促性腺激素釋放激素拮抗劑在控制性超排卵中的應用進展

焦敏潔，張云山，張印峰

(1天津醫(yī)科大學，天津300070；2天津市中心婦產科醫(yī)院)

促性腺激素釋放激素拮抗劑在控制性超排卵中的應用進展

焦敏潔1，張云山2，張印峰2

(1天津醫(yī)科大學，天津300070；2天津市中心婦產科醫(yī)院)

輔助生殖技術(ART)中控制性促排卵(COH)對促進多個卵泡同時發(fā)育及提高受孕率至關重要，而垂體降調節(jié)是COH過程中一個重要的里程碑。通過降調節(jié)，可以阻止過早的LH峰從而保證優(yōu)勢卵泡充分發(fā)育。經典的促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)長方案是COH中應用最為廣泛的抑制過早出現(xiàn)LH峰的方案。隨著臨床對促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)認識的不斷深入及應用經驗的不斷積累，GnRH-ant方案已經越來越多地應用于COH。在卵巢反應正常人群中，GnRH-ant與GnRH-a方案有相似的臨床結局，具有刺激周期短、Gn用量少、患者耐受性好等優(yōu)點；在卵巢低反應患者中，GnRH-ant方案是否優(yōu)于GnRH-a方案尚無一致的結論，但目前關于GnRH-ant方案的改良方案已表現(xiàn)出較好的臨床效果；在卵巢高反應者中，GnRH-ant方案似乎更安全，卵巢過度刺激綜合征風險更低，子宮內膜容受性更好。

輔助生殖；控制性促排卵；促性腺激素釋放激素拮抗劑；卵巢低反應；卵巢過度刺激綜合征

控制性促排卵(COH)在輔助生殖技術(ART)中占有重要地位，是提高ART妊娠率的重要方法。但是，在COH過程中多個卵泡發(fā)育使血清雌二醇(E2)水平迅速增高，導致過早出現(xiàn)促黃體生成素(LH)峰，而過早的LH峰是卵泡、卵母細胞發(fā)育受阻及卵泡黃素化的主要原因[1]，可導致周期取消；阻止過早出現(xiàn)LH峰，保證優(yōu)勢卵泡充分發(fā)育是解決該問題的關鍵。經典的促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)長方案是COH中應用最為廣泛的抑制過早出現(xiàn)LH峰的方案。隨著臨床醫(yī)生對促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)認識的不斷深入及應用經驗的不斷積累，GnRH-ant方案已經越來越多地應用于COH。本研究對GnRH-ant在COH中的應用進行綜述。

1 GnRH-ant的作用機制及給藥方案

GnRH-ant可與垂體促性腺激素釋放激素(GnRH)受體競爭性結合，阻斷內源性GnRH對垂體的作用，使垂體分泌促性腺激素(Gn)減少。GnRH-ant的優(yōu)點為作用快速、劑量依賴性及可逆性，可在卵泡期的任一時間給藥；無“點火”效應，可避免卵巢囊腫的形成；使用過程中無低雌激素癥狀，患者耐受性較好；保留垂體反應性，停藥后垂體功能恢復快，對黃體功能的影響小。有研究表明，在GnRH-a方案中停用GnRH-a后10～12天垂體抑制作用仍存在；而在GnRH-ant方案中，人絨毛膜促性腺激素(hCG)扳機后7天血清LH升高并達到正常水平。卵巢多度刺激綜合征(OHSS)是COH過程中出現(xiàn)的嚴重并發(fā)癥，其發(fā)生與hCG的應用相關，GnRH-ant方案可以使用GnRH-a扳機，從而降低OHSS的發(fā)生率。

通常情況下，GnRH-ant在卵泡晚期開始應用，主要有以下三種給藥方案，即單劑量固定方案、多劑量固定方案和多劑量靈活方案[2]。在單劑量固定方案中，在開始COH的第7或第8天給予單劑量GnRH-ant。在多劑量固定方案中，從COH的第6～7天開始每日給予0.25 mg GnRH-ant直至hCG日。在多劑量靈活方案中，根據卵泡大小決定給予GnRH-ant的時間，通常在主導卵泡直徑14～15 mm時給予。美國生殖醫(yī)學會推薦在月經周期的第2～3天開始進行COH，在COH的第6天給予GnRH-ant，且給藥48 h內不能減量[3]。對于亞洲女性，年齡<35歲者GnRH-ant最合適的劑量為0.125 mg/d；≥35歲者最合適的劑量為0.25 mg/d[4]。

2 GnRH-ant 在COH中的應用

盡管GnRH-ant在臨床上已經使用十余年，但其應用于COH的有效性并未得到普遍認同，多年以來GnRH-ant都是作為傳統(tǒng)GnRH-a長方案的替代方案應用于特定患者，如卵巢正常反應者及低反應者、有OHSS風險者及高OHSS風險者[如多囊卵巢綜合征(PCOS)]等。

2.1 在卵巢反應正常者中的應用 越來越多的學者認為，在年齡<35歲者及卵巢反應正常者中，GnRH-ant和GnRH-a長方案有相同的妊娠率，且患者的耐受性均較好[5]。Marci等[5]研究認為，在卵巢反應正常者中GnRH-ant方案與GnRH-a長方案臨床妊娠率、移植率相近，但前者刺激周期較短、Gn用量較少，患者耐受性較好。Johnston-MacAnanny等[6]對第一次行體外受精(IVF)治療的卵巢反應正常者研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-a方案和GnRH-ant方案的移植率、周期取消率、臨床妊娠率、活產率比較差異均無統(tǒng)計學意義;但GnRH-ant方案注射次數(shù)少、無低雌激素癥狀、患者耐受性較好；且hCG日E2水平較低，可以使用GnRH-a扳機，從而降低OHSS的發(fā)生率；故認為GnRH-ant方案可能是卵巢反應正常者進行IVF的更好選擇。但是，Depalo等[7]研究結果顯示，給予GnRH-a長方案的卵巢反應正常者hCG日E2水平較給予GnRH-ant者高，獲卵數(shù)較多，且取卵周期數(shù)較多，認為二者E2水平及獲卵數(shù)的不同是由于 GnRH-a長方案組卵泡發(fā)育同步性較好；GnRH-ant組獲卵數(shù)較少，可能原因是西曲瑞克使用之前有高LH峰，因為LH一方面支持較大的已經表達LH受體的卵泡生長，另一方面引起雄激素介導的小卵泡閉鎖。

2.2 GnRH-ant在卵巢低反應者中的應用 關于卵巢低反應的定義目前并沒有達成共識，卵巢低反應最常用的診斷標準包括：FSH水平升高，有前次IVF周期取消史，Gn用量大，卵泡數(shù)較少，E2水平較低及獲卵數(shù)較少[8,9]。卵巢低反應在IVF周期中的發(fā)生率為9%～24%[10]，目前常用的改善卵巢低反應的策略包括增加Gn用量、采用GnRH-a短方案(flare-up方案)、減少GnRH-a用量以減少對卵巢功能的過度抑制等。但是，這些措施并不能使所有的低反應者產生較好的卵巢反應。GnRH-ant方案逐漸被推薦應用于卵巢低反應者。但其是否優(yōu)于GnRH-a方案，研究結論不一致。Xiao等[11]采用系統(tǒng)回顧和Meta分析的方法分析了GnRH-ant方案應用于卵巢低反應者中的效果，結果顯示GnRH-ant方案組臨床妊娠率及周期取消率與GnRH-a長方案或短方案組均相似。若前一個IVF周期內膜較薄，hCG日E2水平較低，或獲卵數(shù)較低，可以推薦使用GnRH-a方案；若考慮到刺激周期或Gn用量，GnRH-ant方案似乎更有利。Lai等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對于多次IVF失敗者，GnRH-ant方案可能對提高妊娠率更有優(yōu)勢。

目前基于GnRH-ant的新方案不斷被研究，并表現(xiàn)出了良好的臨床效果。Jovanovic等[13]發(fā)現(xiàn)，輔助性使用克羅米芬或來曲唑可顯著提高E2水平，增加優(yōu)勢卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)，提高生化妊娠率、降低周期取消率，但這類患者總臨床妊娠率及活產率仍處于較低水平。Chang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在GnRH-ant方案COH前一個月經周期的黃體期使用E2至COH日和使用E2至hCG日所導致的胚胎學數(shù)據比較無統(tǒng)計學差異，但后者有較高的持續(xù)妊娠率。Cakmak等[15]認為，使用E2預處理可以降低黃體期FSH水平，但不影響卵巢反應性，從而提高卵泡反應的同步性，獲得更多成熟卵泡。鑒于使用該方案的部分患者卵泡發(fā)育仍然不同步(可能原因為該方案和降調節(jié)方案相比仍然有較高的卵泡早期FSH水平)，Cakmak等[15]提出了“延遲COH方案”：患者在COH前一個月經周期LH峰后一周開始使用E2至月經期，在月經的第2天陰道B超排除卵巢囊泡和直徑>10 mm的優(yōu)勢卵泡，隨后開始使用GnRH-ant至月經第9天，在此基礎上開始COH，并在卵泡發(fā)育至一定程度再次添加GnRH-ant。“延遲COH方案”進一步加強了對早卵泡期內源性FSH的抑制，從而使更多FSH敏感的卵泡生長，提高卵泡發(fā)育的同步性。

2.3 GnRH-ant在高OHSS風險者中的應用 OHSS是COH過程中最嚴重的并發(fā)癥，可能導致患者死亡。OHSS可能發(fā)生在hCG扳機后，并在妊娠后加重[16]。最新的考科蘭系統(tǒng)評價表明，采用GnRH-ant方案的COH過程中OHSS的發(fā)生率低于GnRH-a方案。Ragni等[16]研究表明，GnRH-ant可阻止OHSS發(fā)生，降低卵巢高反應患者ART中因OHSS而導致的周期取消率；增加卵巢高反應患者的獲卵率以及胚胎移植率。Weissman等[17]認為，GnRH-ant長方案可作為高OHSS風險患者進行COH的備選方案；其認為GnRH-ant方案刺激周期較短，Gn用量較少，從而導致hCG日E2水平較低，卵泡數(shù)較少。

2.4 GnRH-ant在PCOS患者中的應用 PCOS患者存在胰島素抵抗及慢性高胰島素血癥，導致雄激素新陳代謝異常，改變卵巢對Gn的反應性。通過使用胰島素增敏劑(如二甲雙胍)、減輕體質量等方法可以降低PCOS患者血清LH及胰島素水平，有望恢復正常排卵。長期以來，PCOS患者最佳促排卵藥物是氯米芬(CC)[18]，如果CC治療失敗，則給予最小劑量r-FSH，以防止OHSS和多胎妊娠的發(fā)生。但過多的卵泡生長、OHSS和多胎的風險一直是這類患者治療的困難所在。GnRH-a方案并不是這類患者的標準方案，因為GnRH-a方案中Gn用量較大，較多的卵泡生長會導致OHSS和多胎妊娠的風險增加；GnRH-ant方案可取代GnRH-a方案以阻止過早出現(xiàn)LH高峰。Xiao等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與GnRH-a相比，應用GnRH-ant 的PCOS患者OHSS發(fā)生率顯著降低，且兩組間Gn用量、hCG日E2水平及獲卵數(shù)、臨床妊娠率、流產率均無差別。Lin 等[20]認為，GnRH-ant方案可能是PCOS患者更好地選擇，但該結論需要更大規(guī)模的研究來支持。此外， GnRH-ant可以在月經的第1天、第6天、甚至根據卵泡的直徑決定用藥時間，用藥時間不同對PCOS患者臨床結局的影響尚未得到證實。

總之，在COH過程中應用GnRH-ant可直接、快速、可逆性抑制垂體，且Gn用量少、治療周期短、激素和B超監(jiān)測次數(shù)少、OHSS風險較低，可應用于卵巢反應正常及低反應者、有OHSS風險者及PCOS患者。但是，目前關于GnRH-ant在COH過程中的臨床應用仍有爭議，需要臨床醫(yī)生不斷積累經驗，不斷設計出更好的用藥方案，優(yōu)化臨床治療效果。

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張云山(E-mail: tjzys@hotmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.20.040

R711.6

A

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2015-09-09)