暴發(fā)性1型糖尿病的研究進展

李敏，賴亞新

(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，沈陽110001)

暴發(fā)性1型糖尿病的研究進展

李敏，賴亞新

(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，沈陽110001)

暴發(fā)性1型糖尿病的病因目前尚不清楚，可能與遺傳易感性、自身免疫、病毒感染及妊娠有關。該病以起病急驟、代謝紊亂嚴重、常伴有胰酶增高，通常缺乏糖尿病相關抗體為特征?；颊咄ǔ＞哂辛鞲袠影Y狀和胃腸道癥狀，常在出現(xiàn)高血糖癥狀1周內發(fā)生酮癥酸中毒，但因起病急驟，HbA1C可接近正常，高血糖、酮癥酸中毒及電解質紊亂等代謝紊亂狀態(tài)較經(jīng)典1型糖尿病更為嚴重。臨床上暴發(fā)性1型糖尿病需要與經(jīng)典1型糖尿病、胰島自身抗體陰性的其他類型糖尿病、線粒體基因突變糖尿病等疾病鑒別。一旦明確診斷，需要積極搶救，否則可能出現(xiàn)休克、腎衰竭、心跳驟停等嚴重并發(fā)癥，甚至短期內死亡。

暴發(fā)性1型糖尿??；酮癥；腸病毒；診斷；治療

1型糖尿病是由胰島β細胞破壞導致胰島素分泌缺乏所引起的代謝性疾病，WHO根據(jù)是否有自身免疫因素參與將其分為自身免疫性1型糖尿病和特發(fā)性1型糖尿病。2000年日本學者Imagawa在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上首次報道了一種1型糖尿病的新亞型——暴發(fā)性1型糖尿病(FT1DM)[1]。FT1DM以急進性血糖升高，早期胰島素分泌能力喪失，酮癥酸中毒進展迅速而糖化血紅蛋白(HbA1C)水平接近正常，可伴有血清胰酶水平升高等為主要特征[2]。因FT1DM患者缺乏糖尿病相關抗體，目前被認為是特發(fā)性1型糖尿病的一個新亞型。近年來隨著發(fā)病例數(shù)的增多，F(xiàn)T1DM在世界范圍內引起了廣泛關注。本文結合文獻將FT1DM的流行病學特征、病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及診斷、治療、預后等綜述如下。

1 FT1DM的流行病學特征

文獻報道，F(xiàn)T1DM多發(fā)生于東亞黃種人，日本人的發(fā)病率最高，中國人、韓國人等均有報道，歐美國家少有報道。在日本和韓國以急性酮癥或酮癥酸中毒起病的1型糖尿病患者中，F(xiàn)T1DM分別占19.4%、7.1%[3，4]。國內有文獻對2001～2008年在中南大學湘雅二院住院的8 801例糖尿病患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)FT1DM僅占該院連續(xù)住院糖尿病患者的0.1%[5]。目前認為，F(xiàn)T1DM的發(fā)病無性別差異，任何年齡均可發(fā)病，但以成人多見，男性的發(fā)病年齡[(42.8±14.8)歲]略高于女性[(35.1±15.8)歲][3]。有研究認為，F(xiàn)T1DM有季節(jié)性發(fā)病的特點，以5、6月份發(fā)病率最高[3]。但國內鄭超等[5]調查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T1DM的發(fā)病與季節(jié)無明顯相關性。此外，妊娠和分娩與FT1DM的發(fā)病亦存在相關性，多發(fā)生于妊娠的最后3個月。Imagawa等[3]研究證實，幾乎所有妊娠起病的1型糖尿病都屬于FT1DM，而妊娠期間發(fā)生經(jīng)典1型糖尿病的概率極低。

2 FT1DM的病因及發(fā)病機制

FT1DM的病因尚不明確，目前普遍認為與遺傳易感性、自身免疫、病毒感染等有關。

2.1 遺傳易感性 1型糖尿病是多基因遺傳病，最重要的易感基因是人類白細胞抗原(HLA)基因。HLA基因包括Ⅰ、Ⅱ類基因，以Ⅱ類基因多態(tài)性對經(jīng)典1型糖尿病發(fā)病的影響最大，如HLA DR4-DQ4、DR9-DQ3、DR4-DQ1、DR3-DQ2等基因型均為經(jīng)典1型糖尿病的易感基因。Imagawa等[6]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T1DM患者HLA DR4-DQ4基因型頻率顯著高于經(jīng)典1型糖尿病和正常人群；HLA DR4-DQ4單倍型在日本人群中很常見，在白種人中罕見，這或許可以解釋FT1DM種族差異的原因。此外，CTLA-4 CT60基因多態(tài)性與FT1DM亦存在相關關性[7]。

2.2 自身免疫 最初Imagawa等[1]報道，F(xiàn)T1DM患者普遍缺乏糖尿病相關抗體，且胰腺活檢顯示胰島β細胞功能幾乎完全喪失，患者既無胰島炎癥表現(xiàn)，也沒有急慢性胰腺炎的證據(jù)，因此認為FT1DM與自身免疫無關。之后有研究發(fā)現(xiàn)，約4.8%的FT1DM患者GADA陽性，但抗體滴度低、持續(xù)時間較短[3]。Kotani等[8]研究顯示，F(xiàn)T1DM患者外周血GAD反應性T淋巴細胞增多，提示患者體內存在細胞免疫異常，可能由于抗體形成需要一段時間，而患者起病后胰島細胞被迅速破壞，以至于未能及時形成抗體或未達到被檢出濃度。有研究對22例FT1DM患者的GADA、IA2A、ZnT8A進行檢測，發(fā)現(xiàn)三種抗體在FT1DM患者中均有檢出，提示自身免疫參與了FT1DM的發(fā)病；同時還發(fā)現(xiàn)Th1細胞參與FT1DM的發(fā)展[9]。

2.3 病毒感染 目前的證據(jù)表明，病毒感染可能參與了FT1DM的發(fā)生、發(fā)展。71.1% 的FT1DM患者存在持續(xù)的流感樣癥狀，而僅有26.9%的經(jīng)典1型糖尿病患者有類似表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T1DM患者腸病毒IgA抗體滴度明顯升高，包括薩柯奇病毒、脊髓灰質炎病毒及艾柯病毒等[6]。有學者在FT1DM患者胰腺中還檢測到腸病毒衣殼蛋白1(VP1)，部分VP1陽性細胞的細胞核固縮，提示腸病毒感染及其引發(fā)的固有免疫反應可能直接作用于胰腺組織[10]。此外，在FT1DM患者受感染的胰腺組織中還能觀察到模式識別受體(PRRs)的高表達。PRRs被認為是微生物的感受器，PRRs識別腸病毒后，可顯著上調炎癥反應相關基因的轉錄。這些基因編碼產物包括促炎因子、細胞因子、趨化因子、IFNs-α/β以及抗微生物蛋白[11～15]?？傊c病毒感染可誘發(fā)FT1DM患者的固有免疫反應；FT1DM患者胰島β細胞共表達IFN-γ、CXCL10及IL-18，通過正反饋機制可促進β細胞自我損傷，激發(fā)適應性免疫，從而導致β細胞極度減少，進一步加速β細胞凋亡[16]。

2.4 妊娠 Imagawa等[3]研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有在妊娠期間初發(fā)1型糖尿病的患者均為FT1DM。Shimizu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠相關的FT1DM患者由于激素水平及代謝紊亂產生饑餓嘔吐，導致嚴重酸中毒及孕期感染增加，且其胰酶水平更高，臨床表現(xiàn)更嚴重。以上研究表明，妊娠可能與FT1DM的發(fā)病有關，但尚需進一步研究證實。

3 FT1DM的臨床表現(xiàn)

FT1DM通常具有以下臨床特征[18，19]：①發(fā)病前2周內常有流感樣癥狀(如發(fā)熱、頭痛、咳嗽等)和(或)胃腸道癥狀(如惡心、嘔吐、腹痛等)；②常在出現(xiàn)高血糖癥狀1周內發(fā)生酮癥酸中毒，而HbA1C可接近正常；③高血糖、酮癥酸中毒及電解質紊亂等代謝紊亂較經(jīng)典1型糖尿病更嚴重；④可伴有血清胰酶、ALT和AST升高，合并肝、腎、橫紋肌等多組織、器官功能損害；⑤胰島相關自身抗體呈陰性；⑥β細胞幾乎完全受損，短期內發(fā)生微血管病變[20]。妊娠相關FT1DM患者臨床癥狀更為嚴重，死胎率更高[17]。

4 FT1DM的診斷及鑒別診斷

4.1 診斷 2012年日本糖尿病學會(JDS)認為，F(xiàn)T1DM的診斷應滿足以下幾點：①出現(xiàn)高血糖癥狀1周內發(fā)生糖尿病酮癥或酮癥酸中毒；②血糖水平≥16.0 mmol/L，而HbA1C<8.7%；③尿C肽水平<10 μg/d，或空腹血清C肽水平<0.3 ng/mL、胰高血糖素興奮或進食后<0.5 ng/mL[2]。對于出現(xiàn)高血糖癥狀1周內發(fā)生糖尿病酮癥或酮癥酸中毒，且初診空腹血糖≥16 mmol/L者應進行FT1DM篩查。對于符合②、③的患者，即使病程超過1周，也應高度懷疑FT1DM[18]。國內學者通過代謝組學研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T1DM與焦谷氨酸、谷氨酸、同型半胱氨酸等多個谷胱甘肽合成途徑代謝物聯(lián)系密切，提示借助代謝組學研究可能發(fā)現(xiàn)新的FT1DM生物學標志物[21]。

4.2 鑒別診斷

4.2.1 自身免疫性1型糖尿病 該病多于兒童或青少年期起病，有自發(fā)酮癥傾向。大多數(shù)患者具有明顯的“三多一少”癥狀，HbA1C水平明顯升高，胰島自身抗體陽性。另外，自身免疫性1型糖尿病患者可伴發(fā)其他自身免疫病，如自身免疫性甲狀腺疾病、Addison病等。

4.2.2 胰島自身抗體陰性的其他類型糖尿病 如青年人中的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)、線粒體基因突變糖尿病。這兩種疾病患者胰島自身抗體均為陰性，均由胰島β細胞遺傳性功能缺陷所致。MODY為高度異質性的單基因遺傳病，符合常染色體顯性遺傳，有三代或以上的糖尿病家族史，發(fā)病年齡小于25歲，無酮癥傾向，至少5年不需要胰島素治療。線粒體基因突變糖尿病為母系遺傳，發(fā)病早，胰島β細胞功能逐漸減退，自身抗體陰性，身材多消瘦，常伴有神經(jīng)性耳聾或其他神經(jīng)肌肉病變。上述兩種疾病均需要進行基因檢測而確診。

4.2.3 急性胰腺炎 急性胰腺炎患者多有膽囊疾病病史，起病前多有暴飲暴食、飲酒等誘因，胰腺酶學水平顯著升高，體格檢查有相應體征，胰腺影像學檢查存在胰腺水腫、壞死等改變。

5 FT1DM的治療及預后

5.1 治療 FT1DM一經(jīng)明確診斷，應積極搶救，否則可能出現(xiàn)休克、腎衰竭、心跳驟停等嚴重并發(fā)癥，甚至短期內死亡。治療上按酮癥酸中毒的治療原則給予處置，靜脈補液，小劑量胰島素持續(xù)靜脈滴注，同時密切監(jiān)測血糖、酮體、胰酶、肝腎功能等指標。對于其他合并癥，如腎衰竭、心肌損害、橫紋肌溶解等積極對癥處理，嚴重腎衰患者應盡早血液透析治療。酮癥酸中毒糾正后，因患者胰島功能幾乎全部喪失，血糖波動大，應強化胰島素治療[22，23]。

5.2 預后 FT1DM進展迅速，如不及時治療，預后極差。因起病時胰島細胞幾乎完全破壞，目前尚無胰島功能恢復的報道，故患者需要終生依賴胰島素治療。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T1DM患者胰島細胞破壞嚴重，日胰島素需要量較大，且低血糖及微血管并發(fā)癥發(fā)病率均高于經(jīng)典1型糖尿病[21]。

總之，F(xiàn)T1DM起病急驟、代謝紊亂嚴重且預后不良，應引起臨床高度重視，準確診斷及及時處理對病情的轉歸至關重要。FT1DM的病因及發(fā)病機制目前未完全清楚，尚需進一步研究。

[1] Imagawa A, Hanafusa T, Miyagawa J, et al. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies[J]. N Eng J Med, 2000，342(5):301-307.

[2] Imagawa A, Hanafusa T, Awata T, et al. Report of the committee of the Japan diabetes society on the research of fulminant and acute-onset type 1 diabetes mellitus: new diagnostic criteria of fulminant type 1 diabetes mellitus (2012)[J]. J Diabetes Investig, 2012,3(6):536-539.

[3] Imagawa A, Hanafusa T, Uchigata Y, et al. Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan[J]. Diabetes Care, 2003,26(8):2345-2352.

[4] Cho YM, Kim JT, Ko KS，et al. Fulminant type 1 diabetes in Korea: high prevalence among patients with adult-onset type 1 diabetes[J]. Diabetologia, 2007,50(11):2276-2279.

[5] 鄭超，王臻，張貽宇，等.暴發(fā)性1型糖尿病臨床流行病學調查[J].中國糖尿病雜志，2009，17(9)：646-648.

[6] Imagawa A, Hanafusa T, Makino H, et al. High titres of IgA antibodies to enterovirus in fulminant type-1 diabetes[J]. Diabetologia, 2005,48(2):290-293.

[7] Kawasaki E, Imagawa A, Makino H, et al. Differences in the contribution of the CTLA4 gene to susceptibility to fulminant and type 1A diabetes in Japanese patients[J]. Diabetes Care, 2008,31(8):1608-1610.

[8] Kotani R, Nagata M, Imagawa A, et al. T lymphocyte response against pancreatic beta cell antigens in fulminant type 1 diabetes[J]. Diabetilogia, 2004, 47(7):1285-1291.

[9] Wang Z, Zheng Y, Tu Y, et al. Immunological aspects of fulminant type 1 diabetes in Chinese[J]. J Immunol Res, 2016,2016:1858202.

[10] Foulis AK, Farquharson MA, Cameron SO, et al. A search for the presence of the enteroviral capsid protein VP1 in pancreases of patients with type (insulin-dependent) diabetes and pancreases and hearts of infants who died of coxackie viral myocarditis[J]. Diabetologia, 1990,33(5):290-298.

[11] Jensen S, Thomsen AR. Sensing of RNA viruses: a review of innate immune receptor involved in recognizing RNA virus invasion[J]. J Virol, 2012,86(6):2900-2910.

[12] Tanaka S, Nishida Y, Aida K, et al. Enterovirus infection, CXC chemokine ligand 10 (CXCL10), and CXCR3 circuit: a mechanism of accelerated beta-cell failure in fulminant type 1 diabetes[J]. Diabetes, 2009,58(10):2285-2291.

[13] Kobayashi T, Nishida Y, Tanaka S, et al. Pathological changes in the pancreas of fulminant type 1 diabetes and slowly progressive insulin-dependent diabetes and SPIDDM: innate immunity in fulminant type 1 diabetes and SPIDDM[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2011,27(8):965-970.

[14] Trinchieri G. Type I interferon: friend or foe[J]. J Exp Med, 2010,207(10):2053-2063.

[15] Rotondi M, Chiovato L, Romagnani S, et al. Role of chemokines in endocrine autoimmune diseases[J]. Endocr Rev, 2007,28(5):492-520.

[16] Tanaka S, Aida K, Nishida Y, et al. Pathophysiological mechanisms involving aggressive islet cell destruction in fulminant type 1 diabetes[J]. Endocr J, 2013,60(7):837-845.

[17] Shimizu I, Makino H, Imagawa A, et al. Clinical and immunogenetic characteristics of fulminant type 1 diabtes associated with pregnancy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006,91(2):471-476.

[18] 周健，賈偉平.對暴發(fā)性1型糖尿病的探索仍在繼續(xù)[J].中華糖尿病雜志,2014，6(2)：77-80.

[19] 黃惠彬，鞏雪瑩，林麗香，等.暴發(fā)性1型糖尿病的臨診應對[J].中華內分泌代謝雜志，2014，30(1)：83-86.

[20] Murase Y, Imagawa A, Hanafusa T, et al. Fulminant type l diabetes as a high risk group for diabetic microangiopathy--a nationwide 5-year-study in Japan[J]. Diabetologia, 2007,50(3):531-537.

[21] Lu J, Zhou J, Bao Y, et al. Serum metabolic signatures of fulminant type 1 diabetes[J]. J Proteome Res, 2012,11(9):4705-4711.

[22] Torres I, Ortego J, Valencia I, et al. Benefits of continuous subcutaneous insulin infusion in type 1 diabetes previously treated with multiple daily injections with once-daily glargine and pre-meal analogues[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2009,117(8):378-385.

[23] 周健，包玉倩，李鳴，等.暴發(fā)性1型糖尿病的臨床特征及治療策略探討[J].中華糖尿病雜志，2009,1(1):34-38.

賴亞新(E-mail: laiyaxin811005@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.20.041

R587.1

A

1002-266X(2016)20-0103-03

2015-12-06)