復(fù)方中細(xì)辛配伍減毒增效研究進(jìn)展

宋 敏（重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院，重慶 400700）

復(fù)方中細(xì)辛配伍減毒增效研究進(jìn)展

宋 敏
（重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院，重慶 400700）

《中藥學(xué)》［1］對(duì)細(xì)辛的一般描述為馬兜鈴科多年生草本植物北細(xì)辛、漢城細(xì)辛或華細(xì)辛的全草。前兩種習(xí)稱“遼細(xì)辛”，主產(chǎn)于遼寧、吉林、黑龍江等地；后一種主產(chǎn)于陜西等地。夏季采收，陰干，生用。味辛，性溫。有小毒。歸肺、腎、心經(jīng)。功效祛風(fēng)散寒，通竅，止痛，溫肺化飲。煎服2～5g，入丸散劑 0.5～1g。在《神農(nóng)本草經(jīng)》中，細(xì)辛被列為“無(wú)毒上品藥”，為止痛要藥，“主咳逆，頭痛，腦動(dòng)，百節(jié)拘攣，風(fēng)濕，痹痛，死肌。久服明目，利九竅，輕身長(zhǎng)年，一名小辛，生山谷”。為古今除頑疾去瘤病的重要藥物，常用于風(fēng)寒感冒，陽(yáng)虛外感。由于具有辛香走竄，通鼻竅之功效而應(yīng)用于治療頭痛、鼻淵、牙痛及痹證。同時(shí)，細(xì)辛辛散溫燥，能下氣消痰，溫肺化飲，常用于氣逆咳喘等疾病?？梢?jiàn)，細(xì)辛是臨床應(yīng)用中一味重要的中藥。

歷代醫(yī)家對(duì)細(xì)辛的臨床應(yīng)用論述較多?！侗静菡x》稱其“旁達(dá)百骸，無(wú)微不至。內(nèi)之宣絡(luò)脈而疏通百節(jié)，外之行孔竅而直透肌膚”。唐慎微在《證類(lèi)本草》中謂其不可多服，“多即氣悶塞不通者死，雖死無(wú)傷”。張介賓在《景岳全書(shū)》謂其“有小毒”。嚴(yán)潔等在《得配本草》言“其性極辛烈”，“多用泄人元?dú)狻?，“真氣散，虛氣上壅，一時(shí)悶絕”。陳士鐸在《本草新編》告誡“只可少用，而不可多用；亦只可共用，而不能獨(dú)用。多則氣耗而病增，獨(dú)用則氣盡而命喪”。

細(xì)辛有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、中樞抑制、局部麻醉等多種藥理作用［2］，主要含揮發(fā)油（全草含2.39%～3.80%）。藥理研究表明，細(xì)辛揮發(fā)油內(nèi)所含甲基丁香油酚及黃樟醚等，是一種神經(jīng)阻滯麻醉劑和局部浸潤(rùn)麻醉劑，既是治療中起重要作用的有效成分，又是其主要的有毒物質(zhì)。不僅能使呼吸、循環(huán)中樞麻痹，呼吸停止而死亡，而且是毒性較大的致癌物質(zhì)，尤其對(duì)核黃素和生育酚缺乏者致癌作用更強(qiáng)。長(zhǎng)期小劑量服用，可引起磷中毒樣肝、腎脂肪變性；長(zhǎng)期大劑量使用則更為嚴(yán)重，可引起肝細(xì)胞損傷，呈急性肝炎樣損傷表現(xiàn)［3］。臨床應(yīng)用中有多起因服用細(xì)辛不當(dāng)，而引起中毒甚至死亡的報(bào)道［4］。但是，在我國(guó)歷版《中國(guó)藥典》（一部）（1963年～2010年）中，卻均未注明細(xì)辛有毒。在中醫(yī)古籍中尚有“細(xì)辛不過(guò)錢(qián)”之說(shuō)，而現(xiàn)行藥典中僅規(guī)定細(xì)辛內(nèi)服用量在3g以下，外用適量。因此，為確保臨床用藥安全有效，必須正確對(duì)待細(xì)辛的毒性。

中藥配伍應(yīng)用是中醫(yī)遣方用藥的特色優(yōu)勢(shì)，中藥通過(guò)合理的配伍，調(diào)其偏性，制其毒性，既可增強(qiáng)藥力，全面照顧病情，使療效增強(qiáng)；又可減輕或消除藥物的毒性，使其用藥更加安全。有毒中藥采用配伍的方法以制其毒性而用之于臨床為歷代醫(yī)家所推崇，并逐漸形成了相反相成、相畏相殺等中藥配伍減毒理論。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載的“君、臣、佐、使”的制方理論中，佐、使藥常有制約及調(diào)和峻烈藥物之毒性的作用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》所創(chuàng)立的“七情合和”理論中則有“有毒宜制，可用相畏相殺者”的論述，并被后代醫(yī)家作為中藥配伍減毒的主要理論依據(jù)，即運(yùn)用一種藥物以減輕或消除另一種藥物的毒性或副作用。張仲景在《傷寒雜病論》中記載了漢代以前有毒藥物配伍減毒的諸多經(jīng)驗(yàn)，如四逆湯用干姜、炙甘草配附子，既可增強(qiáng)附子的強(qiáng)心作用，又可使其毒性大大降低。又如使用半夏的組方中，大多用姜配之，或用生姜、或用干姜、或以姜汁糊丸，其目的在于既制半夏的毒性，又能增強(qiáng)化痰蠲飲、和胃降逆之功［5］。陶弘景在《本草經(jīng)集注》中也指出“俗方每用附子，須甘草、人參、生姜相配者，正制其毒也”。由此可見(jiàn)，中藥通過(guò)合理配伍而減毒降毒是作為中醫(yī)藥理論的重要組成部分之一，已被歷代醫(yī)家深諳于胸而廣泛應(yīng)用于臨床。中藥配伍減毒的現(xiàn)代研究也是國(guó)家中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展戰(zhàn)略的重要研究?jī)?nèi)容。全面了解中藥配伍減毒的現(xiàn)代研究進(jìn)展，對(duì)于相關(guān)課題的立項(xiàng)和深入研究將有許多幫助和借鑒。自上世紀(jì)八十年代開(kāi)始，中藥配伍減毒的現(xiàn)代研究逐漸引起廣大中醫(yī)藥學(xué)者的重視，對(duì)一些臨床常用有毒中藥如附子、馬錢(qián)子、半夏等的配伍減毒機(jī)理已經(jīng)展開(kāi)研究。進(jìn)入新世紀(jì)以來(lái)，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)引入中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，對(duì)配伍減毒的研究已逐漸由整體動(dòng)物模型研究向細(xì)胞、分子水平拓展，并在其減毒機(jī)理研究方面取得了可喜的進(jìn)展。其中，尤以探討通過(guò)配伍降低附子、關(guān)木通毒性的研究較為深入。

賈波等［6］通過(guò)收集《中醫(yī)方劑大辭典》中所含細(xì)辛的1312首復(fù)方，指出除細(xì)辛外，配伍的藥物涉及《中藥學(xué)》（5版）中的解表、清熱、瀉下等20類(lèi)，并列出了含細(xì)辛方劑的常見(jiàn)配伍結(jié)構(gòu)。通過(guò)分析指出，“相須”、“相使”，相輔相成，是細(xì)辛主要的配伍組合規(guī)律，藥物主要構(gòu)成解表、通竅、止痛、化飲、溫里等配伍結(jié)構(gòu)?；嫿Y(jié)構(gòu)如細(xì)辛配五味子、細(xì)辛配干姜和五味子、細(xì)辛配半夏等，細(xì)辛與理氣之陳皮、止咳平喘之杏仁或桔梗合用構(gòu)成化飲祛痰、止咳平喘的增效結(jié)構(gòu)。細(xì)辛配理氣藥依據(jù)“氣順則痰消”，配杏仁、桔梗依據(jù)“肺為貯痰之器”，痰飲壅肺、肺失宣降，治宜宣降肺氣、止咳平喘。細(xì)辛與補(bǔ)虛藥的配伍使用較多的藥物是當(dāng)歸、人參、白術(shù)、芍藥。配伍當(dāng)歸、芍藥的意義主要有二 一是活血止痛，協(xié)同增效；二是養(yǎng)血潤(rùn)燥，制約細(xì)辛之溫燥；配伍人參、白術(shù)，主要基于“內(nèi)生之寒，溫必兼補(bǔ)”之論。細(xì)辛與干姜、附子等合用，構(gòu)成溫補(bǔ)結(jié)構(gòu)。其次，寒熱共用，散斂并施，相反相成，是細(xì)辛特殊的配伍組合規(guī)律。通過(guò)與細(xì)辛配伍的藥物頻率統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)黃芩、大黃、生地和五味子與細(xì)辛性味差異較大，且為寒涼之品。五味子為酸收之品，與細(xì)辛合用體現(xiàn)了寒熱共用，散斂并施，相反相成。含細(xì)辛方劑運(yùn)用相反相成配伍方法之目的主要有三 一為協(xié)同增效，二為兼顧寒熱錯(cuò)雜、虛實(shí)夾雜之復(fù)雜病機(jī)，三為制約細(xì)辛之溫燥與辛散以防其溫燥傷津、辛散耗氣。如細(xì)辛配五味子，前者辛散溫通、溫肺化飲，后者酸澀收斂、斂肺止咳，二藥伍用，以細(xì)辛之辛散制五味子之酸斂，五味子之酸斂又制細(xì)辛之辛散，二藥合參，一散一收，一開(kāi)一合，相互促進(jìn)，相互制約，不但化飲止咳平喘之功尤彰，且酸斂留邪、辛散耗氣之弊大減。又如細(xì)辛與附子、吳茱萸、花椒性能相似，皆為有毒之藥，它們的組合可有類(lèi)似十棗湯之“同性毒力共振、異性毒力相制”的特點(diǎn)。最后提出，將性味相反的藥物合用，可能是探索細(xì)辛減毒機(jī)理的重要思路之一。

曹丹等［7］通過(guò)對(duì)經(jīng)方配伍用藥的探討，分析了其配伍應(yīng)用的合理性與規(guī)律性，以及減毒增效的機(jī)制，總結(jié)出了細(xì)辛減毒增效的配伍方法包含了以收制散、以寒制溫、扶正制毒等可減毒的配伍用藥方法，相濟(jì)相助、相反相成等可增效的配伍用藥方法。

霍琴［8］對(duì)《醫(yī)宗金鑒·眼科心法要訣》中防風(fēng)、細(xì)辛的使用規(guī)律進(jìn)行初步的探討。《醫(yī)宗金鑒·眼科心法要訣》中共有內(nèi)服方劑109首，全書(shū)內(nèi)服方中同時(shí)含有防風(fēng)、細(xì)辛者共有27方，約占全書(shū)內(nèi)服方劑總數(shù)之24.77%。防風(fēng)辛甘、溫，具有發(fā)表、祛風(fēng)、勝濕、止痛等功用，藥理研究也證明其有解熱、鎮(zhèn)痛、抗菌等多種作用。防風(fēng)辛散可載藥上行以達(dá)病所，且可“散頭目中滯氣，除上焦風(fēng)邪《藥類(lèi)法象》”，王好古稱防風(fēng)可“搜肝氣”。細(xì)辛辛溫，可上達(dá)至高之竅，不僅可以祛風(fēng)散寒，而且能夠開(kāi)竅利水，“明目，利九竅”《本經(jīng)》，“安五臟，益肝膽，通精氣”《別錄》，陶弘景認(rèn)為細(xì)辛“最能除痰明目”?，F(xiàn)代藥理研究提示，細(xì)辛有鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、抑菌等作用，能提高機(jī)體新陳代謝功能，抗組胺及抗變態(tài)反應(yīng)。所以，從中醫(yī)理論的角度看細(xì)辛與他藥配伍運(yùn)用可治療多種眼科疾患。而細(xì)辛、防風(fēng)配伍運(yùn)用，可共奏疏風(fēng)散寒祛濕、開(kāi)竅行滯明目之功，治療眼目疾患效佳。

賈波等［9］在文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，選取附子與細(xì)辛、白芍與細(xì)辛配伍，考查細(xì)辛的腎毒性及配伍對(duì)細(xì)辛的毒副作用的影響，通過(guò)測(cè)定血肌酐（Scr）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）、尿堿性磷酸酶（AKP）、尿溶菌酶（Lys）的含量及腎臟病理形態(tài)變化了解細(xì)辛對(duì)腎臟的影響；測(cè)定半數(shù)致死量，了解細(xì)辛的毒性大小。結(jié)果顯示與空白組比較，細(xì)辛各劑量組Scr、尿β2-MG、尿AKP、尿Lys的含量未見(jiàn)顯著性差異。細(xì)辛的LD50為33.6977g/ kg，細(xì)辛附子相配LD50為43.6264g/kg，細(xì)辛與附子相配LD50是細(xì)辛LD50的1.2946398倍。細(xì)辛與白芍相配其最大耐受量為160g/kg，是臨床用量的200倍。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示細(xì)辛的腎毒性很小，基本對(duì)腎功無(wú)損害。細(xì)辛與附子、白芍配伍，可明顯減輕細(xì)辛的毒性。細(xì)辛按藥典規(guī)定量長(zhǎng)期水煎服用未見(jiàn)腎功能損害，大劑量對(duì)腎功能亦無(wú)損害。由此可見(jiàn)，配伍能顯著減輕細(xì)辛的毒性。

葉冰等［10］從現(xiàn)代藥理學(xué)角度觀察干姜、細(xì)辛、五味子（1∶1∶1）三藥配伍的止咳與抗炎作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在止咳方面，干姜細(xì)辛五味子組與空白對(duì)照組、細(xì)辛組、細(xì)辛五味子組相比，干姜細(xì)辛五味子組能顯著延長(zhǎng)小鼠的咳喘潛伏期，并有減少3min內(nèi)咳喘次數(shù)的作用趨勢(shì)，表明干姜細(xì)辛五味子配伍較單味藥細(xì)辛及細(xì)辛五味子配伍具有更明顯的止咳作用.在抗炎方面，與空白對(duì)照組比較，干姜細(xì)辛五味子組能顯著抑制小鼠耳廓腫脹度，表明該藥具有明顯的對(duì)抗急性炎性的作用。同時(shí)，與細(xì)辛組、細(xì)辛五味子組比較，干姜細(xì)辛五味子組更能顯著抑制小鼠耳廓腫脹度，表明干姜細(xì)辛五味子配伍較單味藥細(xì)辛及細(xì)辛五味子配伍具有更顯著的抗炎作用。

吳建兵等［11］通過(guò)對(duì)五味子細(xì)辛組的5個(gè)提取部位進(jìn)行了平喘、鎮(zhèn)咳、祛痰的活性成分篩選。結(jié)果顯示，平喘活性部位推斷可能為五味子揮發(fā)油和細(xì)辛揮發(fā)油，鎮(zhèn)咳及祛痰活性部位可能為五味子揮發(fā)油、五味子水提液、五味子總酸、細(xì)辛揮發(fā)油。通過(guò)對(duì)抗哮喘的物質(zhì)基礎(chǔ)及配伍作用機(jī)制的研究，為臨床指導(dǎo)用藥和新藥的研究奠定了基礎(chǔ)，也為從物質(zhì)基礎(chǔ)角度探討細(xì)辛配伍減毒增效作用機(jī)制提供了一個(gè)思路。

目前，細(xì)辛配伍減毒的研究雖然取得了一些階段性進(jìn)展，但同時(shí)還存在許多問(wèn)題，如研究方法多為考察體外藥物配伍前后化學(xué)成分的變化，特別是毒效成分變化以及體內(nèi)藥理效應(yīng)的相互拮抗，并以整體動(dòng)物模型研究為主，研究方法相對(duì)單一，且多數(shù)研究以證實(shí)配伍減毒效應(yīng)為主。近年來(lái)，雖然在探求細(xì)辛配伍減毒機(jī)理方面已展開(kāi)研究，但就毒性成份的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)變化較少涉及，多數(shù)研究尚不夠深入，難以真正揭示細(xì)辛配伍減毒的作用機(jī)理。另外，中藥成份復(fù)雜，且具有作用多靶點(diǎn)性，決定了其配伍減毒機(jī)理研究的復(fù)雜性。

因此，應(yīng)以中醫(yī)方劑配伍理論及復(fù)雜性科學(xué)理論為指導(dǎo)，以現(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域中的適宜方法和技術(shù)集成為支撐，針對(duì)方劑配伍增效減毒理論的關(guān)鍵核心問(wèn)題，在配伍減毒效應(yīng)與復(fù)雜物質(zhì)基礎(chǔ)分析相結(jié)合基礎(chǔ)上，多學(xué)科、多方法綜合運(yùn)用，從不同角度闡釋中藥配伍減毒的機(jī)理，揭示其配伍減毒的科學(xué)性、合理性，為指導(dǎo)臨床用藥和創(chuàng)新藥物奠定基礎(chǔ)。

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