維持性血液透析患者鐵劑的合理使用

夏菊花，王 莉

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科暨腎臟病研究所，四川 成都 610072)

維持性血液透析患者鐵劑的合理使用

夏菊花1，2，王 莉2

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科暨腎臟病研究所，四川 成都 610072)

腎性貧血是維持性血液透析患者的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果。這些患者多存在相對或絕對鐵缺乏。鐵劑補(bǔ)充是腎性貧血治療過程中最常用的藥物之一。但是鐵劑補(bǔ)充可能存在一些問題，包括鐵的靶目標(biāo)，用法，以及可能帶來的并發(fā)癥問題。需要合理補(bǔ)充鐵劑，才可能取得更好的臨床效益。

維持性血液透析；腎性貧血；鐵

貧血是維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者最為常見的并發(fā)癥之一。一般而言，造成MHD貧血的因素主要有急慢性失血、透析不完全、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、鐵及維生素缺乏和促紅細(xì)胞生成素缺乏等。在這其中，鐵元素的缺失和促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)的缺乏是最為主要的因素。盡管近年EPO的廣泛使用使部分腎性貧血患者的貧血得到很大改善，但對于鐵劑的正確使用仍然認(rèn)識不足，致使貧血患者的癥狀得不到治療改善，因此可以認(rèn)為相對性缺鐵是MHD患者的主要問題，嚴(yán)重影響了EPO的療效，如何正確使用鐵劑是腎性貧血治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，本文對腎性貧血患者鐵劑治療相關(guān)問題做一綜述。

1 MHD患者鐵異常和評估方法

1.1 MHD患者鐵的異常情況 維持性血液透析患者鐵缺乏的因素主要包括以下方面:①MHD患者胃腸功能不全，鐵元素的吸收不良；②檢驗抽血、破膜失血、透析器凝血、患者長期透析出血都是造成該結(jié)果的原因；③抗凝劑的使用使胃腸道出血的風(fēng)險也增加，造成了鐵質(zhì)的流失，④機(jī)體造血功能增加，使用促紅細(xì)胞生成素，鐵需求量增高，患者相對鐵缺乏。⑤微炎癥狀態(tài)維持性血液透析患者有40%～60%存在炎癥狀態(tài)，炎癥刺激鐵調(diào)素的分泌，上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，進(jìn)而封存網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的鐵，阻斷腸上皮細(xì)胞對鐵的吸收，增加血液中的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵和游離鐵，降低血清鐵。因此，對MHD患者而言，常常存在鐵的絕對和相對不足，需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)蔫F補(bǔ)充。但是要正確適量補(bǔ)充鐵劑就必須先評估機(jī)體鐵狀態(tài)。

1.2 評估機(jī)體鐵狀態(tài)的檢測指標(biāo)

1.2.1 鐵儲存狀態(tài)指標(biāo) 骨髓鐵檢查是檢測鐵儲存狀態(tài)的金指標(biāo)，但是由于它操作的復(fù)雜性和對患者的創(chuàng)傷性，這很難應(yīng)用于治療腎性貧血的臨床監(jiān)測[1]。血清鐵蛋白作為監(jiān)測體內(nèi)儲存鐵的指標(biāo)，主要監(jiān)測內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)內(nèi)儲存的鐵。但血清鐵蛋白是急性時相反應(yīng)蛋白之一，炎癥因子會干擾合成和清除鐵蛋白，從而增加無關(guān)鐵狀態(tài)的血清鐵蛋白。所以判斷鐵儲存狀態(tài)時需排除患者是否合并炎癥。2012年KDIGO推薦使用血清鐵蛋白作為鐵儲存狀態(tài)指標(biāo)[2]。

1.2.2 鐵利用狀態(tài)指標(biāo) 在當(dāng)前的貧血性程度檢測中，作為檢測指標(biāo)的有:①轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT):該指標(biāo)由于結(jié)果重現(xiàn)性不佳，日均值差異大，都是因為血清轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度不穩(wěn)定所導(dǎo)致的，過往的研究表明，該數(shù)值一般維持在17%～70%[3]。因此在檢驗的實踐中，需要結(jié)合多次檢測的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。②網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白容量(CHr):CHr能很好的反應(yīng)近期骨髓中用于生成紅細(xì)胞的鐵含量，且它較TSAT穩(wěn)定和精確，重復(fù)性較好，因此被作為鐵指示劑用于臨床指標(biāo)[1]，但網(wǎng)織紅細(xì)胞存在的周期不長，大概為24小時左右，所以CHr檢測的結(jié)果僅能代表短時間內(nèi)鐵的利用信息。③低血紅蛋白紅細(xì)胞百分比(PHRC):當(dāng)它測試紅細(xì)胞中血紅蛋白濃度時，需要考慮到血紅蛋白的絕對量以及紅細(xì)胞的大小。如果血樣標(biāo)本存儲時間超過4小時，紅細(xì)胞體積就會膨脹，檢測結(jié)果顯示，假陽性概率增上升。由于其特異性、靈敏度和穩(wěn)定性都較佳，若標(biāo)本存儲時間問題解決，它將廣泛運用為鐵利用狀態(tài)指標(biāo)。④血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(sTfR):它的原理是當(dāng)鐵缺乏和(或者)使用促紅素和增加紅細(xì)胞活性時，骨髓中的紅細(xì)胞將增加膜轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，其中一些受體脫落于循環(huán)中，這樣就能檢測到。它的優(yōu)點是檢測結(jié)果不受炎癥因子的影響，但有研究發(fā)現(xiàn)它的精確性較低，這是它沒用廣泛使用的原因。2012年KDIGO推薦使用TSAT作為鐵利用狀態(tài)監(jiān)測指標(biāo)。

2 MHD患者鐵的目標(biāo)值變遷

大量研究表明，鐵缺乏補(bǔ)足后能顯著提高基因重組人促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)的療效，同時減少30%～40%的HuEPO用量[4]。因此在使用促紅細(xì)胞生成素時，適當(dāng)補(bǔ)充鐵能取得較好的治療效果。但補(bǔ)鐵過多、過量也有危害，過量的鐵將沉積在肝、脾和心臟[5]。會促進(jìn)內(nèi)皮功能、心血管疾病和免疫功能障礙，將導(dǎo)致CKD患者過早的死亡和終末期腎病患者進(jìn)入維持性透析階段[6]。同時也是引起細(xì)胞內(nèi)和血液中病原菌的感染的原因之一[7]。有研究表明大劑量靜脈鐵劑與過高轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度有關(guān)，導(dǎo)致游離鐵含量增加和脂質(zhì)過氧化作用[8]。因此，使用大劑量鐵劑來阻止ESA的低反應(yīng)性不能減少不良事件的發(fā)生和提高生存質(zhì)量。臨床上一般使用鐵劑治療貧血時，需要評估患者體內(nèi)缺鐵真實性，避免盲目使用鐵劑，造成患者鐵過量。

2000年《K/DOQI指南》推薦血清鐵蛋白目標(biāo)在100～800 μg/L，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度目標(biāo)范圍在20%～50%。但血液透析患者存在因長期透析管道通路、抽血檢查造成的失血，折合成鐵每年丟失量1～2克。因此，2006年《K/DOQI指南》將應(yīng)用rHuEPO治療時血液透析患者血清鐵蛋白的下限水平提至200 μg/L，以盡快補(bǔ)充鐵劑[9]。當(dāng)血液透析患者血清鐵蛋白>500 μg/L時，骨髓鐵檢查發(fā)現(xiàn)骨髓鐵存儲正?；蚋哂谡；虿o缺乏。而肝臟鐵沉積卻可能增加，進(jìn)而加重慢性肝病透析患者的肝損害。因此2006《K/DOQI指南》將血清鐵蛋白上限水平降到了500 μg/L[9]，即血清鐵蛋白含量<200 ng/ml，提示機(jī)體鐵儲存不足(絕對鐵缺乏)，>800 ng/ml為過多(需排除機(jī)體炎癥狀態(tài)下)，200～500 ng/ml為最佳。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度是反應(yīng)可用于生成紅細(xì)胞的鐵參數(shù)，《指南》指出轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度下限水平在20%，<20%提示機(jī)體鐵利用不足 (功能性鐵缺乏)，而上限水平未明確指出。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>50%則有鐵超負(fù)荷的風(fēng)險。所以30%～40%為最佳。2012年KDIGO指南建議:①HD患者:血清鐵蛋白>200 ng/ml，且TSAT>20%或CHr>29 pg/紅細(xì)胞；②非透析患者或腹膜透析(PD)患者:血清鐵蛋白>100 ng/ml且TSAT>20%[1]。

3 MHD患者鐵劑的應(yīng)用

3.1 鐵劑治療的時機(jī) 在腎性貧血患者應(yīng)用rHuEPO 時，以下三種情況需要補(bǔ)充。①患者機(jī)體存在絕對鐵缺乏(即轉(zhuǎn)鐵蛋白含量<200 ng/ml)和(或)功能鐵缺乏(轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%)時都需要及時補(bǔ)充鐵劑，臨床已證實機(jī)體補(bǔ)充鐵后紅細(xì)胞生成效應(yīng)顯著改善[1]。②機(jī)體存在炎癥狀態(tài)下如果血清鐵蛋白增高不應(yīng)誤判為“鐵過量”而停止鐵劑的使用，否則將會導(dǎo)致機(jī)體鐵缺乏，降低 rHuEPO 療效[2]。③當(dāng)血清鐵蛋白增高，TSAT降低，臨床上難以鑒別此情況是由炎癥引起還是合并相對鐵缺乏時，需排除機(jī)體急性細(xì)菌感染后進(jìn)行補(bǔ)鐵試驗治療，機(jī)體靜脈補(bǔ)鐵4～6周后觀察紅細(xì)胞生成效應(yīng)(如網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)增多，血紅蛋白上升等)。若機(jī)體合并相對鐵缺乏，補(bǔ)鐵后紅細(xì)胞生成效果立即顯著改善[2]。2012 年最新的國際 KDIGO 指南推薦，用rHuEPO治療腎性貧血時，若鐵蛋白<500 μg/L及TSAT<30%，則應(yīng)補(bǔ)鐵。

3.2 補(bǔ)鐵的給藥方法、利弊和注意事項 補(bǔ)鐵有三種途徑:肌肉注射、口服給藥及靜脈滴注?，F(xiàn)分別對這三種途徑進(jìn)行分析。

3.2.1 肌肉注射 肌肉注射會引起痛感，并可導(dǎo)致永久性皮膚壞死，并與臀部肉瘤有關(guān)。由于肌肉注射局部組織反應(yīng)大，現(xiàn)已淘汰[10]。

3.2.2 口服給藥 口服給藥方便、安全，是補(bǔ)鐵最為使用簡易的形式，但卻不是利用率最好的形式，因在患者中對胃腸道的毒性發(fā)生率大于35%～59%[11]，且難于吸收，達(dá)到血藥濃度時間長，依然有少量患者不能實現(xiàn)鐵的儲備和紅細(xì)胞的生成，鐵的利用率低下，且和藥物反應(yīng)被消耗，補(bǔ)鐵效果不佳[12]；由于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)存在慢性腎衰竭患者的體內(nèi)存在鐵吸收的異常，再加上腸胃功能紊亂進(jìn)一步加劇鐵吸收受阻。在EPoch治療中，采取鐵劑口服已經(jīng)不能達(dá)到骨髓對鐵需求。此外，鐵劑的口服方式也會引起諸多的不良反應(yīng)，例如便秘、腹痛、惡心和食欲下降等，都是患者難以長期服用的重主要原因。2012年KDIGO指南建議:對于需要鐵劑的血液透析患者，給予靜脈補(bǔ)鐵而不是口服補(bǔ)鐵。

3.2.3 靜脈給藥 經(jīng)由患者全身的循環(huán)系統(tǒng)，通過靜脈進(jìn)入的鐵劑可以迅速分散到全身組織，并被全身各處的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞攝取，患者體內(nèi)鐵蛋白達(dá)到最高峰僅需要很短的時間，能夠快速緩解患者由于鐵儲備不足出現(xiàn)的各種癥狀，患者機(jī)體的反應(yīng)性被增強(qiáng)，對于rHEPO治療有輔助作用。不但減少了用藥劑量并且提高了療效[13]。美國K/DOQI指南提出，針對腎性貧血患者采取靜脈補(bǔ)鐵的方式治療[14]，不但增強(qiáng)了鐵利用度，而且患者胃腸道反應(yīng)??；既客服了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對鐵的釋放障礙，有提升了鐵在患者體內(nèi)的儲存總量。因此成為了當(dāng)前的主流療法。

靜脈給藥也存在許多不良反應(yīng)，①最為常見的反應(yīng)就是過敏，臨床表現(xiàn)為焦慮、面色潮紅、背痛、呼吸困難和低血壓。在靜脈滴注之前先采取過敏檢測可以最大程度避免過敏反應(yīng)的發(fā)生。②而鐵劑的使用，可以增加患者感染的概率，這可以通過感染動物的實驗得到證實[15]。造成這樣結(jié)果的原因主要分析為，其一，需要維持血液透析的患者本身就屬于感染的高發(fā)人群。其二，鐵劑的增加，對于細(xì)菌的繁殖有一定的促進(jìn)生長作用。2012年最新的國際 KDIGO指南建議當(dāng)患者合并急性感染時應(yīng)避免使用靜脈鐵劑。③氧化損傷，游離的鐵離子可催化活性自由基的生成[16]，這些自由基可導(dǎo)致血管或者其他組織的直接氧化損傷。據(jù)文獻(xiàn)報道[17]，維持性血液透析患者存在不同程度的氧化應(yīng)激反應(yīng)，補(bǔ)鐵可能會加重氧化應(yīng)激程度，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。所以，在行靜脈補(bǔ)鐵過程中，需要注意抗氧化劑的應(yīng)用，包括給予天然抗氧化劑(維生素E和維生素C)及合成抗氧化劑。④據(jù)文獻(xiàn)報道[18]，靜脈鐵劑治療后患者可出現(xiàn)尿酶和尿蛋白短暫升高，提示游離鐵可直接損傷腎小管，但這種損傷為暫時的，一般在24小時內(nèi)尿酶及尿蛋白可恢復(fù)至給藥前水平。盡管任何的靜脈鐵劑都能引起急性嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但它的嚴(yán)重程度和發(fā)生率小得都能被醫(yī)生所接受[19]，且臨床所使用的靜脈鐵劑量不足以導(dǎo)致實質(zhì)器官的損害。

3.2.4 使用鐵劑的注意事項 維持性血液透析患者在使用靜脈鐵劑治療時需注意:①初始靜脈右旋糖苷鐵和非右旋糖苷鐵治療，建議開始輸注后患者應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)測，同時需配有復(fù)蘇藥物和受過專業(yè)培訓(xùn)的人員處理嚴(yán)重的不良反應(yīng)。②當(dāng)患者合并急性系統(tǒng)性感染時，是否應(yīng)避免使用靜脈鐵劑治療。③應(yīng)進(jìn)行靜脈鐵劑過敏高危人群評估。

雖然靜脈補(bǔ)鐵是補(bǔ)充鐵儲備，加快高效紅細(xì)胞的生成，但它過度使用會導(dǎo)致血液透析患者的不良事件的發(fā)生和過早死亡[20]。大劑量鐵劑可能與死亡率增加相關(guān)，至少在部分患者(即>300 mg/月)中如此[21]。所以對于rHuEPO低反應(yīng)性的患者要想提高鐵的利用度，不能僅靠靜脈補(bǔ)充鐵劑來實現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)通過透析液緩慢輸注12 μg/ml的可溶性的焦磷酸鐵足以有效維持多數(shù)血液透析患者的鐵平衡，以此減少靜脈鐵劑的使用量。但這種方法的長期安全性和有效性還有待進(jìn)一步研究[22]。一項大規(guī)?；仡櫺躁犃醒芯刻崾?，與維持給藥相比，間斷給藥會使血紅蛋白濃度、TSAT和血清鐵蛋白更高，ESA劑量更低[23]。然而精心設(shè)計的隨機(jī)實驗顯示低劑量持續(xù)治療有顯著獲益。因此，對于正接受促紅細(xì)胞生成素刺激治療的鐵充足(TSAT水平接近30%和血清鐵蛋白水平低于500 ng/ml)的透析患者，推薦給予每周持續(xù)的維持治療而不是間斷治療。而對鐵缺乏(TSAT小于30%和鐵蛋白小于500ng/ml)的血液透析患者使用強(qiáng)化鐵劑治療方案，能有效補(bǔ)足鐵儲備并顯著提高ESA治療的有效性。

3.3 鐵劑在體內(nèi)的利用和調(diào)控 機(jī)體在炎癥狀態(tài)或者鐵超負(fù)荷時，肝臟分泌鐵調(diào)素增加，以減少鐵劑的吸收和利用。近年來鐵調(diào)素的發(fā)現(xiàn)使我們對鐵治療貧血的認(rèn)識更進(jìn)一步，鐵調(diào)素拮抗劑在治療鐵調(diào)素過多的鐵限制性貧血中將非常有用。Nemeth在其研究中提到慢性腎病性貧血可使用鐵調(diào)素拮抗劑治療[24]。鐵調(diào)素拮抗劑的使用可降低鐵調(diào)素，增加鐵的吸收和利用，推測其可以減少鐵劑用量，進(jìn)而減少ESRD患者的微炎癥狀態(tài)，然而對于鐵調(diào)素靶向治療的價值和危險性尚需進(jìn)一步評價。而在體內(nèi)調(diào)控過程中，低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子(HIF)是機(jī)體內(nèi)一種聯(lián)系鐵穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的必要物質(zhì)，在機(jī)體缺氧的條件下通過下調(diào)鐵調(diào)素的分泌和上調(diào)促紅細(xì)胞生成素、膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白，動員機(jī)體內(nèi)鐵來生成紅細(xì)胞?，F(xiàn)有研究表明通過口服HIF穩(wěn)定劑可以增加HIF的活性，抑制鐵調(diào)素的表達(dá)，增加膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白的水平，增加血清鐵的利用，這些都將提高EPO的表達(dá)進(jìn)而增加紅細(xì)胞的生成。

4 小結(jié)

目前對于使用EPO治療維持性血液透析患者貧血已在全世界廣泛推廣，而鐵劑輔助EPO治療貧血被日益肯定。血液透析患者口服鐵劑很難達(dá)到或維持MHD貧血治療目標(biāo)，所以多數(shù)患者需常規(guī)使用靜脈補(bǔ)鐵。靜脈補(bǔ)鐵不僅能滿足rHuEPO促進(jìn)紅細(xì)胞的生成對鐵的需求，而且可以明顯增加rHuEPO的療效，降低促紅細(xì)胞生成刺激素的使用劑量和治療貧血的成本。但長期使用靜脈鐵劑的臨床安全性一直存在爭議，在以后的臨床工作中，我們需根據(jù)患者的實際情況使用靜脈鐵劑?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)通過提高機(jī)體內(nèi)鐵的利用不僅可以減少鐵劑的使用而且可以提高rHuEPO的療效，減少患者的鐵超負(fù)荷的風(fēng)險。所以鐵調(diào)素拮抗劑、HIF穩(wěn)定劑的發(fā)現(xiàn)對于治療腎性貧血提供了新的思路，然而臨床上治療的價值和危險性需待進(jìn)一步評價。

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Rational use of iron in hemodialysis patients

XIA Ju-hua，WANG Li

R459.5

B

1672-6170(2016)02-0140-04

2015-10-13；

2015-12-20)