中藥防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移研究綜述

Miss Preeyarad Nithiboonyaphan，曹文富，張永越

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院2013級(jí)碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400042；3.重慶醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院2015級(jí)碩士研究生，重慶 400016）

中藥防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移研究綜述

Miss Preeyarad Nithiboonyaphan1，曹文富2，張永越3

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院2013級(jí)碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400042；3.重慶醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院2015級(jí)碩士研究生，重慶 400016）

大腸癌可分為結(jié)腸癌、直腸癌，是臨床最常見的消化道惡性腫瘤之一。2000年世界癌癥流行趨勢(shì)分析表明，其發(fā)病率及死亡率分別位于第3、第4位，新發(fā)和死亡人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)［1］。目前，大腸癌的根治性治療措施為手術(shù)切除，但術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移約50%，其中50%～80%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，20%～30%為局部復(fù)發(fā)［2］。術(shù)后放化療雖對(duì)預(yù)防大腸癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有重要作用，但同時(shí)也帶來難以避免的不良反應(yīng)。臨床資料表明，中藥防治大腸癌有重要作用，主要體現(xiàn)在增強(qiáng)化療療效、減輕化療不良反應(yīng)、調(diào)節(jié)機(jī)體功能、防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量等方面。

1　大腸癌轉(zhuǎn)移病因病機(jī)

1.1正氣虧虛

正氣虧虛是大腸癌轉(zhuǎn)移的根本原因。大腸癌患者正氣本虛，經(jīng)手術(shù)、放化療等治療后正氣進(jìn)一步受損，氣虛可致氣機(jī)失調(diào)、升降失司、氣失固攝，令癌毒停留郁結(jié)并流竄至他臟，形成他臟轉(zhuǎn)移。王志學(xué)［3］認(rèn)為癌癥患者免疫功能低下，NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞難以識(shí)別并殺滅微循環(huán)中的癌細(xì)胞，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

1.2痰濁

歷代古籍記載“痰生百病”、“怪病責(zé)之于痰”。大腸癌的轉(zhuǎn)移也與“痰”密切相關(guān)。《靈樞·百病始生》云：“是故虛邪之中人也……留而不去，傳舍于腸胃……留而不去，傳舍于腸胃之外、募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積?！迸c現(xiàn)代醫(yī)學(xué)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移理論異曲同工。大腸癌患者常出現(xiàn)的局部腫塊、淺表淋巴結(jié)腫大等，符合中醫(yī)“有形之痰”理論。而“無形之痰”滲于脈中，隨血運(yùn)周流全身，無處不到，或阻于肺、或郁于肝、或動(dòng)于腎、或流竄經(jīng)絡(luò)，進(jìn)而形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。孫宏新等［4］認(rèn)為痰與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的黏附分子理論具有相關(guān)性，化痰藥物可以影響癌細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)，從而影響腫瘤生物學(xué)行為，減少其侵襲轉(zhuǎn)移。

1.3瘀血

瘀血在惡性腫瘤患者中普遍存在，隨腫瘤轉(zhuǎn)移，瘀血證表現(xiàn)更為突出，清代王清任認(rèn)為：“肚腹結(jié)塊，必有形之血凝聚”，隨著血瘀的加劇局部可形成積塊，而血行亦能導(dǎo)致腫瘤的血行轉(zhuǎn)移、種植轉(zhuǎn)移等。高秉均《瘍科心得集》指出：“癌瘤者，非陰陽(yáng)正氣所結(jié)腫塊，乃五臟血瘀，濁氣痰滯而成?！比A何與等［5］認(rèn)為機(jī)體氣虛血瘀的狀態(tài)與腫瘤轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系，可能與患者血液高凝狀態(tài)、血小板功能異常、免疫功能低下、組織水腫有關(guān)。

1.4毒邪

“毒邪”可分為“內(nèi)毒”、“外毒”，在大腸癌的發(fā)病中起到重要作用?！巴舛尽敝饕噶皻膺^甚轉(zhuǎn)化為毒或外邪內(nèi)停蘊(yùn)久成毒?！皟?nèi)毒”指內(nèi)生之毒，主要是氣血陰陽(yáng)失調(diào)，臟腑功能紊亂，使機(jī)體的生理病理產(chǎn)物不能及時(shí)排除，造成郁結(jié)不解或偏盛而生毒。癌毒具有擴(kuò)散及耗散正氣的特點(diǎn)。轉(zhuǎn)移初期表現(xiàn)為癌毒向原發(fā)病灶周圍的侵襲擴(kuò)散及局部浸潤(rùn)；進(jìn)入中后期，癌毒沿經(jīng)絡(luò)流散，在適宜的臟器停留形成轉(zhuǎn)移灶，即表現(xiàn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。崔娜娟等［6］報(bào)道清熱解毒類中藥具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制癌基因轉(zhuǎn)錄、調(diào)控基因表達(dá)、調(diào)整機(jī)體免疫力等作用，并有一定的抑菌作用，能抑制炎性滲出、增生，進(jìn)而控制或減小腫塊，減輕臨床癥狀，防止癌毒轉(zhuǎn)移。

2　中藥防治大腸癌轉(zhuǎn)移作用機(jī)制

腫瘤轉(zhuǎn)移可分兩個(gè)階段，即腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶遷移、著落于遠(yuǎn)處器官，以及轉(zhuǎn)移灶在遠(yuǎn)處器官形成。涉及細(xì)胞增殖擴(kuò)展、血管生成、粘附、移動(dòng)、侵襲、失巢凋亡耐受等病理過程，這些過程也是防治腫瘤轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)。研究表明，中藥可以通過抑制大腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能，激發(fā)失巢凋亡，抑制基質(zhì)重構(gòu)蛋白，調(diào)控轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達(dá)，抑制血管生成，干預(yù)TGF-β與IGF-I信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境與炎癥，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多重耐藥等途徑干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移［7］。此外，中藥成分繁多，通過不同的組方配伍，可在防治腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮多靶點(diǎn)、多基因調(diào)控作用。

3　中藥防治大腸癌實(shí)驗(yàn)研究

3.1扶正固本

在治療大腸癌的各類中藥實(shí)驗(yàn)中，研究最多的為補(bǔ)虛藥［8］。如人參有效組分20（S）-人參皂苷Rh3、太子參細(xì)胞毒活性乙酸乙酯、靈芝三萜組分及多糖組分、肉蓯蓉提取物、冬蟲夏草提取物、黃芪注射液、當(dāng)歸多糖APS-3c等均可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖。

研究發(fā)現(xiàn)，人參有效組分20（S）-人參皂苷Rh3可有效抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，將細(xì)胞周期阻滯于S期，而這種作用可能是依賴下調(diào)β-catenin磷酸化來實(shí)現(xiàn)的［9］。此外，20（S）-人參皂苷Rh3還可通過Caspase-3及Caspase-9途徑誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡［10］。太子參細(xì)胞毒活性乙酸乙酯部位對(duì)可抑制人結(jié)腸癌RKO細(xì)胞生長(zhǎng)［11］。靈芝三萜組分及多糖組分均可以抑制結(jié)腸癌SW480細(xì)胞增殖，其作用主要體現(xiàn)在減少DPPH·自由基形成及抑制細(xì)胞DNA合成［12］，此外靈芝三萜提取物還可以通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）促使結(jié)腸癌細(xì)胞自噬（autophage）［13］。肉蓯蓉提取物可抑制結(jié)腸炎性增生，并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的吞噬作用［14］。冬蟲夏草提取物可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞IKBa降解，降低NF-kB活性，并通過此途徑抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖。黃芪注射液能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并促進(jìn)其凋亡，也有研究顯示黃芪有一定程度促腫瘤血管生成作用，故尚未切除腫瘤灶的大腸癌患者當(dāng)慎用黃芪制劑［15］。

3.2利濕化痰

研究表明，利濕化痰類中藥在治療大腸癌方面有重要作用，常用的有薏苡仁、香加皮、漢防己、雷公藤、厚樸、槲寄生、貓爪草、旋覆花等［16-19］。薏苡仁的酯類提取物可以抑制大腸癌細(xì)胞增殖及大腸癌肝轉(zhuǎn)移，以其為有效成分的康萊特注射液已在臨床上廣泛使用。香加皮杠柳苷及漢防己甲素可通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。雷公藤甲素可通過下調(diào)Racl和JAK/STAT3通路抑制炎癥誘導(dǎo)的結(jié)腸癌。厚樸酚可恢復(fù)錯(cuò)配以修復(fù)缺陷大腸癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。貓爪草皂苷可抑制人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其機(jī)制可能與下調(diào)bcl-2、bcl-2/bax，增加bax，Caspase-3表達(dá)有關(guān)。旋覆花內(nèi)酯可通過上調(diào)KLF4轉(zhuǎn)錄因子及p21蛋白，下調(diào)cyclinE與CDK4，抑制大腸癌HT-29細(xì)胞增殖，將細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期。槲寄生堿和槲寄生凝集素也具有一定抗大腸癌作用，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

3.3活血祛瘀

研究顯示，活血祛瘀類中藥有抑制大腸癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡的作用，如郁金水提物、雞血藤、丹參組分DYZ-2-90、丹參酮ⅡA、乳香提取物11-羰基-β-乳香酸、莪術(shù)醇、川芎嗪、丹參、莪術(shù)、三七、姜黃素［20-23］。

郁金水提物、雞血藤可阻滯結(jié)腸癌細(xì)胞周期于G2/M期，促使其凋亡，可能機(jī)制為活化Caspase、抑制cyclin B1、CDK1表達(dá)。丹參組分DYZ-2-90可引起微管解聚，阻滯ERK介導(dǎo)的有絲分裂，活化JNK信號(hào)通路，誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞凋亡。丹參酮IIA可下調(diào)大腸癌細(xì)胞COX-2、VEGF表達(dá)以抑制大腸癌血管生成，從而發(fā)揮抗癌作用；莪術(shù)醇可抑制結(jié)腸癌SW1116的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，可能機(jī)制為調(diào)節(jié)bcl-2/bcl-XL、Caspase-3的表達(dá)水平。三七與5-FU聯(lián)用，可加強(qiáng)后者對(duì)HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞的抗增殖作用，同時(shí)可降低5-FU治療劑量。乳香提取物11-羰基-β-香酸具有較強(qiáng)的體外抗結(jié)腸癌作用，能夠抑制HCT116細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。川芎嗪可抑制大腸癌SW620細(xì)胞生長(zhǎng)，其機(jī)制可能與抑制腫瘤血管生成、改善腫瘤組織的缺氧狀況有關(guān)。姜黃素是姜黃、郁金、莪術(shù)等中藥的提取物，其作用具有多靶點(diǎn)特性---阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抗腫瘤血管生成。因此姜黃素具有廣泛的抗癌作用。也有研究表明，丹參、莪術(shù)、三七中的某些成分有刺激腫瘤血管生成作用，因此對(duì)尚未切除腫瘤灶的大腸癌患者，建議當(dāng)慎用丹參、莪術(shù)、三七等活血祛瘀中藥。

3.4清熱解毒

研究表明，白花蛇舌草提取物、半枝蓮提取物、魚腥草提取物、穿心蓮內(nèi)酯、藤梨根、白頭翁醇提物、重樓提取液、天花粉蛋白、黃連素、苦參堿等可抑制大腸癌細(xì)胞移動(dòng)及侵襲［24-29］。

白花蛇舌草提取物、半枝蓮提取物、魚腥草提取物及龍葵糖蛋白組分均可通過線粒體依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路線誘導(dǎo)人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。穿心蓮內(nèi)酯可抑制MMP-7表達(dá)，從而抑制大腸癌細(xì)胞移動(dòng)及侵襲，此外還可下調(diào)cyclin A、cyclin D1、CDK2及CDK4等相關(guān)基因表達(dá)阻滯Lovo細(xì)胞周期于G0/G1期。白頭翁醇提物在體外實(shí)驗(yàn)中有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、小血管形成，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用。重樓提取液可能通過抑制腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)與DNA合成，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而抑制SW480細(xì)胞增殖。天花粉蛋白能夠抑制SW620細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)SW620細(xì)胞凋亡，并能抑制SW620細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間黏附，抑制SW620細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)。黃連素可引起細(xì)胞周期阻滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并可通過降低整合b1蛋白水平及其下游信號(hào)誘導(dǎo)激活A(yù)MPK抑制腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能?？鄥A在體外能抑制結(jié)腸癌SW620細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其誘導(dǎo)作用具有明顯的量效和時(shí)效關(guān)系；丹皮酚可抑制結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，作用機(jī)制可能與下調(diào)bc-2/bax的表達(dá)比例有關(guān)。紫草素可抑制大腸癌SW480細(xì)胞增殖，還可能通過下調(diào)CXCR4表達(dá)從而抑制腫瘤細(xì)胞在CXCL12誘導(dǎo)下的定向遷移。蛇莓可抑制RKO細(xì)胞懸浮生長(zhǎng)，促使RKO細(xì)胞發(fā)生失巢凋亡，可能與活化Caspase-3以及升高細(xì)胞內(nèi)活性氧水平相關(guān)。

4　臨床用藥

臨床醫(yī)家對(duì)大腸癌的認(rèn)識(shí)及辨證分型并不盡然相同，可謂仁者見仁、智者見智。究其原因，一方面是患者病情較少以單一癥候的形式出現(xiàn)，往往多證兼夾，用藥需隨癥加減；另一方面是醫(yī)者在長(zhǎng)期臨床工作中形成了不同的用藥習(xí)慣。因此，對(duì)大腸癌的治療很難找到放之四海皆準(zhǔn)的藥方，這也是中醫(yī)辨證論治、個(gè)體化治療的體現(xiàn)。但仔細(xì)分析又可以發(fā)現(xiàn)，各醫(yī)家治療大腸癌的根本原則不外乎扶正、利濕、祛瘀、清熱，了解到這點(diǎn)可在臨床遣方用藥時(shí)執(zhí)簡(jiǎn)驛繁。臨床用藥中切忌使用單一抗癌中藥或僅將具有抗癌作用的各類中藥簡(jiǎn)單疊加起來組方，而需根據(jù)病因病機(jī)，因人制宜，靈活用藥?；蜢钚盀橹鳎蚍稣秊橹?，或攻補(bǔ)兼施。要做到輕重得當(dāng)，補(bǔ)虛不留邪，攻邪不傷正，多類藥物配合使用以達(dá)到最佳療效。

裴正學(xué)教授對(duì)屬臟毒積聚型者治以清熱瀉火、解毒逐瘀，方用二白飲加味、白花蛇舌草湯、抗癌五味消毒飲。藥用白花蛇舌草、半枝蓮、蒲公英、重樓、冬瓜子、槐花、山慈菇、白術(shù)、薏苡仁、丹參、莪術(shù)、女貞子、旱蓮草、敗醬草、紫花地丁、烏藥、水蛭等［30］。高萍教授認(rèn)為大腸癌乃本虛標(biāo)實(shí)之證，故治療需扶正與祛邪兼顧，常用山藥、太子參、沙參、麥冬清補(bǔ)，以淡滲利濕為主，少佐清熱燥濕，多用豬苓、茯苓、赤小豆、薏苡仁，澤瀉等。此外，大腸癌多由濕邪蘊(yùn)結(jié)產(chǎn)生，郁久化火，故高教授在化濕同時(shí)常配伍活血化瘀及清熱解毒藥物，祛濕多用蒼術(shù)、黃芩、藤梨根、蛇六谷、佩蘭等，化瘀散結(jié)多用丹參、當(dāng)歸、桃仁、穿山甲、雞血藤、莪術(shù)、土鱉蟲、三棱、地龍、牡蠣、土貝母，清熱用白花蛇舌草、蒲公英、金銀花、紅藤、連翹等［31］。

5　小 結(jié)

許多中藥可通過相同或不同機(jī)制發(fā)揮抗癌作用，這突顯了對(duì)藥物抗癌機(jī)制進(jìn)行深入研究的重要性。臨床用藥中可依具體情況，根據(jù)不同藥物在抗癌機(jī)制上的協(xié)同或互補(bǔ)作用進(jìn)行配伍，以達(dá)到增強(qiáng)療效、降低毒副作用的目的。但是目前中藥抗腫瘤作用的研究尚存在不足，如研究多為體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，尚缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究。多為單藥研究，而中藥更多是通過配伍以方劑的形式發(fā)揮療效的。目前多數(shù)藥物的抗大腸癌機(jī)制尚不明確。在藥物應(yīng)用方面，有研究表明一些中藥如黃芪、丹參、莪術(shù)、三七在發(fā)揮抗大腸癌作用的同時(shí)，其中的某些成分具有刺激腫瘤血管生成作用，故使用此類藥物的利弊大小尚待更深入的研究，建議對(duì)尚未切除腫瘤灶的大腸癌患者當(dāng)慎用此類藥物。此外，抗大腸癌治療應(yīng)在中醫(yī)辨證論治基礎(chǔ)上結(jié)合藥物具體作用機(jī)制，有針對(duì)性地合理使用抗癌中藥，才能提高臨床療效，而益氣扶正、利濕化痰、活血祛瘀、清熱解毒中藥在大腸癌防治過程中均具有重要作用，為臨床選藥、用藥提供了參考。

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1004-2814（2016）03-0283-04

2015-10-19

曹文富