宮內(nèi)巨細(xì)胞病毒感染與小兒腦性癱瘓臨床特征的關(guān)系

張玲，王剛，趙曉科，張瑞

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，南京 210008)

宮內(nèi)巨細(xì)胞病毒感染與小兒腦性癱瘓臨床特征的關(guān)系

張玲，王剛，趙曉科，張瑞

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，南京 210008)

目的 探討宮內(nèi)巨細(xì)胞病毒(CMV)感染與腦性癱瘓患兒病情及智力發(fā)育的關(guān)系。方法 選擇CMV感染患兒480例，收集晨中段尿液進(jìn)行CMV-DNA檢測，根據(jù)檢測結(jié)果分為<103compies/mL組166例，103～104compies/mL組200例，>104compies/mL組124例。分別于患兒6月齡及12月齡時(shí)進(jìn)行回訪，分析CMV-DNA與腦性癱瘓臨床特征的關(guān)系。結(jié)果 6月齡患兒表現(xiàn)為運(yùn)動、姿勢及智力發(fā)育障礙131例，其中103compies/mL組11例，104compies/mL組63例，>104compies/mL組57例；12月齡患兒確診為腦性癱瘓52例，其中103compies/mL組3例，104compies/mL組15例，>104compies/mL組34例；隨著CMV-DNA水平升高，腦性癱瘓的發(fā)生率呈升高趨勢。52例確診腦性癱瘓患兒中，痙攣型雙癱23例、痙攣型四肢癱8例、不隨意運(yùn)動型5例、肌張力低下型3例、混合型13例，混合型中表現(xiàn)為痙攣為主的患兒有5例。對52例腦性癱瘓患兒行發(fā)育商測定，CMV感染所致腦性癱瘓者智力發(fā)育多以中重度發(fā)育遲緩為主，且隨著CMV-DNA水平升高而加重。結(jié)論 隨著CMV-DNA水平升高，小兒腦性癱瘓的發(fā)生率顯著升高；CMV感染所致腦性癱瘓表現(xiàn)類型多樣，但主要以痙攣型雙癱和痙攣型四肢攤為主；智力發(fā)育多以中重度發(fā)育遲緩為主，并且隨著CMV-DNA水平增高，智力缺陷程度加重。

腦性癱瘓；巨細(xì)胞病毒；智力缺陷；小兒

小兒腦性癱瘓是一種以中樞性運(yùn)動障礙為主的嚴(yán)重殘疾綜合征，是一組持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動和姿勢發(fā)育障礙、活動受限癥候群，主要由于發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進(jìn)行性損傷所致。腦性癱瘓患兒的運(yùn)動障礙常伴有感覺、知覺、認(rèn)知、交流和行為障礙，以及癲癇及繼發(fā)性肌肉骨骼問題[1]。病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)感染、早產(chǎn)、出生時(shí)窒息、未成熟兒、低體質(zhì)量和高膽紅素血癥是小兒腦性癱瘓最主要的高危致病因素[2]。宮內(nèi)感染中巨細(xì)胞病毒(CMV)感染已經(jīng)作為明確可導(dǎo)致小兒腦性癱瘓的致病因素之一被提出并研究。本研究回顧性分析CMV感染與腦性癱瘓患兒病情及智力發(fā)育的關(guān)系。

1 臨床資料

1.1 基本資料 收集2013年1月～2015年10月我院新生兒科已確診的CMV感染患兒480例，其中男274例、女206例，日齡為28天以內(nèi)；均為單純感染性疾病，如新生兒肺炎、新生兒敗血癥、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等；除外引起腦損傷的疾病，如早產(chǎn)、新生兒高膽紅素血癥等。采用CMV熒光定量 PCR(FQ-PCR) 技術(shù)測定尿液中CMV-DNA拷貝數(shù)，其中<103compies/mL 166例(<103compies/mL組)，103～104compies/mL 200例(103～104compies/mL組)，>104compies/mL 124例(>104compies/mL組)。腦性癱瘓的診斷標(biāo)準(zhǔn)為4項(xiàng)必備條件及2項(xiàng)參考條件[3,4]。必備條件：①中樞性運(yùn)動障礙持續(xù)存在；②運(yùn)動和姿勢發(fā)育異常；③反射發(fā)育異常；④肌張力及肌力異常。參考條件：①引起腦性癱瘓的病因?qū)W依據(jù)；②頭顱影像學(xué)佐證(MRI、CT、B超)。分別于患兒6月齡及12月齡時(shí)對480例患兒進(jìn)行隨訪，隨訪方式為電話回訪與門診隨訪結(jié)合，電話回訪發(fā)現(xiàn)運(yùn)動智能落后者安排門診檢查。隨訪回復(fù)率達(dá)95%以上。最終統(tǒng)計(jì)出6月齡患兒表現(xiàn)出運(yùn)動、姿勢及智力發(fā)育障礙131例，其中<103compies/mL組11例，103～104compies/mL組63例，>104compies/mL組57例；12月齡確診為腦性癱瘓52例，其中<103compies/mL組3例，103～104compies/mL組15例，>104compies/mL組34例；隨著CMV-DNA水平升高，腦性癱瘓的發(fā)生率呈升高趨勢。1.2 腦性癱瘓分型 根據(jù)ICD-10分型以及最新國際腦性癱瘓分型相關(guān)報(bào)道[5]，腦性癱瘓根據(jù)運(yùn)動障礙類型及癱瘓部位分型(6型)。本組確診腦性癱瘓患兒52例，痙攣型雙癱23例、痙攣型四肢癱8例、不隨意運(yùn)動型5例、肌張力低下型3例、混合型13例，混合型中表現(xiàn)為痙攣為主的患兒有5例。由此可見，CMV感染所致腦性癱瘓表現(xiàn)類型多樣，但主要以痙攣性雙癱和痙攣型四肢癱為主。

1.3 發(fā)育商測定 門診采用GeselI量表(北京市兒童保健所，1986年版)對52例腦性癱瘓患兒行發(fā)育商測定。由經(jīng)過專門培訓(xùn)并有多年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的心理評估師對受測兒童(吃奶后1 h左右)進(jìn)行檢查。所有測試在特定的心理評估室按要求嚴(yán)格進(jìn)行。采用《0～6歲兒童發(fā)育診斷法測評軟件(北京婦幼保健院.2009年3月版)》計(jì)算5個(gè)能區(qū)的發(fā)育商(DQ)。發(fā)育商>85分為正常，76～85分為邊緣狀態(tài)，55～<76分為輕度發(fā)育遲緩，40～<55分為中度發(fā)育遲緩，<39分為重度發(fā)育遲緩。<103compies/mL組正常3例、邊緣狀態(tài)4例、輕度發(fā)育遲緩0例、中度發(fā)育遲緩2例、重度發(fā)育遲緩1例，103～104compies/mL組分別為10、13、4、16、10例，>104compies/mL組分別為3、14、9、20、11例；CMV感染所致腦性癱瘓患兒的智力發(fā)育多以中重度發(fā)育遲緩為主，并且隨著CMV-DNA水平升高智力缺陷程度加重。2 討論

目前認(rèn)為導(dǎo)致腦性癱瘓的病因和危險(xiǎn)因素是多方面的，妊娠期母體感染和新生兒期的感染都是腦性癱瘓的危險(xiǎn)因素。CMV感染是導(dǎo)致腦性癱瘓的主要感染病毒之一[6]。

本研究結(jié)果表明，隨著CMV-DNA水平升高，小兒腦性癱瘓的發(fā)生率升高；且月齡越小，腦發(fā)育受到CMV感染的影響越大。有研究表明，人腦是CMV最易侵襲的器官之一，人CMV對腦組織有特殊的親和力[7,8]。小鼠CMV與人CMV的生物學(xué)特性相似，其先天性CMV感染的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理表現(xiàn)亦與人相似。有研究者對小鼠CMV感染導(dǎo)致的腦損傷模型進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)腦室下區(qū)和皮質(zhì)邊緣區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞和未成熟神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對人CMV最敏感，且敏感性隨腦組織的發(fā)育成熟而逐漸衰退。Kosugi等[9]認(rèn)為，鼠CMV可抑制神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞的克隆及DNA合成，還可抑制神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞分化，使其分化所產(chǎn)生的神經(jīng)絲和巢蛋白減少，隨著病毒感染滴度的增加，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)量也趨向減少。

分析本研究分型結(jié)果，CMV感染所致腦性癱瘓以痙攣型雙癱及痙攣型四肢癱為主。CMV感染所致腦性癱瘓的類型多樣，與腦損傷部位多樣性有關(guān)。CMV感染的腦組織病變包括腦實(shí)質(zhì)灶性壞死、出血、星狀細(xì)胞增生、血管周圍炎癥侵潤、室管膜肉芽形成、腦皮質(zhì)溝回發(fā)育障礙和腦室周圍鈣化，并常導(dǎo)致彌漫性腦損害[10]。但CMV更易潛伏在腦室下區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞或祖細(xì)胞內(nèi)，這是腦發(fā)育的關(guān)鍵部位[7,8]。而痙攣型腦性癱瘓以錐體系受損為主，支持本研究所發(fā)現(xiàn)CMV感染所致腦性癱瘓的分型特點(diǎn)。

本研究發(fā)育商測定結(jié)果顯示，CMV感染腦性癱瘓患兒發(fā)育商明顯落后，以中重度智力缺陷為主，且隨著CMV-DNA水平升高，智力缺陷程度加重。臨床發(fā)現(xiàn)，CMV感染腦性癱瘓患兒的智能損傷程度遠(yuǎn)重于運(yùn)動功能損傷程度，這一臨床特點(diǎn)不同于其他原因?qū)е碌哪X性癱瘓。

大多數(shù)先天性CMV感染的新生兒出生時(shí)為無癥狀感染，有癥狀感染者僅占先天性CMV感染者的5%～10%。出生時(shí)50%～90%有癥狀患兒和7%～25%最初無癥狀患兒會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損[11]。因此，對于新生兒期診斷為CMV感染的患兒應(yīng)做到及時(shí)、多次隨訪，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)與家長溝通，勸其就診行進(jìn)一步檢查及干預(yù)治療。

[1] 中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會兒童康復(fù)專業(yè)委員會,中國殘疾人康復(fù)協(xié)會小兒腦癱康復(fù)專業(yè)委員會.小兒腦性癱瘓的定義、分型和診斷條件[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志,2007,29(5):309.

[2] 曲志峰,劉欣,牛棟,等.腦性癱瘓260例病因分析[J].武警醫(yī)學(xué),2013,24(12):1077-1079.

[3] Zarrinkalam R, Russo RN, Gibson CS, et a1.CP or not CP? A review of diagnoses in a cerebral palsy register[J]. Pediatr Neurol, 2010,42(3):177-180.

[4] Hayes C. Cerebral palsy: classification, diagnosis and challenges of care[J]. Br J Nurs, 2010,19(6):368-373.

[5] 李曉捷,唐久來,馬丙祥,等.腦性癱瘓的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分型[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2014,29(19):1520.

[6] 李瑞花,馮小偉,黃鸚,等.巨細(xì)胞病毒感染導(dǎo)致兒童腦性癱瘓危險(xiǎn)性分析[J].中國家庭醫(yī)學(xué)研究,2005,5(3):187-189.

[7] Zhuravskaya T, Maciejenski JP, Netski DM, et al. Spread of human cytomegalovirus (hCMV) after infevtion of human hematopoietic progenitor cells: model of hCMV latency[J]. Blood, 1997,90(6):2482-2491.

[8] Maciejenski JP, St-Jeor SC. Human cytomegalovirus infection of human hematopoietic progenitor cells[J]. Leuk Lymphoma, 1999,33(1-2):1-13.

[9] Kosugi I, Shinmura Y, Kawasaki H, et al. Cytomegalovirus infection of the central nervous system stem cells from mouse embryo:a model for developmental brain disorders induced by cytomegalovirus[J]. Lab lunest, 2000,80(9):1373-1383.

[10] 彭仁羅,韓再德.先天性巨細(xì)胞病毒感染腦病的CT評價(jià)[J].現(xiàn)代醫(yī)用影像學(xué),1996,5(2):84-85.

[11] 周霖,方風(fēng).先天性巨細(xì)胞病毒感染的診療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2005,11(7):626-628.

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81501946)。

王剛(E-mail: wang509111@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.44.017

R742.3

B

1002-266X(2016)44-0051-02

2016-01-18)