先天性脊柱側(cè)彎病因與治療方式研究進(jìn)展

牟鵬飛，齊克飛，王克來

(1 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，濟(jì)南250012；2 青島市婦女兒童醫(yī)院)

·綜述·

先天性脊柱側(cè)彎病因與治療方式研究進(jìn)展

牟鵬飛1，齊克飛2，王克來1

(1 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，濟(jì)南250012；2 青島市婦女兒童醫(yī)院)

先天性脊柱側(cè)彎不僅影響軀體外觀，且限制正常的心肺功能;隨著椎體的生長，椎體雙側(cè)受力不均，生長潛力不平衡,可導(dǎo)致側(cè)凸畸形進(jìn)一步惡化。研究證實(shí)，環(huán)境、基因、細(xì)胞因子、動態(tài)力學(xué)、藥物等通過不同的環(huán)節(jié)誘導(dǎo)椎體病變，導(dǎo)致先天性脊柱側(cè)彎的形成。因此，治療的選擇需考慮患兒年齡、病變部位及范圍。

先天性脊柱側(cè)彎；病因；治療方式

先天性脊柱側(cè)彎(CS)是在胚胎期脊柱生長、發(fā)育過程中脊椎分節(jié)不全或形成不良所致的一種先天畸形。CS病因較復(fù)雜，胚胎發(fā)育過程中環(huán)境、基因、細(xì)胞因子、動態(tài)力學(xué)、藥物等均可通過不同的環(huán)節(jié)誘導(dǎo)或者促進(jìn)椎體病變的發(fā)生和進(jìn)展[1]。本研究對CS病因及治療方法的研究進(jìn)展作一綜述。

1 病因?qū)W

1.1 遺傳因素 脊椎分節(jié)發(fā)育存在分子振蕩器機(jī)制，被認(rèn)為是胚胎期體節(jié)發(fā)育的控制器，逐次激活Notch家族信號通路控制椎體發(fā)育，MESP-2是Notch信號通道的直接目標(biāo)基因，能控制體節(jié)分節(jié)，維持生骨節(jié)正常發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)，基因靶向敲除產(chǎn)生的MESP-2缺陷小鼠，其純合突變體不能形成體節(jié)。2003年，Giampietro等[2]利用人-小鼠同線性分析發(fā)現(xiàn)了小鼠的27個(gè)突變基因組及對應(yīng)的人類CS候選基因。目前，對人類CS候選基因的研究尚處于初步階段。Wu等[3]研究發(fā)現(xiàn)，LMX1A基因可能是椎體形成障礙的易感基因，TBX6基因可能是椎體分節(jié)不良、肋骨畸形、胸椎畸形的易感基因，HES7基因可能是分節(jié)障礙、胸椎畸形的易感基因，WNT3A基因可能是分節(jié)障礙、肋骨畸形、胸椎畸形的易感基因。Wallin等[4]研究小鼠PAX1基因的三種突變型等位基因，發(fā)現(xiàn)減少PAX1基因表達(dá)可抑制椎前部件的形成。Mcgaughran等[5]在一項(xiàng)63例Klippel-Feil綜合征的研究中發(fā)現(xiàn)，6例患兒存在PAX1突變。Melissa等[6]對46例CS患兒進(jìn)行遺傳學(xué)研究并未發(fā)現(xiàn)DLL3基因突變，卻找到了Turnpenny發(fā)現(xiàn)的3個(gè)錯(cuò)義等位基因突變體(L142Q、F172C、L218P)、一個(gè)新的同義突變(A384A)以及以前報(bào)道的同義等位基因，1例患者還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的DDL3錯(cuò)義突變位點(diǎn)S225N，S225N在DLL3配基活動中的作用還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 細(xì)胞因子 椎體骺板作為脊柱生長、發(fā)育的關(guān)鍵部位，其活性是CS發(fā)病及惡化最重要的生物力學(xué)基礎(chǔ)。研究表明，軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞能分泌多種生長因子，通過自分泌或旁分泌方式調(diào)節(jié)骺板的生長、發(fā)育和代謝[7]；其中TGF-β是生后年長動物軟骨分化的關(guān)鍵抑制劑[8]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TGF-β可抑制軟骨細(xì)胞的肥大、X型膠原的表達(dá)及堿性磷酸酶的活性，bFGF可抑制骺軟骨增殖、細(xì)胞肥大，高濃度時(shí)可減少軟骨基質(zhì)的分泌；骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP-2)可促進(jìn)細(xì)胞增殖，延長軟骨細(xì)胞柱的長度。在調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖和肥大分化過程中，BMP-2與bFGF相互拮抗，二者間的平衡決定了軟骨細(xì)胞分化速度和增殖速率[9～12]。BMP-2等生長因子分泌增加可加速骺板生長活性，TGF-β、bFGF等抑制性生長因子分泌亦相應(yīng)增加，使骺板的生長速度維持在平穩(wěn)的水平；當(dāng)骺板生長活性受到抑制時(shí)，BMP-2等生長因子分泌減少，TGF-β、bFGF等抑制性生長因子分泌也減少，降低對骺板的抑制作用。研究還發(fā)現(xiàn)，bFGF、TGF-β1、BMP-2等在頂椎骺板凸側(cè)表達(dá)明顯大于凹側(cè)。

1.3 動態(tài)力學(xué) CS是一個(gè)動態(tài)過程，其發(fā)生和進(jìn)展遵循Hueter-Volkmann定律，即骨骺所受壓力增加，生長就會受到抑制；骨骺所受壓力減小，生長就會加速[13]。隨著側(cè)彎弧度的形成，椎體骺板凹側(cè)受的壓力將明顯高于凸側(cè)，凹凸兩側(cè)生長速度不同，使病情進(jìn)展成一個(gè)惡性循環(huán)。兒童脊柱的生長、發(fā)育有兩個(gè)高峰，第一個(gè)是出生后的前四年，第二個(gè)高峰是青春發(fā)育期，在這兩個(gè)時(shí)期脊柱生長發(fā)育快，脊柱側(cè)彎進(jìn)展較其他時(shí)期更為明顯。

1.4 外界環(huán)境 Rivard[14]用低氧分壓作為懷孕小鼠的致畸因子復(fù)制出與人類CS相同的脊柱畸形，現(xiàn)該因素引起的畸形發(fā)生在軟骨骨質(zhì)形成階段。其他環(huán)境因素包括各種化學(xué)物質(zhì)及母體因素，抗驚厥藥丙戊酸鈉和作為工業(yè)溶劑的硼酸均可能導(dǎo)致胎兒脊椎發(fā)育畸形。母親吸煙、酗酒及患有糖尿病也被認(rèn)為是CS發(fā)生的可能危險(xiǎn)因素。

2 治療方式

2.1 矯形支具固定 適應(yīng)于Cobb角在20°～40°，側(cè)凸柔軟性好且弧度涉及椎體較多的畸形。Nachemson等[15]指出支具固定治療成功的標(biāo)準(zhǔn)為Cobb角增加不超過5°。張秀英等[16]對63例平均年齡為8.7歲的CS患兒予穿戴支具治療，隨訪2年，Cobb角穿戴前為34.18°±14.18°，治療1年時(shí)為30.85°±12.44°，治療2年時(shí)為28.13°±13.10°；其認(rèn)為支具固定至少可以幫助患者選擇手術(shù)時(shí)間，減少日后的手術(shù)難度和并發(fā)癥的發(fā)生。

2.2 原位融合術(shù) 通過器械內(nèi)固定，椎體前方或后方甚至360°融合，實(shí)現(xiàn)對病變進(jìn)展的阻滯。這種阻滯有時(shí)是不完全的，融合上方代償彎曲部分可能會繼續(xù)進(jìn)展，術(shù)后佩戴支具可避免進(jìn)展[17]。后路原位融合術(shù)單指不依賴器械的后路脊柱融合，該手術(shù)簡單、安全，特別適用于孤立、短節(jié)段的單側(cè)骨橋，半椎體典型畸形尚未出現(xiàn)的患兒[18]。Dohin等[19]對12例平均年齡13歲9個(gè)月的脊柱側(cè)彎患兒先行前骺板阻滯術(shù)，1周后行后路椎體原位融合加器械矯正術(shù)，隨訪發(fā)現(xiàn)10例患兒未出現(xiàn)明顯曲軸現(xiàn)象。

2.3 凸側(cè)骨骺阻滯術(shù) 凸側(cè)骨骺阻滯術(shù)通過抑制凸側(cè)生長，使凹側(cè)繼續(xù)生長而達(dá)到矯形目的。目前較常用的凸側(cè)骨骺阻滯術(shù)有三種：①前后路凸側(cè)骨骺阻滯術(shù)：經(jīng)前后路行凸側(cè)骨骺阻滯時(shí)，凸側(cè)融合后凹側(cè)必須有足夠的生長潛能，患兒年齡一般小于5歲，側(cè)凸小于60°。②后路經(jīng)椎弓根骨骺阻滯術(shù)(蛋殼技術(shù))[20]：蛋殼技術(shù)始于20世紀(jì)40年代，從脊柱后方通過椎弓根進(jìn)行病變椎體的活檢和椎體感染的引流。在CS治療中，蛋殼技術(shù)多用于半椎體切除消除半椎體的生長潛能，再通過短節(jié)段固定的方式矯正畸形。③凸側(cè)骨骺阻滯+凹側(cè)撐開術(shù)：適應(yīng)于完全分節(jié)的半椎體畸形。1984年，Moe等[21]首次報(bào)告應(yīng)用皮下凹側(cè)撐開技術(shù)治療小兒脊柱側(cè)凸，通過皮下置入撐開棒來防止脊柱側(cè)彎的繼續(xù)進(jìn)展。仉建國等[22]對6例完全分節(jié)半椎體患兒采用切除半椎體植骨融合，凹側(cè)于皮下置入撐開棒。隨訪發(fā)現(xiàn)，側(cè)彎均有不同程度矯正，平均矯正率為41%，其中1例出現(xiàn)遲發(fā)感染，1例有假關(guān)節(jié)形成。最后隨訪時(shí)Cobb角與術(shù)后時(shí)無明顯改變，但明顯好于術(shù)前。

2.4 半椎體切除術(shù) 半椎體切除術(shù)由Royle于1928年報(bào)道。國內(nèi)學(xué)者傾向采用后路半椎體切除聯(lián)合脊柱內(nèi)固定術(shù)。劉福云等[23]研究發(fā)現(xiàn)，末次隨訪后路半椎體切除聯(lián)合脊柱內(nèi)固定矯正主彎效果明顯優(yōu)于單純半椎體切除術(shù)。內(nèi)固定可增加脊柱穩(wěn)定性，縮短住院時(shí)間，術(shù)后不需佩戴支具。但病變椎體和椎弓根部位往往存在骨質(zhì)異常，可造成椎弓根爆裂、骨折、突入內(nèi)側(cè)壁、損傷神經(jīng)等嚴(yán)重后果。

2.5 生長棒技術(shù) 1984年Moe最先提出生長棒的技術(shù)。對早發(fā)進(jìn)展性脊柱側(cè)彎，生長棒可提供縱向生長力，推遲或避免融合手術(shù)，給脊柱和胸廓更大的生長空間。但生長棒治療也存在一些并發(fā)癥，如自發(fā)性骨融合、脫鉤、斷棒、螺釘松動、皮膚破潰感染等。生長棒置入分單棒或雙棒，單棒有Harington棒，現(xiàn)已較少應(yīng)用，改進(jìn)的單棒還有CD棒、多米諾塊并聯(lián)及Tanden連接管串聯(lián)的生長棒，這些生長棒的并發(fā)癥較Harington棒明顯減少，而且矯形效果顯著提高[24]。

Shilla生長棒和磁擴(kuò)張可控制生長棒技術(shù)是近幾年出現(xiàn)的新技術(shù)。Tis等[25]用Shilla生長棒治療36例脊柱側(cè)彎患兒，術(shù)前及術(shù)后平均側(cè)凸角分別為73.5°、27°，2年后為34°，軀干平均增長12%。Akbarnia等[26]對14例患兒采用磁擴(kuò)張可控制生長棒治療，5例用雙棒、9例用單棒，平均隨訪10個(gè)月，平均側(cè)凸角術(shù)前術(shù)后分別為60°、34°，末次隨訪為31°。Shilla生長棒和磁擴(kuò)張可控制生長棒與傳統(tǒng)生長棒相比具有無需反復(fù)手術(shù)延長的優(yōu)點(diǎn)，但也存在無法預(yù)防長期固定引起的脊柱自發(fā)融合、隨著脊柱生長無法解決金屬棒與螺帽摩擦產(chǎn)生碎屑對機(jī)體影響、無法控制椎體旋轉(zhuǎn)等問題[27,28]。

2.6 胸廓擴(kuò)大成形術(shù)和垂直撐開擴(kuò)展胸廓鈦肋骨假體術(shù) 2014年，Campbell[29]對1例8個(gè)月因肋骨發(fā)育不良和脊柱側(cè)凸導(dǎo)致呼吸受限的患兒行胸廓擴(kuò)大成形術(shù)和垂直撐開擴(kuò)展胸廓鈦肋骨假體術(shù)，術(shù)后患兒呼吸功能明顯改善，脊柱側(cè)彎明顯矯正。目前，一種可隨脊柱生長逐漸擴(kuò)展胸廓的矯形器(VEPTR)用于肋骨融合、脊柱側(cè)彎呼吸功能受限的患兒，療效明顯。VEPTR不需要長節(jié)段的剝離、暴露脊柱，可避免脊柱的自發(fā)融合，術(shù)后無需佩戴支具。但也存在需反復(fù)行肋骨撐開術(shù)，易導(dǎo)致肋骨自發(fā)融合等問題。

綜上所述，CS病因復(fù)雜，尤其是在基因、細(xì)胞因子的作用機(jī)制方面尚未完全清楚。目前各種新的手法技術(shù)和方法不斷推出，大大提高了矯形成功率，減少了并發(fā)癥。但由于其動態(tài)發(fā)展過程，無論支具保守治療還是手術(shù)，都不是一蹴而就，需對椎體的生長潛能進(jìn)行長時(shí)間的監(jiān)測。選擇治療方式時(shí)既要注意矯正畸形，還應(yīng)考慮改善心肺功能。

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王克來(E-mail: wangkelai@yeah.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.20.039

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A

1002-266X(2016)20-0097-03

2015-12-21)