡等建立了丹參酮納米乳的HPLC指紋圖譜方法，方法簡便、可靠、專屬性強(qiáng)[29]。

3.5 體外釋放度

體外釋放度是評價(jià)納米制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。目前，納米乳制劑體外釋放度評價(jià)方法主要有取樣分離法、透析法、流通池法、弗朗茨擴(kuò)散池法和結(jié)合法以及電化學(xué)法、非電化學(xué)法和微滲析法等新方法。陳學(xué)梁等通過高效液相色譜法對納米乳體外釋放樣品進(jìn)行測定，采用動(dòng)態(tài)膜透析法分析表明，制備溴吡斯的明磷脂復(fù)合物納米乳（PPNE）在體外釋放行為與溴吡斯的明相近，表明將溴吡斯的明制備成為PPNE并不會(huì)使藥物的釋放速度成為吸收的限速過程。使用DAS軟件（2.1.1版）進(jìn)行非室模型（統(tǒng)計(jì)矩）擬合，并用SPSS 19.0對PPNE與溴吡斯的明的各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，磷脂復(fù)合物納米乳的口服生物利用度為溴吡斯的明的208.1%[30]。

4 小結(jié)

納米乳在透皮給藥、口服給藥、黏膜給藥、注射給藥等多個(gè)給藥途徑中比普通乳劑有明顯的優(yōu)勢。隨著納米乳材料和技術(shù)的深入研究，納米乳在靶向給藥和疫苗等方面的作用也被逐漸顯現(xiàn)，納米乳作為良好的藥物載體系統(tǒng)，有著巨大的開發(fā)應(yīng)用潛力[31]。繼續(xù)開發(fā)無不良藥理作用、無刺激的生物相容性乳化劑；降低生產(chǎn)成本，將實(shí)驗(yàn)室制備向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化；增加納米乳的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和稀釋穩(wěn)定性將會(huì)使納米乳應(yīng)用前景更加廣闊。

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Progress in Preparation and Evaluation of Nanoemulsion

YU Li,GAO Yuhong

（Heilongjiang Vocational College,Harbin 150080,China）

The composition,preparation and evaluation system of nanoemulsion were summarized by literature review of surfactant,cosurfactant and oil phase,low energy emulsification method,high energy emulsification method and evaluation of the system.Research and development of non-toxic biocompatible surfactants and cosurfactants is the key.At the same time,it needs to explore a set of accurate and efficient research methods and detect methods for nano-milk preparationmethodsto providethe basisforimprovement.

nanoemulsion;preparation method;evaluation system

TQ460.6；R944.9

A

1001-0084（2016）11-0035-05

2016-09-09

重點(diǎn)培育課題基金項(xiàng)目（YJP 201508）

于麗（1985-），女，黑龍江虎林人，碩士，講師，主要從事藥學(xué)研究及教學(xué)。