芎芷煎方治療偏頭痛的臨床療效及機理研究*

李樂軍，楊崇河，李玉梅，楊 贊，顧 靜，杜 青，李祥勇

(1．南京中醫(yī)藥大學無錫附屬醫(yī)院腦病科，無錫 214071;2．江蘇省沛縣中醫(yī)院腦病科，江蘇沛縣 221600; 3．南京中醫(yī)藥大學連云港附屬醫(yī)院腦病科，江蘇連云港 222000)

芎芷煎方治療偏頭痛的臨床療效及機理研究*

李樂軍1，楊崇河2，李玉梅3，楊 贊3，顧 靜3，杜 青3，李祥勇3

(1．南京中醫(yī)藥大學無錫附屬醫(yī)院腦病科，無錫 214071;2．江蘇省沛縣中醫(yī)院腦病科，江蘇沛縣 221600; 3．南京中醫(yī)藥大學連云港附屬醫(yī)院腦病科，江蘇連云港 222000)

目的:觀察芎芷煎方治療偏頭痛的臨床療效并探討其作用機制。方法:采取隨機、對照方法將122例偏頭痛患者分為治療組62例和對照組60例，治療組口服中藥芎芷煎方，對照組口服西比靈膠囊;2組療程均為3個月，觀察臨床療效和頭痛發(fā)作頻率及頭痛程度變化情況以及血液流變學指標和血漿5-羥色胺、降鈣素基因相關肽、一氧化氮含量、腦電圖的變化。結果:治療組、對照組臨床總有效率分別為78.5%、53.2%，組間療效比較差異有統(tǒng)計學意義;2組治療后1個月、2個月及3個月偏頭痛發(fā)作頻率和頭痛程度評分均明顯降低，組間治療后同期比較差異有統(tǒng)計學意義，且治療組血漿5-HT含量較前升高，CGRP、NO含量明顯下降，血液流變學指標改善情況和腦電圖檢查結果與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。結論:芎芷煎方治療偏頭痛具有較好的治療作用，其作用機理與升高血漿5-HT含量、降低血漿CGRP、NO含量以及改善血液流變學和腦電圖改變有關。

偏頭痛;中醫(yī)藥療法;芎芷煎方

偏頭痛是臨床常見病癥，我國的年發(fā)病率為79.7/10萬［1］。近年來，偏頭痛的發(fā)病率呈上升趨勢，已成為危害人類健康的慢性功能障礙性疾患之一，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和工作效率，故臨床探索安全有效的治療偏頭痛措施具有重要意義。近年來，我們采用中藥經(jīng)驗方芎芷煎方治療偏頭痛取得良好療效，現(xiàn)將有關結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年12月至2013年12月本院和沛縣中醫(yī)院及連云港市中醫(yī)院腦病科收治的患者122例，隨機分為治療組62例和對照組60例。治療組中男性23例，女性36例;年齡19～65歲，平均年齡(40.3±10.5)歲;病程1年 ～32年，平均病程18年。對照組中男性22例，女性38例;年齡18～65歲，平均年齡(39.6±12.6)歲;病程1年～31年，平均病程17年。2組年齡、性別、病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

參照國際頭痛協(xié)會(HIS)2003年制定的標準［2］。

1.3 納入標準

診斷符合國際頭痛協(xié)會(IHS)制定的有關標準［2］及中醫(yī)頭風病診斷標準［3］;年齡18～65歲;首發(fā)年齡＜50歲;發(fā)作次數(shù)每個月≥2次且病程≥1年;簽署知情同意書。

1.4 排除標準

年齡在18歲以下或65歲以上者;合并心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病或精神疾病;其他疾病(高血壓、腦外傷綜合征及顱內(nèi)器質(zhì)性病變等)所致頭痛患者;特殊類型的偏頭痛(無頭痛的典型先兆、家族性偏癱型偏頭痛、基底型偏頭痛等)患者;妊娠及哺乳期婦女;對本方案用藥過敏者。

1.5 治療方法

治療組口服芎芷煎方:川芎20 g，白芷10 g，赤芍10 g，白芍10 g，玄胡10 g，夏枯草10 g，蔓荊子10 g，藁本10 g，薄荷10 g，菊花10 g，柴胡10 g，細辛3 g，防風5 g，茯神10 g，葛根15 g，每日1劑，水煎400 ml，早晚2次分服。對照組服用氟桂利嗪膠囊(西安楊森制藥有限公司，批號071120467)5 mg，每晚1次口服，2組在觀察期間均不服用其他止痛劑，2組療程均為3個月，隨訪6個月以上，觀察期內(nèi)不用其他防治偏頭痛藥物。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床療效 2組治療前后觀察臨床療效。

1.6.2 頭痛情況 患者按時填寫頭痛日記，記錄發(fā)作頻率及程度。疼痛程度分級采用數(shù)字疼痛分級法［4］，讓患者自己指出最能代表疼痛的數(shù)字。0為無痛，1～3為輕度，4～6為中度，7～10為重度，10為最劇烈的疼痛。治療前后每個月進行評估。

1.6.3 血液流變學指標 治療前后各1次血液流變學指標檢查。取血前禁食不禁水24 h，次日取血6 ml入預存肝素鈉100 μL的抗凝試管，使用LG-R-80型血液黏度測試儀和LG-B-190型血細胞變形/聚集測試儀，溫度在(37℃ ±0.1℃)，測定全血高切黏度(切變率150 s-1)、低切黏度(切變率5s-1)、血漿黏度、紅細胞變形和聚集指數(shù)。紅細胞壓積測定采用常量法，常溫離心，轉速3000 r/min，離心30 min。

1.6.4 血漿5-羥色胺、降鈣素基因相關肽、一氧化氮含量 2組患者均于治療前后在清晨空腹條件下抽肘靜脈血6 mL，用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血漿5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、降鈣素基因相關肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)、一氧化氮(nitric oxide，NO)含量的變化(5-HT、CGRP、NO試劑盒均由中國上海滬宇生物科技提供，試劑號為FA01983B、FA02083B、FA01795B)。實驗主要儀器包括BioTek酶標儀(美國伯騰儀器有限公司240351)，臺式恒溫振蕩器(中國上海精宏實驗設備有限公司 THZ-312)等。實驗步驟包括(參考各試劑盒說明書):①標準品的稀釋;②加樣;③溫育;④配液;⑤洗滌;⑥加抗體;⑦溫育;⑧重復步驟5;加⑨酶;⑩溫育;?重復步驟5;?顯色;?終止;?測定。以空白孔調(diào)零，450 nm波長依序測量各孔的吸光度(OD值)，測定應在加終止液后15 min以內(nèi)進行。

1.6.5 腦電圖變化 采用日本光電4418K型腦電圖機記錄2組患者治療后腦電圖變化，按10/ 20系統(tǒng)放置電極，單級和雙級導聯(lián)描記;記錄時間均＞20 min并進行睜閉眼反應、過度換氣試驗、閃光刺激誘發(fā)試驗，以不同色彩顯示各頻帶(d、q、a、b)。腦電圖分析參照馮應琨《臨床腦電圖診斷標準》［5］。

1.7 療效標準

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》，偏頭痛積分計算如下:每個月頭痛超過5 d計6分，3～4 d計4分，小于等于2 d計2分;頭痛發(fā)作需臥床計6分，影響工作計4分，不影響工作計2分;每次頭痛持續(xù)時間大于24 h計6分，12～24 h計4分，小于12 h計2分。療效分級如下:顯效:治療后積分減少≥50%以上;有效:治療后積分減少21% ～50%;無效:治療后積分減少20%以下。

1.8 安全性觀察

治療前后檢測血、尿常規(guī)及肝腎功能，治療過程中觀察記錄不良反應事件發(fā)生情況。

1.9 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用Ridit分析。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

表1顯示，治療組、對照組總有效率分別為78.5%、53.2%，2組間療效比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

表1 2組治療結果及療效比較［例(%)］

2.2 2組頭痛發(fā)作情況比較

表2顯示，2組治療前頭痛發(fā)作頻率及頭痛程度評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療組治療后3個月與治療前及治療1個月、2個月比較，治療后每個月頭痛發(fā)作次數(shù)減少及頭痛程度明顯減輕，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);對照組治療后與治療前比較，治療后頭痛發(fā)作次數(shù)減少、頭痛程度減輕，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但治療后每個月之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。組間比較，治療組治療后1個月、2個月、3個月頭痛發(fā)作頻率及頭痛程度較對照組均明顯減少、減輕，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表2 2組頭痛發(fā)作情況比較(±s)

表2 2組頭痛發(fā)作情況比較(±s)

注:與本組治療前比較:＊P＜0.05;與本組治療2個月比較:P＜0.05;與對照組同期比較:△P＜0.05

？

2.3 2組治療前后血液流變學指標改善情況比較

表3顯示，2組治療前后血液流變學指標改善情況比較顯示，2組與本組治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.4 2組治療前后血漿5-HT、CGRP、NO含量比較

表4顯示，2組治療前后血漿5-HT、CGRP、NO含量比較顯示，2組與與本組治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表3 2組治療前后血液流變學指標改善情況比較(±s)

表3 2組治療前后血液流變學指標改善情況比較(±s)

注:與本組治療前比較:*P＜0.05;與對照組比較:△P＜0.05

組 別 例數(shù) 時 間 全血黏度(mPa·s/150 s－1)全血黏度(mPa·s/5 s－1)血漿黏度(mPa·s)紅細胞壓積(%)纖維蛋白原(g/L)治療組 62 治療前7.1±0.3 11.4±1.3 1.9±0.2 50.6±3.3 5.2±0.2治療后 5.3±0.5△＊ 8.5±1.4△＊ 1.4±0.3 41.2±2.8△＊ 3.2±0.4△＊對照組 60 治療前 6.9±0.7 11.4±1.2 1.8±0.3 49.5±3.3 4.8±0.4治療后6.6±0.5 10.9±1.6 1.8±0.2 49.7±3.1 5.1±0.3

表4 2組治療前后血漿5-HT、CGRP、NO含量比較(±s)

表4 2組治療前后血漿5-HT、CGRP、NO含量比較(±s)

注:與本組治療前比較:*P＜0.05;與對照組比較:△P＜0.05

組 別 例數(shù) 時 間 5-HT(ng/L) CGRP(ng/L) NO(μmol/L)治療組 62 治療前241.12±38.49 16.11±4.75 96.98±21.35治療后 272.34±41.15△＊13.71±3.95△＊ 44.53±16.23△＊對照組 60 治療前 238.67±34.92 15.79±4.89 92.28±20.78治療后 267.67±38.99△＊13.31±4.69△＊83.21±18.11

2.5 2組治療后腦電圖變化比較

表5顯示，2組治療后α波頻率變慢率、δ波增多率及θ波增多率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表5 2組治療后腦電圖變化比較〔n(%)〕

2.6 安全性比較

治療組和對照組不良反應發(fā)生例數(shù)分別為3例和2例，治療組主要為腹脹、惡心、大便不成形，未予特殊處理，2 d后癥狀消失，未影響正常治療;對照組主要為頭脹、惡心、腹瀉、口干，1例出現(xiàn)腹瀉，停藥3 d后癥狀消失，繼續(xù)治療后偶有口干、腹脹，未影響臨床治療方案的實施。2組治療前后血、尿常規(guī)和肝、腎功能比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

偏頭痛是一種由神經(jīng)-血管功能障礙引起的周期性發(fā)作的病癥，目前醫(yī)學界對偏頭痛確切的發(fā)病機制仍然不清，多數(shù)學者認同血漿5-羥色胺、降鈣素基因相關肽、一氧化氮是與偏頭痛密切相關的神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)［6-7］。本病中醫(yī)學屬于“頭痛”“頭風”等范疇。其病因繁多，其病機與風、火、痰、瘀諸因素有關，其病性為本虛標實，內(nèi)有伏邪，遇外邪誘發(fā)。

筆者根據(jù)中醫(yī)學理論，結合自己多年的臨床經(jīng)驗，提出從肝從風論治偏頭痛理論，認為是情志不遂，惱怒憂思，氣郁傷肝，肝氣失于疏泄，氣逆上犯頭部，使頭部氣血不能流暢、瘀血阻絡，或為感受外風引動肝風內(nèi)動，風邪上犯，氣滯血瘀，不通則痛，發(fā)為頭痛。故治以平肝祛風、行氣止痛、活血祛瘀通絡為法，依法組方為芎芷煎方，此方為我院院內(nèi)中藥協(xié)定處方，已經(jīng)運用于臨床多年。方中川芎乃血中氣藥，能上行頭目，為治頭痛要藥，既可以活血化瘀，又可以祛風止痛為君藥;白芷、白芍藥、葛根為臣藥，蔓荊子、藁本、薄荷、菊花、柴胡、細辛、防風、茯神、玄胡、夏枯草為佐使藥，全方共奏平肝潛陽、活血通絡之功。方中重用川芎、白芷、白芍藥、葛根等藥，側重于活血止痛之法，不同于既往一般祛風止痛之法?，F(xiàn)代藥理研究證實，川芎主要成分川芎嗪能透過血腦屏障，通過調(diào)節(jié)鈣離子通道、清除氧自由基、阻止血小板凝聚、擴張血管、影響內(nèi)皮素及一氧化氮合成等方式對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮多種作用［8］;葛根能增加微血管運動，提高局部血流量，改善微循環(huán)和外周循環(huán)，能抑制5-HT從血小板中釋放，擴張冠脈及腦血管，增加腦血流量;蔓荊子中的紫花牡荊素等黃酮類化合物、白芷中的香豆素和揮發(fā)油成分、白芍藥中的白芍總苷均具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用［9-10］。

本研究結果表明，芎芷煎方治療偏頭痛療效優(yōu)于氟桂利嗪膠囊。服用芎芷煎方后患者頭痛癥狀明顯緩解，其血漿5-HT含量較前升高，CGRP、NO含量明顯下降，血液流變學指標均有改善，治療后腦電圖α波頻率變慢率、δ波增多率及θ波增多率，故可認為升高血漿5-HT含量，降低血漿CGRP、NO含量以及對血液流變學和腦電圖改變可能也是芎芷煎方緩解偏頭痛患者頭痛的作用機制之一。

綜上所述，芎芷煎方具有平肝祛風、行氣止痛、活血祛瘀通絡的功效，其療效較好，無明顯不良反應，值得臨床推廣應用。

［1］郭述蘇，薛廣波，王桂清，等．中國偏頭痛流行病學調(diào)查［J］．臨床神經(jīng)病學雜志，1991，4(2):65-65．

［2］Headache Classification Subcommittee ofthe International Headache Society．The International Classification of Headache Disorders:2nd edition［J］．Cephalalgia:an international journal of headache，2004，24(Z1):9-160．

［3］全國腦病急癥協(xié)作組．頭風診斷與療效評定標準［J］．山東中醫(yī)藥大學學報，1993，16(5):69．

［4］Hartrick CT，Kovan JP，Shapiro S．The numeric rating scale for clinical pain measurement:a ratio measure?［J］．Pain Pract， 2003，3(4):310-316．

［5］馮應琨．臨床腦電圖學［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，1980: 58-63．

［6］門凌，張洪欽．治偏痛膠囊治療偏頭痛的療效及對血漿5-羥色胺的影響［J］．中國實驗方劑學雜志，2013，19(13):336-339．

［7］Ganji S，Hellman S，Stagg S，et al．Episodic coma due to acute basilar artery migraine: correlation of EEG and brainstem auditory evoked potential patterns［J］．Clin Electroencephalogy，1993，24(1):44．

［8］張兆輝，衛(wèi)濤濤，余紹祖，等．川芎嗪的抗氧化機制對缺血性腦損傷的保護作用［J］．中國組織工程研究與臨床康復，2004，8(34):7742-7744．

［9］陳奇，陳鵬祥．蔓荊子開發(fā)研究［J］．江西中醫(yī)藥，1991，22 (1):42-43．

［10］高崇凱，吳雁，王勇，等．白芍總苷粉針劑的抗炎鎮(zhèn)痛作用［J］．中國新藥與臨床藥理，2002，13(3):163-165．

Therapeutic Effects and Mechanism of“Xiongzhi Decoction”in Treatment of Patients with Migraine

LI Le-jun1，YANG Chong-he2，LI Yu-mei3，YANG Zan3，GU Jing3，DU Qing3，LI Xiang-yong3
(1．Department of cerebrovascular，Wuxi Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Jiangsu Wuxi 214071，China;2．Department of cerebrovascular，Peixian Hospital of Chinese Medicine，Peixian，Jiangsu 221600，China;3．Department of cerebrovascular，Lianyungang Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Jiangsu，Lianyungang 222000，China)

Objective:To observe the clinical effects of“Xiongzhi Decoction”on migraine and investigate its mechanism．Methods:Total 122 cases were randomized into two groups:treatment group in which 62 cases were treated with“Xiongzhi Decoction”and control group in which 60 cases were treated with Flunarizine Capsule，with a course of 3months．The clinical efficacy and migraine frequency and severity were observed．Results:The total effective rate was 78.5%in the treatment group and 53.2%in the control group，with a striking difference between them．After treatment，the scores of migraine frequency and severity were reduced in both groups，with a significant difference between the two groups．Compare with the control group that the Plasma 5-HT levels increased，CGRP and NO levels decreased，blood rheology and EEG findings to improve at the treatment group，the disparity has significant difference．Conclusion:“Xiongzhi Decoction”is quite effective for migraine．Its mechanism may be relate to the Plasma 5-HT，CGRP and NO levels and blood rheology and EEG．

Migraine;Chinese medicine therapy;“Xiongzhi Decoction”

R747．2

B

1006-3250(2016)02-0216-03

2015-05-11

江蘇省中醫(yī)藥領軍人才資助項目(LJ200930);江蘇省“六大人才高峰”高層次人才資助項目(WSN-013)

李樂軍(1972-)，男，主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，碩士研究生導師，從事中西醫(yī)結合防治腦血管病及其并發(fā)癥的臨床與研究。