長鏈非編碼RNA HOTAIR與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系研究進展

楊 鵬，朱世凱，湯首俊，3，楊洪吉，鄧紹平△

(1.四川醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 610072；3.川北醫(yī)學院，四川 南充 637000)

△通訊作者

長鏈非編碼RNA HOTAIR與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系研究進展

楊 鵬1，2，朱世凱2，湯首俊2，3，楊洪吉2，鄧紹平2△

(1.四川醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 610072；3.川北醫(yī)學院，四川 南充 637000)

長鏈非編碼RNA (long non-encoding RNAs，lncRNAs)是一類轉(zhuǎn)錄本長度大于200 nt的不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子。因缺乏可編碼蛋白的開放閱讀區(qū)，曾被視為基因轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物。近些年大量研究發(fā)現(xiàn)在不同的人類腫瘤組織和細胞中伴有l(wèi)ncRNAs的異常表達，在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色。其中，同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)在多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤組織中顯著異常表達，并與腫瘤發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移、患者預后等密切相關(guān)。本文就近年來lncRNA-HOTAIR與多種消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系研究的最新進展予以綜述，為深入探討HOTAIR在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早期臨床分子診斷與腫瘤靶向治療提供參考。

長鏈非編碼RNA；同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義RNA；惡性腫瘤；消化系統(tǒng)

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs，lncRNAs)廣泛存在于哺乳動物的基因組中，基因組序列中4%～9%的序列產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本是lncRNA(相應蛋白編碼RNA的比例是1%)[1]。近年來，研究證實lncRNAs參與X染色體沉默、基因組印記以及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄干擾、轉(zhuǎn)錄激活、核內(nèi)運輸?shù)榷喾N基因表達調(diào)控途徑，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展進程中承擔著重要的作用[2]。近年來對lncRNAs的研究進展迅猛，但仍有大量lncRNAs的功能及具體作用機制尚不完全清楚。

同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)是當前l(fā)ncRNAs研究中為數(shù)不多的熱點之一。研究發(fā)現(xiàn)多種消化系統(tǒng)腫瘤如胰腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等均存在lncRNA-HOTAIR異常的表達，并與腫瘤發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移、臨床預后等密切相關(guān)。本文綜述近年來HOTAIR在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的異常表達及其與腫瘤關(guān)系的研究進展，為進一步探討HOTAIR在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早期臨床分子診斷與腫瘤靶向治療的研究提供參考。

1 HOTAIR的定義及作用機制

HOTAIR是一種典型的反義lncRNA，僅存在于哺乳動物中，具有反式轉(zhuǎn)錄作用。Rinn等在對人成纖維細胞中轉(zhuǎn)錄自HOX基因的lncRNA的HOXC基因座的研究中，意外發(fā)現(xiàn)了這種特殊的lncRNA，編碼HOTAIR的DNA僅一條鏈可以被轉(zhuǎn)錄，與HOX基因序列在不同的DNA鏈上，主要通過反式轉(zhuǎn)錄作用沉默靶染色質(zhì)。HOTAIR定位于染色體12q13.13的HOXC家族中的位點，HOXC11與HOXC12之間，全長2158nt，共有6個外顯子。HOTAIR基因結(jié)構(gòu)具有高度保守性，但其基因序列保真度低[3，4]。

研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR通過特異性綁定不同的組蛋白修飾復合體(如LSD1/CoREST/REST復合體、多梳抑制復合體2)，參與調(diào)控腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移以及凋亡相關(guān)基因的激活或沉默，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[5]。賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1，LSD1)屬于胺氧化酶家族成員，通過與共阻遏蛋白(Co-repressor of REST，CoREST)及神經(jīng)元基因沉默轉(zhuǎn)錄因子(RE1-silencing transcription factor，REST)三者形成LSD1/CoREST/REST復合體，催化H3組蛋白第4位賴氨酸去甲基化以調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄活性[6]。多梳抑制復合體2(polycomb repressive complex 2，PRC2)通過介導H3組蛋白27位賴氨酸三甲基化進而在轉(zhuǎn)錄水平沉默靶基因，在染色體層面調(diào)控目的基因的活性[7]。Tsai等[8]研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR具有特異性雙向結(jié)合能力，3′端結(jié)構(gòu)域與LSD1/REST/CoREST復合體結(jié)合，5′端結(jié)構(gòu)域與PRC2復合體結(jié)合，同時HOTAIR又可作為“中介”引導LSD1和PRC2形成復合體。當該復合體轉(zhuǎn)移至靶染色體結(jié)合位點，通過催化該結(jié)合位點中H3組蛋白27位賴氨酸三甲基化和H3組蛋白第4位賴氨酸去甲基化，以封閉該目的基因，以致相應染色體下游基因沉默。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PRC2功能區(qū)域結(jié)合位點映射于HOTAIR的1～300核苷酸，而LSD1功能區(qū)域結(jié)合位點映射于HOTAIR的1500～2146核苷酸[9]。通過RNA印跡技術(shù)證實，PRC2和LSD1與HOTAIR結(jié)合的結(jié)構(gòu)域具有廣泛不同的二級結(jié)構(gòu)，表明HOTAIR存在兩個獨立的結(jié)合位點以分別結(jié)合PRC2、LSD1，在PRC2及LSD1之間起著“中介”作用[10]。

2 HOTAIR與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系

目前，在多種消化系統(tǒng)腫瘤中均發(fā)現(xiàn)異常表達的HOTAIR，其可通過調(diào)控PRC2或LSD1蛋白復合體的形成，引起與腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移或凋亡相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄水平激活或沉默，導致腫瘤細胞的惡性增殖及遠處轉(zhuǎn)移，從而影響腫瘤患者的疾病進程以及臨床預后。

2.1 HOTAIR與胰腺癌 近年來，研究表明HOTAIR可能是一種原癌基因，在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。Kim等[11]研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在胰腺癌組織中表達水平顯著上調(diào)，與胰腺癌周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處浸潤密切相關(guān)，并且異常表達HOTAIR還是影響胰腺癌患者臨床預后的重要因素之一。另有學者在體外實驗研究證實當將胰腺癌細胞中HOTAIR基因敲除，癌細胞的增殖及細胞周期明顯減緩，并能誘導癌細胞的凋亡[12，13]。目前認為HOTAIR主要通過PRC2依賴性和非PRC2依賴性兩種途徑來介導下游基因表達調(diào)控，影響腫瘤的惡性進展[14]。可見，HOTAIR有望成為胰腺癌早期診斷以及判斷預后的重要指標。

2.2 HOTAIR與肝癌 研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性肝癌中同樣存在HOTAIR異常高表達的現(xiàn)象。Geng等[15]人研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在肝癌細胞中的表達水平明顯高于正常肝細胞，同時肝癌組織中HOTAIR的表達水平顯著高于癌旁正常肝組織。另有學者發(fā)現(xiàn)HOTAIR的表達水平與肝癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)，并影響肝癌患者的總生存時間[16]。同時Yang等[17]研究表明HOTAIR的高表達可能成為影響肝細胞癌患者術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。深入研究發(fā)現(xiàn)沉默HOTAIR表達可激活TNF-α誘導的細胞凋亡，使肝癌細胞的增殖和遠處浸潤能力顯著降低，同時也提高了癌細胞對多柔比星和順鉑的敏感性。研究還發(fā)現(xiàn)HOTAIR缺失可減緩肝癌細胞增殖，這對控制腫瘤細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移非常重要[18]。以上這些研究結(jié)果表明HOTAIR表達的上調(diào)與肝癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復發(fā)以及腫瘤耐藥性等密切相關(guān)。筆者推測HOTAIR未來有可能作為肝癌診治新的切入點，為肝癌靶向治療提供一個新的有效的可能靶點。

2.3 HOTAIR與結(jié)直腸癌 HOTAIR在結(jié)直腸癌組織中表達也出現(xiàn)異常升高的現(xiàn)象，并與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。Kogo等[19]研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在結(jié)直腸癌組織中的表達水平較癌旁組織明顯上調(diào)，同時還發(fā)現(xiàn)伴有HOTAIR高表達的患者更早發(fā)生如肝臟等遠處轉(zhuǎn)移，并且臨床預后也更差。此外，大量研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR的高表達可能是誘發(fā)結(jié)直腸癌并促進腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素之一[20]。HOTAIR高表達的患者，多數(shù)同時伴有全基因組范圍內(nèi)PRC2作用的增強，最終直接影響結(jié)直腸癌患者病情的轉(zhuǎn)歸及預后[21]。這結(jié)果也提示未來在臨床診治過程中可通過檢測HOTAIR在癌組織中的表達水平，以輔助判斷結(jié)直腸癌患者的預后。

2.4 HOTAIR與胃腸間質(zhì)瘤 胃腸道間質(zhì)瘤組織中HOTAIR的表達水平也出現(xiàn)顯著增高，并參與腫瘤細胞增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移等過程。Niinuma等[22]發(fā)現(xiàn)HOTAIR在胃腸道間質(zhì)瘤組織中表達水平明顯增高，伴有HOTAIR高表達的胃腸道間質(zhì)瘤患者總生存率及無病生存率均較差。同時體外實驗也證實敲除了HOTAIR的胃腸間質(zhì)瘤細胞增殖侵襲的能力明顯降低。Xu等[23]通過分析臨床資料發(fā)現(xiàn)胃腸間質(zhì)瘤的腫瘤病理分級和遠處轉(zhuǎn)移同HOTAIR的表達量密切相關(guān)[24]。進一步研究證實通過干擾腫瘤細胞中HOTAIR的表達水平以降低HOTAIR靶基因表達量，癌細胞的增殖侵襲能力明顯下降[25]。因此，可以推測HOTAIR有望成為未來胃腸間質(zhì)瘤臨床分子診斷的新指標和有效靶向治療的靶點。

3 展望

HOTAIR在多種消化系統(tǒng)腫瘤組織中異常高表達，并且與多種消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、臨床分期、患者預后等關(guān)系密切。大量臨床隨訪數(shù)據(jù)證實伴有HOTAIR表達上調(diào)的患者預后比未發(fā)現(xiàn)HOTAIR異常表達的患者遠處轉(zhuǎn)移更早、治療效果及預后更差。筆者相信，HOTAIR將是未來消化系統(tǒng)腫瘤靶向治療研究進程中尋找的有效靶點之一，勢將成為國內(nèi)外研究的新熱門。當前隨著對HOTAIR相關(guān)性研究的不斷深入，有望成為消化系統(tǒng)腫瘤臨床診療、預后判斷以及靶向治療中的一個新的里程碑。雖然近年來對lncRNAs的研究進展迅猛，越來越多的lncRNAs被發(fā)現(xiàn)，但仍有大量lncRNAs的具體作用機制及功能尚有待深入研究證實。

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Role of long non-encoding RNA HOTAIR in malignant tumor of digestive system

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R735

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2015-10-27；

2015-11-26)