極低出生體重兒喂養(yǎng)的循證依據(jù)和建議

范 娟，李茂軍，吳 青，陳昌輝

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

極低出生體重兒喂養(yǎng)的循證依據(jù)和建議

范 娟，李茂軍，吳 青，陳昌輝

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

充足的營(yíng)養(yǎng)對(duì)于極低出生體重兒(very low birth weight infants，VLBWI)的健康生長(zhǎng)至關(guān)重要。VLBWI喂養(yǎng)的首要目標(biāo)是在最短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)，同時(shí)使患兒獲得最佳的營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)，并避免喂養(yǎng)過(guò)快導(dǎo)致的不良反應(yīng)。VLBWI的喂養(yǎng)存在很大難度，也充滿許多爭(zhēng)議。加拿大麥克馬斯特大學(xué)兒童醫(yī)院VLBWI喂養(yǎng)指南工作組列舉了VLBWI喂養(yǎng)的一些重要問(wèn)題，并制定了一套全面的指南，可供國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)師參考。

極低出生體重兒；喂養(yǎng)；指南

充足的營(yíng)養(yǎng)對(duì)極低出生體重兒(very low birth weight infants，VLBWI)的生長(zhǎng)和未來(lái)健康至關(guān)重要。VLBWI的營(yíng)養(yǎng)供給和喂養(yǎng)方式已成為其管理的重要組成部分。VLBWI的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸外營(yíng)養(yǎng)。腸內(nèi)喂養(yǎng)為獲取營(yíng)養(yǎng)的最佳方式，腸外營(yíng)養(yǎng)僅僅作為腸內(nèi)喂養(yǎng)的一種輔助方式。VLBWI喂養(yǎng)的首要目標(biāo)是在最短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)，使其獲得最佳的營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)，并避免喂養(yǎng)過(guò)快導(dǎo)致的不良反應(yīng)[1]。VLBWI的喂養(yǎng)存在很大難度，也充滿許多爭(zhēng)議。最近，加拿大麥克馬斯特大學(xué)兒童醫(yī)院VLBWI喂養(yǎng)指南工作組列舉了VLBWI喂養(yǎng)的一些重要問(wèn)題，系統(tǒng)地回顧了文獻(xiàn)，嚴(yán)格評(píng)價(jià)證據(jù)的水平，制定并在《 Nutrients》上發(fā)表了《極低出生體重兒喂養(yǎng)指南》[1]，內(nèi)容包括全腸喂養(yǎng)(full enteral feeding)、微量腸道營(yíng)養(yǎng)(minimal enteral nutrition，MEN)、營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)(nutritional feeding)、強(qiáng)化劑(fortification)、某些特殊情況的喂養(yǎng)、喂養(yǎng)耐受的評(píng)估、胃潴留及胃食道反流的處理。結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際，現(xiàn)將指南內(nèi)容重新整理，核實(shí)并充實(shí)新的循證依據(jù)，以便利用國(guó)際上高質(zhì)量的指南，節(jié)省資源和經(jīng)費(fèi)，避免重復(fù)工作。

參照英國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心的分級(jí)法[2]對(duì)證據(jù)的水平進(jìn)行分級(jí)：Ⅰa同質(zhì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，Ⅰb可信區(qū)間小的單個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，Ⅱa同質(zhì)隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，Ⅱb單個(gè)隊(duì)列研究及低質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，Ⅲa同質(zhì)病例對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，Ⅲb單個(gè)病例對(duì)照研究，Ⅳ病例報(bào)道，質(zhì)量差的隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究，Ⅴ專家意見(jiàn)。如果證據(jù)級(jí)別后綴以減號(hào)，如Ⅰa- 或Ⅰb-，表示為可信區(qū)間較大的單個(gè)研究或有復(fù)雜異質(zhì)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 全腸內(nèi)喂養(yǎng)

1.1 全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間 ①循證依據(jù)：盡快實(shí)施VLBWI的全腸內(nèi)喂養(yǎng)，可盡早去除血管導(dǎo)管，減少膿毒癥及其他導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生(Ⅱb)[3，4]。標(biāo)準(zhǔn)化的腸內(nèi)喂養(yǎng)方案可有效改善VLBWI的營(yíng)養(yǎng)狀況[5]。1項(xiàng)納入100例VLBWI的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)[6]顯示，在1 W內(nèi)達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)是可行的，快速實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)以后，達(dá)到170 ml/(kg·d)的平均時(shí)間為7 d，并沒(méi)有增加呼吸暫停、喂養(yǎng)中斷及喂養(yǎng)不耐受發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。②建議：實(shí)施循證喂養(yǎng)協(xié)議，實(shí)現(xiàn)出生體重小于1000 g的超低出生體重兒(extremely low birth weight infants，ELBWI)在2 W到達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)[150～180 ml/(kg·d)]、出生體重為1000～1500 g的VLBWI在1 W達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的目標(biāo)。應(yīng)當(dāng)注意，某些患兒(尤其是ELBWI)或許不能耐受大量的喂養(yǎng)[例如180 ml/(kg·d)，甚至更大的量]，需要個(gè)體化的喂養(yǎng)[6]。

1.2 全腸內(nèi)喂養(yǎng)的次數(shù) ①循證依據(jù)：1項(xiàng)將92例體重小于1750 g的患兒分為q2 h喂養(yǎng)組與q3 h喂養(yǎng)組的RCT研究[7]顯示，兩組患兒喂養(yǎng)不耐受、呼吸暫停、低血糖癥以及壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，q3 h喂養(yǎng)組喂養(yǎng)護(hù)理需要的時(shí)間更少(Ⅱb)。針對(duì)這一問(wèn)題的2項(xiàng)回顧性研究結(jié)果卻是矛盾的。其中1項(xiàng)研究[8]將VLBWI分為q2 h喂養(yǎng)組與q3 h喂養(yǎng)組進(jìn)行對(duì)比，兩組到達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間、腸道并發(fā)癥(NEC、腹部手術(shù)、喂養(yǎng)不耐受)、住院時(shí)間以及出院時(shí)生長(zhǎng)指標(biāo)或體重的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ⅳ)。另項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[9]顯示，平均出生體重為1200 g的VLBWI分為q2 h喂養(yǎng)組與q3 h喂養(yǎng)組比較，q2 h喂養(yǎng)組達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間更快，接受長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)更少，表明VLBWI喂養(yǎng)更頻繁，更能改善喂養(yǎng)耐受(Ⅳ)。②建議：出生體重>1250 g的VLBWI可q3 h喂養(yǎng)。目前沒(méi)有證據(jù)顯示，體重≤1250 g的VLBWI選擇q3 h喂養(yǎng)或q2 h喂養(yǎng)更有優(yōu)勢(shì)。

2 微量腸道營(yíng)養(yǎng)(minimal enteral nutrition，MEN)

亦稱營(yíng)養(yǎng)性喂養(yǎng)(trophic feeds)、腸道啟動(dòng)(gut-priming)、非營(yíng)養(yǎng)性喂養(yǎng)(non-nutritive feeding)。名稱尚未統(tǒng)一，國(guó)內(nèi)常用MEN[10]。MEN被定義為最小喂奶量[10～15 ml/(kg·d)]。微量喂養(yǎng)是以持續(xù)或間歇輸注法經(jīng)鼻胃管或口喂養(yǎng)乳制品的一種方式，可以促進(jìn)早產(chǎn)兒胃腸道功能成熟、幫助盡早從腸外營(yíng)養(yǎng)過(guò)渡到全腸內(nèi)喂養(yǎng)。

2.1 開(kāi)始時(shí)間、喂養(yǎng)量及持續(xù)時(shí)間 ①循證依據(jù)：1項(xiàng)納入了9個(gè)RCT研究共754例VLBWI的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)[11]顯示，早期微量腸道營(yíng)養(yǎng)[出生第1 d開(kāi)始給予10～15 ml/(kg·d)]組與相應(yīng)時(shí)間腸內(nèi)禁食組比較，兩組達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間和NEC的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ⅰa-)。入選的極早早產(chǎn)兒(<28 W)、ELBWI和生長(zhǎng)受限患兒例數(shù)很少，結(jié)果對(duì)這部分患兒不適用。納入的所有研究中，有2個(gè)研究使用的是早產(chǎn)兒專用配方奶，與腸內(nèi)禁食組比較，微量腸道營(yíng)養(yǎng)組喂養(yǎng)不耐受少，更快達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)并沒(méi)有增加NEC的發(fā)生率(Ⅰb-)。僅在沒(méi)有母乳的情況下，才考慮使用配方奶。另項(xiàng)納入9個(gè)RCT研究共1106例VLBWI 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[12]顯示，與延遲喂養(yǎng)(出生4 d以后)組比較，漸進(jìn)的早期喂養(yǎng)(生后4 d或更早)組不會(huì)增加發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)(RR 0.93，95%CI 0.64～1.34)，也不會(huì)增加病死率(RR 1.18，95%CI 0.75～1.88)及喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，但延遲喂養(yǎng)組達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間更長(zhǎng)(Ⅰa)。 ②建議：微量腸道營(yíng)養(yǎng)是指給予微量的乳制品喂養(yǎng)[10～15 ml/(kg·d)]。最好在生后24 h內(nèi)開(kāi)始微量腸道營(yíng)養(yǎng)。對(duì)極早早產(chǎn)兒、ELBW和宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(IUGR)患兒，需謹(jǐn)慎行事。如果到24～48 h還沒(méi)有可用的母乳，可考慮使用配方奶。目前尚無(wú)在開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)前微量腸道營(yíng)養(yǎng)持續(xù)時(shí)間的相關(guān)證據(jù)。

2.2 禁忌證 ①循證依據(jù)：1項(xiàng)Cochrane的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[13]顯示，給患呼吸窘迫綜合征(RDS)、膿毒癥、低血壓、血糖紊亂、窒息以及使用機(jī)械通氣、臍血管插管的VLBWI微量腸道營(yíng)養(yǎng)，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)(Ⅰa)。②建議：腸梗阻或腸梗阻狀態(tài)禁忌微量腸道營(yíng)養(yǎng)。RDS、膿毒癥、低血壓、血糖紊亂、窒息以及使用機(jī)械通氣、臍血管插管都不是微量腸道營(yíng)養(yǎng)的禁忌證。

3 營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)

3.1 開(kāi)始時(shí)間、喂養(yǎng)量、次數(shù)和增加量 ①循證依據(jù)：1項(xiàng)納入6個(gè)RCT研究的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)[14]將618例VLBWI分為每天緩慢加量喂養(yǎng)組[15～20 ml/(kg·d)]與每天快速加量喂養(yǎng)組[30～35 ml/(kg·d)]進(jìn)行對(duì)比。Meta分析顯示，快速加量喂養(yǎng)并不增加NEC的發(fā)生率(RR 0.96，95%CI 0.55～1.70)、所有原因的病死率(RR 1.57，95%CI 0.92～2.70)及喂養(yǎng)中斷的發(fā)生率(RR 1.29，95%CI 0.90～1.85)(Ⅰa)。這項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)還發(fā)現(xiàn)，快速加量喂養(yǎng)組恢復(fù)出生體重及實(shí)現(xiàn)完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間更快(Ⅰb，Ⅱb)。1項(xiàng)比較兩種加量[快速加量為20～35 ml/(kg·d)，緩慢加量為10～20 ml/(kg·d)]喂養(yǎng)方法對(duì)早產(chǎn)VLBWI的影響的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)[15]顯示，快速加量喂養(yǎng)能更快恢復(fù)出生體重，更早實(shí)現(xiàn)全腸內(nèi)喂養(yǎng) (Ⅰa)。1項(xiàng)包括92例出生體重為750～1250 g、胎齡<32 W的VLBWI的RCT研究[16]顯示，快速加量喂養(yǎng)不僅能縮短達(dá)到全腸喂養(yǎng)、體重恢復(fù)和住院的時(shí)間，也不增加NEC、喂養(yǎng)不耐受、膿毒癥的危險(xiǎn) (Ⅰb)。②建議：出生體重<1000 g的ELBW營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)開(kāi)始的喂養(yǎng)量為15～20 ml/(kg·d)]，按照15～20 ml/(kg·d)增加。如喂養(yǎng)2～3 d，患兒能夠耐受，則可考慮更快增加喂養(yǎng)量。出生體重≥1000 g的VLBWI營(yíng)養(yǎng)性喂養(yǎng)開(kāi)始的喂養(yǎng)量為30 ml/(kg·d)，可按照30 ml/(kg·d)增加。需要注意，目前國(guó)外早產(chǎn)兒產(chǎn)前激素使用的比率很高，出生后純母乳喂養(yǎng)率高，國(guó)內(nèi)尚存差距，在加奶量和速度上應(yīng)重視喂養(yǎng)后的適應(yīng)性變化。

3.2 開(kāi)始喂養(yǎng)的乳品種類 ①循證依據(jù)：給早產(chǎn)兒喂自己母親的乳汁，對(duì)增強(qiáng)自身防御、感覺(jué)神經(jīng)發(fā)育、胃腸道成熟、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的某些方面大有益處[17]。雖然沒(méi)有新鮮母乳與冰凍母乳比較的證據(jù)，但母乳在冰凍過(guò)程中其免疫細(xì)胞、免疫因子以及酶的活性會(huì)發(fā)生消耗。接受母乳喂養(yǎng)(添加了母乳強(qiáng)化劑的母乳或捐贈(zèng)母乳)的早產(chǎn)VLBWI，其NEC的發(fā)病率明顯低于接受添加了牛乳為基礎(chǔ)的強(qiáng)化劑的早產(chǎn)兒配方奶或母乳喂養(yǎng)的患兒(Ⅰb)[17]。另一項(xiàng)RCT研究[18]發(fā)現(xiàn)，接受完全母乳喂養(yǎng)的極早早產(chǎn)ELBWI的NEC的發(fā)生率低于接受早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)的患兒 (Ⅰb)。1項(xiàng)納入9個(gè)RCT或半隨機(jī)研究共1070例早產(chǎn)或VLBWI的Cochrane的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[19]顯示，給早產(chǎn)兒或VLBWI用捐贈(zèng)的母乳喂養(yǎng)較配方奶喂養(yǎng)能減少NEC的發(fā)生率(RR 2.77，95%CI 1.40～5.46)(Ⅰa)。母乳強(qiáng)化劑成本較高，常常成為添加母乳強(qiáng)化劑進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的障礙。成本效益分析顯示，添加母乳強(qiáng)化劑的母乳喂養(yǎng)可以縮短患兒住院時(shí)間、減少NEC的發(fā)生，從而降低治療費(fèi)用[20]。②建議：乳品種類首選是自己母親的母乳或初乳，最好是新鮮母乳。如果沒(méi)有新鮮母乳，冰凍母乳同樣是首選。第二選擇為捐贈(zèng)母乳。第三選擇為早產(chǎn)兒配方奶。

4 母乳強(qiáng)化劑的使用

①循證依據(jù)：多數(shù)研究結(jié)果表明，腸內(nèi)喂養(yǎng)攝入量達(dá)到100 ml/(kg·d)時(shí)，可以1∶50的濃度開(kāi)始使用強(qiáng)化劑母乳(Ⅴ)。僅有1項(xiàng)RCT研究[17]比較了腸內(nèi)喂養(yǎng)攝入量分別達(dá)到100 ml/(kg·d)和40 ml/(kg·d)時(shí)開(kāi)始添加母乳強(qiáng)化劑的結(jié)果，兩組的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量、腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、晚發(fā)型膿毒癥和生長(zhǎng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ⅰb)。1項(xiàng)胎齡小于31 W早產(chǎn)兒的回顧性研究[21]顯示，其中53例初始喂養(yǎng)即給予強(qiáng)化劑母乳，42例在喂養(yǎng)量達(dá)到50～100 ml/(kg·d)時(shí)才給予強(qiáng)化劑母乳喂養(yǎng)。兩組的體重增長(zhǎng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但初始喂養(yǎng)即給予強(qiáng)化劑母乳組的堿性磷酸酶水平增高的發(fā)生率更低(Ⅲb)。②建議：當(dāng)腸內(nèi)喂養(yǎng)攝入量達(dá)到100 ml/(kg·d)時(shí)可以添加母乳強(qiáng)化劑，初始濃度為1∶50。如果喂養(yǎng)48小時(shí)后能耐受，則將濃度增加到1∶25。

5 益生菌的使用

益生菌是一種微生態(tài)制劑，能維持腸道黏膜屏障的完整性，抑制細(xì)菌的移位，調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌定植，激活免疫防御，改善早產(chǎn)兒的胃腸功能。①循證依據(jù)：一項(xiàng)納入了11個(gè)RCT研究共2176例VLBWI的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[22]顯示，補(bǔ)充益生菌可以降低早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率和病死率。然而，益生菌的作用只適合某種菌株(Ⅰa)。另項(xiàng)納入了20個(gè)RCT研究共3186例VLBWI的meta分析[23]顯示，給早產(chǎn)VLBWI補(bǔ)充益生菌能降低NEC的發(fā)生率(RR 0.33，95%CI 0.24～0.46)及病死率(RR 0.56，95%CI 0.43～0.73)，膿毒癥的發(fā)生率與安慰劑組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR 0.90，95%CI 0.71～1.15)，但最適宜的益生菌類型及遠(yuǎn)期的安全性需進(jìn)一步的研究來(lái)論證(Ⅰa)。②建議：盡管現(xiàn)有的研究顯示益生菌對(duì)VLBWI腸道健康有積極作用，但最適宜VLBWI的益生菌類型及遠(yuǎn)期安全性需要進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。因此，不推薦益生菌作為早產(chǎn)兒配方乳或母乳強(qiáng)化劑的常規(guī)添加物。

6 某些特殊情況的喂養(yǎng)

6.1 無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣患兒的喂養(yǎng) ①循證依據(jù)：無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣可引起腹脹，經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)可能減少早產(chǎn)兒進(jìn)食前后腸道的血流量(Ⅳ)[24]。1項(xiàng)前瞻性RCT研究[25]將25例使用nCPAP的早產(chǎn)兒與29例沒(méi)有使用CPAP的早產(chǎn)兒相比較，由CPAP引起的腸道積氣性腹脹在體重<1000 g的ELBWI中發(fā)生率為83%，在體重≥1000 g的VLBWI中發(fā)生率為14%，沒(méi)有發(fā)生NEC的病例，但研究的樣本數(shù)太少(Ⅱb)。②建議：無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣患兒喂養(yǎng)的增加量應(yīng)該謹(jǐn)慎，不能以腹脹作為判定喂養(yǎng)不耐受的指針，尤其是在體重<1000 g的ELBWI。

6.2 伴有(或不伴)臍動(dòng)脈舒張末期血流缺失或反流的小于胎齡兒的喂養(yǎng) 小于胎齡兒(SGA)與宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(或遲緩)(IUGR)相關(guān)，但兩者并非同義詞。SGA可能為病理因素引起(如IUGR)，也可能是非病理性的，但發(fā)育健康；IUGR并非一定是SGA，也可能是適于胎齡兒(AGA)。臍動(dòng)脈及胎兒血管多普勒超聲波檢查可用于監(jiān)測(cè)伴有臍血流異常的胎兒生長(zhǎng)受限狀況。如果發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性臍動(dòng)脈舒張期血流缺失(或反流)，則必須緊急干預(yù)。①循證依據(jù)：目前SGA喂養(yǎng)方案的證據(jù)有限，且沒(méi)有對(duì)SGA與IUGR的新生兒進(jìn)行明確區(qū)分的RCT研究。1項(xiàng)RCT研究[26]將124例VLBWI(其中35例伴有IUGR)標(biāo)準(zhǔn)化腸內(nèi)喂養(yǎng)的情況進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，實(shí)現(xiàn)完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的日齡在伴有IUGR組與不伴有IUGR組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ⅱb)。另項(xiàng)RCT研究[27]對(duì)伴有產(chǎn)前臍血流異常的SGA(胎齡為27～34 W)進(jìn)行早期喂養(yǎng)與延遲喂養(yǎng)比較。結(jié)果顯示，兩組NEC及喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ⅱb)。還有1項(xiàng)RCT研究[28]將402例SGA(伴有或不伴臍動(dòng)脈舒張末期血流缺失或反流以及腦血流再分配)進(jìn)行早期喂養(yǎng)與延遲喂養(yǎng)相比較。結(jié)果顯示，早期喂養(yǎng)組實(shí)現(xiàn)完全腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)間比延遲喂養(yǎng)組更早，兩組NEC的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ⅰb)。1項(xiàng)伴有產(chǎn)前臍血流異常的SGA的RCT研究[29]發(fā)現(xiàn)，胎齡<29 W組實(shí)現(xiàn)完全腸內(nèi)喂養(yǎng)所需時(shí)間比胎齡≥29 W組延長(zhǎng)，NEC的發(fā)生率也比胎齡≥29 W組更高，胎齡<29 W患兒在生后最初10 d對(duì)乳類制品的耐受性非常低(Ⅱb)。僅有1項(xiàng)RCT研究[30]對(duì)56例出生體重小于2000 g的SGA進(jìn)行微量腸道營(yíng)養(yǎng)與營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)或禁食進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，兩組喂養(yǎng)耐受、生長(zhǎng)和NEC的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但微量腸道營(yíng)養(yǎng)組患兒在NICU中住院的時(shí)間較營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)或禁食組患兒縮短(Ⅰb)。目前尚無(wú)SGA快速加量與緩慢加量喂養(yǎng)進(jìn)行對(duì)比的研究。僅有1項(xiàng)RCT研究[31]其53例受試對(duì)象中約有95%為SGA。結(jié)果顯示，快速加量喂養(yǎng)組實(shí)現(xiàn)完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間比緩慢加量組更早，快速加量組有2例發(fā)生NEC。在乳品種類的選擇上，1項(xiàng)納入了207例出生體重在500～1250 g早產(chǎn)兒的RCT研究[17]顯示，使用母乳喂養(yǎng)的患兒NEC發(fā)生率及NEC需要手術(shù)率低于牛乳喂養(yǎng)患兒，每10例母乳喂養(yǎng)患兒可防止1例發(fā)生NEC(NNT=10)，每8例母乳喂養(yǎng)患兒可防止1例發(fā)生需要NEC手術(shù)或死亡(NNT=8)。②建議：當(dāng)前的證據(jù)顯示，SGA首選乳品是母乳，尤其是胎齡<29 W的SGA以及伴有臍動(dòng)脈舒張末期血流缺失或反流的SGA更應(yīng)選擇母乳喂養(yǎng)。如果患兒腹部體格檢查是正常的，則應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始喂養(yǎng)。沒(méi)有證據(jù)顯示，延遲喂養(yǎng)和緩慢加量喂養(yǎng)SGA更有益處，但對(duì)于胎齡<29 W的SGA以及伴有臍動(dòng)脈舒張末期血流缺失或反流的SGA在生后最初10 d喂養(yǎng)應(yīng)緩慢加量。需要更多的研究關(guān)注SGA的喂養(yǎng)。

6.3 接受吲哚美辛(消炎痛)或布洛芬治療患兒的喂養(yǎng) ①循證依據(jù)：1項(xiàng)納入177例患有動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)、出生體重為401～1250 g、生后喂養(yǎng)量≤60 ml/(kg·d)、將要接受藥物治療(75%～80%使用吲哚美辛，20%～25%使用布洛芬)的VLBWI的RCT研究[32]，將患兒隨機(jī)分為給藥期間微量喂養(yǎng)組和未喂養(yǎng)組比較。結(jié)果顯示，微量喂養(yǎng)組隨后達(dá)到120 ml/(kg·d)喂養(yǎng)量的時(shí)間明顯縮短[分別為(10.3±6.6)d和(13.1 ± 7.8)d，P< 0.05](Ⅱb)。布洛芬不會(huì)引起腸系膜血流量的減少，比吲哚美辛更安全。1項(xiàng)納入33個(gè)RCT研究共2190例患PDA的早產(chǎn)低出生體重兒和早產(chǎn)VLBWI的meta分析[33]比較了布洛芬和吲哚美辛的療效。結(jié)果顯示，使用布洛芬和吲哚美辛治療PDF都有效，布洛芬組NCE的發(fā)生率低于吲哚美辛組(RR 0.64，95%CI 0.45～0.93)(Ⅰa)。②建議：治療動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)患兒國(guó)外靜脈給藥為主，國(guó)內(nèi)口服給藥為主。如果PDA患兒已經(jīng)開(kāi)始微量喂養(yǎng)，則繼續(xù)喂養(yǎng)直至吲哚美辛療程結(jié)束；如果患兒禁食，就可用母乳微量喂養(yǎng)。目前的證據(jù)顯示，使用布洛芬比吲哚美辛更安全。

7 喂養(yǎng)耐受性

7.1 喂養(yǎng)耐受性的評(píng)估 ①循證依據(jù)：喂養(yǎng)不耐受常指患兒不能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)而出現(xiàn)的一系列癥狀和體征。目前對(duì)于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受尚無(wú)統(tǒng)一定義。大多數(shù)定義基于過(guò)多的胃殘留量(gastric residual volume，GRV)。GRV并不是預(yù)示發(fā)生NEC的重要指標(biāo)。在大多數(shù)情況下，早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受是胃腸功能不成熟的一個(gè)良性癥狀，但有時(shí)與NEC的前驅(qū)癥狀不易區(qū)分。1項(xiàng)納入99例ELBW的研究[34]顯示，體重<750 g的ELBW能夠耐受的GRV為2 ml，體重在750～999 g的ELBW能夠耐受的GRV為3 ml；GRV和綠色殘留物與14d時(shí)的腸內(nèi)喂養(yǎng)容量無(wú)關(guān)(Ⅱb)。1項(xiàng)納入50例早產(chǎn)兒的前瞻性研究[35]顯示，喂養(yǎng)結(jié)果與GRV(ml/d)之間沒(méi)有相關(guān)性(Ⅱb)。另項(xiàng)納入61例(胎齡為24～32 W)VLBWI 的RCT研究[36]顯示，在3周齡時(shí)，接受GRV常規(guī)評(píng)估組和未評(píng)估組的喂養(yǎng)量、生長(zhǎng)情況及腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未評(píng)估組VLBWI達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間更快(Ⅱa)。研究顯示，綠色的胃殘留物可能與十二指腸胃反流有關(guān)(Ⅴ)[37]。綠色的胃殘留物與NEC的無(wú)關(guān)；如果出現(xiàn)血性殘留物，可能與NEC的發(fā)生有關(guān)。GRV 和血性殘留物兩者同時(shí)存在，是早期NEC的標(biāo)志(Ⅱb，Ⅳ)[34，38]。腹圍不是評(píng)估喂養(yǎng)不耐受的可靠指標(biāo)，在正常早產(chǎn)兒，喂養(yǎng)周期其腹圍可能有3.5 cm的變化，與末次排便時(shí)間有關(guān) (Ⅳ)。②建議：不需要進(jìn)行常規(guī)的胃殘余量檢查。僅在每次喂養(yǎng)量達(dá)到最小時(shí)，才進(jìn)行胃殘余量檢查。每次最小喂養(yǎng)量的閾值：體重<500 g：2 ml；500～749 g：3 ml；750～1000 g：4 ml；>1000 g：5 ml。不需要進(jìn)行常規(guī)腹圍檢查。綠色或黃色的殘余物對(duì)喂養(yǎng)耐受的評(píng)估沒(méi)有意義。嘔吐膽汁可能提示存在腸梗阻。血性的殘余物對(duì)評(píng)估喂養(yǎng)耐受是有意義的。過(guò)度干預(yù)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受，可能導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不能達(dá)到最佳標(biāo)準(zhǔn)、達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)和住院的時(shí)間延長(zhǎng)。

7.2 使用甘油灌腸促進(jìn)喂養(yǎng)的耐受 ①循證依據(jù)：胎齡和患兒第1次排便時(shí)間的關(guān)系是：胎齡越小，第1次排便的時(shí)間越長(zhǎng)。1項(xiàng)納入41例VLBWI的研究[39]顯示，14 d的喂養(yǎng)量與胎便最后1天的排出時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，但與第1天排出胎便的時(shí)間沒(méi)有相關(guān)性(Ⅱb)。1項(xiàng)觀察性的研究[40]發(fā)現(xiàn)，在生后第1天給予甘油灌腸幫助排空胎便的VLBWI，實(shí)現(xiàn)全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間較對(duì)照組更快(HR 2.9，95% CI 1.8～4.8)(Ⅱb)。隨后的1項(xiàng)RCT研究[41]顯示，每天用甘油給胎齡<32 W的患兒灌腸并沒(méi)有縮短實(shí)現(xiàn)全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間(Ⅰb)。甘油灌腸還可能會(huì)引起直腸損傷。②建議：目前證據(jù)不支持每天用甘油灌腸來(lái)促進(jìn)喂養(yǎng)耐受。

7.3 胃殘余物的處理 ①循證依據(jù)：研究[42]顯示，將5 ml/kg或50%的胃殘余量重新給患兒喂養(yǎng)是合理的。重新喂入部分消化的胃殘余物，可以補(bǔ)充部分胃酸和消化酶，從而有助于消化。另項(xiàng)研究[43]顯示，持續(xù)緩慢的喂養(yǎng)可以加快胃排空，減少胃殘余量，促進(jìn)十二指腸更頻繁運(yùn)動(dòng)(Ⅱb)。1項(xiàng)比較VLBWI持續(xù)鼻飼與間斷喂養(yǎng)的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)[44]顯示，兩組生長(zhǎng)、實(shí)現(xiàn)全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間和NEC發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Ⅰa-)。目前，持續(xù)緩慢喂養(yǎng)的理論優(yōu)勢(shì)是否能夠轉(zhuǎn)化為臨床益處仍不明確，但有嘗試的生理學(xué)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，使用直徑越窄的注射器，在檢查胃殘余量時(shí)所用的拉力越小(Ⅳ)。因此，體積小的注射器是檢查胃殘余物的首選。1項(xiàng)RCT研究[45]顯示，喂養(yǎng)后俯臥位半小時(shí)比仰臥位胃殘余量更少。②建議：喂養(yǎng)時(shí)可以將上次喂養(yǎng)的胃殘余物(5 ml/kg或殘余量的50%)重新喂給患兒。如果再次發(fā)現(xiàn)胃殘余物，則當(dāng)前的喂養(yǎng)量應(yīng)減去胃殘余量。如果胃殘余量>5 ml/kg，或>上一次喂養(yǎng)量的50%，則重新喂入上一次喂養(yǎng)量50%的胃殘余物，并且不再給予當(dāng)前的喂養(yǎng)。如果再次發(fā)現(xiàn)胃殘余物，可根據(jù)臨床情況考慮給予緩慢喂養(yǎng)。如果緩慢喂養(yǎng)后仍發(fā)現(xiàn)胃殘余物，則應(yīng)考慮減少喂養(yǎng)量。使用積小的注射器檢查胃殘余物。喂養(yǎng)后可讓患兒俯臥位半小時(shí)。

8 胃食管反流

8.1 臨床診斷 ①循證依據(jù)：胃食管反流與循環(huán)、呼吸系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議。早期的研究使用PH探針或者多通道食管腔內(nèi)阻抗探針檢測(cè)是否存在胃食管反流，但前種方法不能檢測(cè)非酸性反流，后種方法可能低估胃食管反流的發(fā)生。最佳的診斷方法是進(jìn)行多通道食管腔內(nèi)阻抗-PH監(jiān)測(cè)(PH-MII)。1項(xiàng)納入71例早產(chǎn)兒(平均體重1319 g)多通道食管腔內(nèi)阻抗-PH監(jiān)測(cè)的研究[46]顯示，在所有循環(huán)、呼吸系統(tǒng)疾病中，僅有3%與胃食管反流有關(guān)(Ⅱb)。另項(xiàng)納入19例早產(chǎn)兒多通道食管腔內(nèi)阻抗探針檢測(cè)的研究[47]發(fā)現(xiàn)，胃食管反流期與非反流期相比，20秒內(nèi)呼吸暫停發(fā)生的頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ⅱb)。意大利的研究[48，49]卻與以上結(jié)果相反，使用PH-MII監(jiān)測(cè)胃食道反流與≥5秒的呼吸暫發(fā)生停有關(guān)(Ⅱb)。這些研究還發(fā)現(xiàn)，呼吸暫停與無(wú)酸性反流有關(guān)，而與有酸性反流無(wú)關(guān)。1項(xiàng)納入14例早產(chǎn)兒(胎齡26～35 W)的研究[50]顯示，持續(xù)食管PH和錄像監(jiān)測(cè)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)患兒在有胃食管反流時(shí)出現(xiàn)行為異常的體征(Ⅳ)。②建議：不能將呼吸暫停、氧飽和度下降、心動(dòng)過(guò)緩或行為體征(如作嘔、咳嗽、弓背、激惹等)作為早產(chǎn)兒胃食管反流的征象。

8.2 胃食管反流喂養(yǎng)后的體位 ①循證依據(jù)：1項(xiàng)RCT研究[51]對(duì)22例有胃食管反流的早產(chǎn)兒進(jìn)行4個(gè)不同體位24小時(shí)PH-MII監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)餐后早期左側(cè)臥位食管的酸性水平最低，餐后晚期俯臥位食管的酸性水平最低(Ⅱb)。②建議：有胃食管反流的患兒喂養(yǎng)后應(yīng)置于左側(cè)臥位，半小時(shí)后調(diào)整為俯臥位，頭部抬高30°。在家中睡覺(jué)時(shí)可置于仰臥位。

8.3 治療胃食管反流的進(jìn)食時(shí)間和常規(guī)喂養(yǎng) ①循證依據(jù)：改變胃食管反流患兒的喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間及喂養(yǎng)后體位，比使用藥物治療更安全有效。1項(xiàng)交叉RCT研究[52]給30例早產(chǎn)兒每次喂養(yǎng)(21 ± 1.5)ml/kg配方奶，將每次喂養(yǎng)時(shí)間分為10分鐘以上及1小時(shí)以上兩組比較。結(jié)果顯示，兩組呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生頻率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ⅱb)。1項(xiàng)納入9個(gè)RCT或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共511例VLBWI的meta分析并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，給VLBWI持續(xù)鼻飼比間斷喂養(yǎng)更有益 (Ⅰa-)[44]。目前，持續(xù)緩慢喂養(yǎng)的臨床益處仍不明確。給予胃食管反流患兒緩慢腸內(nèi)喂養(yǎng)的益處是有限的，不應(yīng)給患兒用長(zhǎng)時(shí)間的或持續(xù)的緩慢喂養(yǎng)。1個(gè)納入了9個(gè)研究共359例早產(chǎn)兒的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[53]對(duì)比了經(jīng)幽門(mén)管飼和胃管喂養(yǎng)。結(jié)果顯示，經(jīng)幽門(mén)管飼并不能改善喂養(yǎng)不耐受及加快患兒生長(zhǎng)發(fā)育，且易造成喂養(yǎng)中斷及胃腸功能紊亂，增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)(Ⅰa)。但這項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)對(duì)于胃食管反流患兒并不是直接適用的，因?yàn)檠芯恐械腞CT研究是將經(jīng)幽門(mén)喂養(yǎng)作為初始的喂養(yǎng)策略，而不是作為治療胃食管反流的策略。1項(xiàng)納入72例VLBWI(存在呼吸暫停/心動(dòng)過(guò)緩，懷疑為胃食管反流)的回顧性研究[54]顯示。經(jīng)幽門(mén)喂養(yǎng)的這些患兒呼吸暫停/心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生次數(shù)有減少(P= 0.02)(Ⅳ)。1項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究[55]顯示，支鏈淀粉增稠的配方奶喂養(yǎng)并不能降低早產(chǎn)兒呼吸暫?；蛭甘彻芊戳魉潞粑鼤和５陌l(fā)生(Ⅳ)。早產(chǎn)兒使用增稠劑存在安全爭(zhēng)議，以黃原膠、豆膠或果膠為主要配料的增稠劑都有引起NEC的報(bào)道(Ⅳ)[56]。②建議：如果強(qiáng)烈懷疑患兒有胃食管反流，在改變喂養(yǎng)后體位仍不能有改善時(shí)，可將每次喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)為30～90分鐘。應(yīng)盡力縮短喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間。使用緩慢持續(xù)喂養(yǎng)或經(jīng)幽門(mén)管飼是胃食管反流患兒喂養(yǎng)治療的最后方法，但應(yīng)盡量避免使用。懷疑有胃食管反流的早產(chǎn)兒避免使用增稠劑。

8.4 胃食管反流的藥物治療 ①循證依據(jù)：1項(xiàng)比較13例懷疑胃食管反流的患兒使用多潘立酮與13例懷疑胃食管反流而不進(jìn)行治療的研究[57]顯示，使用多潘立酮組采用24小時(shí)PH-MII監(jiān)測(cè)胃食管反流的發(fā)生率高于不使用組(Ⅱb)。使用雷尼替丁將增加早產(chǎn)兒晚發(fā)型膿毒癥及NEC的發(fā)生率(Ⅳ，Ⅲb)[58，59]。1項(xiàng)VLBWI使用雷尼替丁(n = 91)與未使用(n = 183)比較的研究[60]顯示，雷尼替丁組膿毒癥的發(fā)生率是未使用組的5.5倍，NEC是未使用組的6.6倍，病死率也高于未使用組(Ⅱb)。胃食管反流不一定存在酸性反流，在早產(chǎn)兒中使用胃酸抑制劑常常伴隨較多的不良反應(yīng)。因此，在胃食道反流早產(chǎn)兒中使用抑酸劑是不恰當(dāng)?shù)?。②建議：不用多潘立酮、H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流。

9 緩慢胃管注入或持續(xù)喂養(yǎng)期間如何防止養(yǎng)份的丟失

①循證依據(jù)：研究發(fā)現(xiàn)，在持續(xù)性胃管喂養(yǎng)強(qiáng)化母乳的過(guò)程中，平均丟失40%的脂肪，33%的鈣和20%的磷(Ⅱb)[61]。通過(guò)重力輸注，將分別引起6%、9%、7%的脂肪、鈣、磷丟失。使用輸液泵(輸注30 min)其丟失率間在以上兩者之間。脂肪附著在輸液管壁是造成丟失的主要原因。②建議：在注射器和機(jī)體之間盡可能使用短的導(dǎo)管進(jìn)行管飼，以減少養(yǎng)分丟失。如果必須用胃管進(jìn)行緩慢推注喂養(yǎng)，則應(yīng)盡量減少喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間。

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Evidence-based basis and suggestion on the feeding of very low birth weight infants

FAN Juan，LI Mao-jun，WU Qing，CHEN Chang-hui

(Department of Pediatrics，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

CHENChang-hui

Adequate nutrition is essential for the growth and health of very low birth weight infants (VLBWI).The primary goal of feeding VLBWI is to reach the full enteral feeding in the shortest time，and at the same time，to maintain the optimal growth and nutrition and to avoid the adverse reactions of rapid feeding.Attaining this goal is very difficult，and it is also full of controversy.A working group on feeding guidelines for VLBW infants in McMaster University，Canada listed a number of important questions that had to be answered with respect to feeding VLBWI，and generated a comprehensive set of guidelines that can be used for reference by domestic pediatricians in clinical practice.

Very low birth weight infant；Feeding；Guidelines

陳昌輝，男，碩士，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)分會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒分會(huì)委員兼呼吸專業(yè)委員會(huì)委員。研究方向：新生兒臨床與研究工作。

R722.1

A

1672-6170(2016)02-0047-07

2015-12-12)