兒童孤獨(dú)癥譜系障礙的研究進(jìn)展

天津市黃河醫(yī)院（300110）楊瑋

孤獨(dú)癥譜系障礙是一組嚴(yán)重影響兒童健康、具有顯著臨床和病因異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。ASD由美國(guó)兒童精神病學(xué)家Kanner教授于1943年首次報(bào)道。該病一般3歲前發(fā)病，男女發(fā)病比例約為4∶1。美國(guó)精神病學(xué)診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-Ⅳ），將ASD分為5個(gè)亞類，即：孤獨(dú)癥、阿斯伯格綜合征、其他待分類的廣泛發(fā)育障礙、雷特綜合征以及童年瓦解綜合征。2013年5月18日，DSM-Ⅴ正式提出了孤獨(dú)癥譜系障礙的概念，對(duì)原有孤獨(dú)癥及其相關(guān)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)做出了較大修訂[1]。本文就ASD的流行病學(xué)、病因?qū)W、診斷和治療方面的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 ASD的流行病學(xué)

近年來(lái)的流行病調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)ASD患病率均有上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為世界上人數(shù)增長(zhǎng)最快的嚴(yán)重疾病。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明，美國(guó)兒童中ASD患病率呈明顯上升趨勢(shì)，在2004年開(kāi)展的8個(gè)州調(diào)查發(fā)現(xiàn)，8歲兒童ASD患病率為8.0/1000；2006年11個(gè)州8歲兒童ASD患病率為9.0/1000；2008年14個(gè)州8歲兒童ASD患病率為11.3/1000，即1/88，2012年美國(guó)CDC公布的數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)ASD的患病率達(dá)到了1/68[2]。不僅是美國(guó)其他國(guó)家的流行病學(xué)數(shù)據(jù)也發(fā)現(xiàn)了ASD較高的患病率。Fombonne于2010年報(bào)道了在英國(guó)劍橋郡，包括私立和州立的主流和特殊教育學(xué)校在內(nèi)的5 ～ 9歲兒童ASD患病率超過(guò)1%，可影響到1%～2%兒童；Russell調(diào)查了英國(guó)2008～2009年的14043名6～8歲兒童資料，ASD的患病率為1.7%[3]，2011年英國(guó)報(bào)告的患病率為1/64；冰島Saemundsen等對(duì)1994～1998年出生的22229名兒童進(jìn)行出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，267例被診斷為ASD，患病率為120.1/萬(wàn)，其中男性172.4/萬(wàn)，女性64.8/萬(wàn)；而加拿大Ouellette-Kuntz等分析了國(guó)家流行病學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，2～14歲兒童的患病率從2008年的9.7%增加到2010年的14.6%。而2011年美國(guó)和韓國(guó)聯(lián)合研究小組對(duì)韓國(guó)55266名7～12歲小學(xué)生進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ASD的患病率竟高達(dá)2.64%。2009年廣州對(duì)7500名2～6歲幼兒園兒童調(diào)查得出的患病率為75.4/萬(wàn)，是目前國(guó)內(nèi)最高的患病率報(bào)道，由于調(diào)查對(duì)象為普通幼兒園兒童，并未包含特殊機(jī)構(gòu)和散居兒童，實(shí)際數(shù)據(jù)還可能更高。英國(guó)劍橋大學(xué)公共衛(wèi)生與初級(jí)保健中心對(duì)中國(guó)大陸、香港、臺(tái)灣1987～2011年的18個(gè)孤獨(dú)癥患病率調(diào)查的Meta分析發(fā)現(xiàn)，這3個(gè)地區(qū)的總患病率為26.6/萬(wàn)，其中中國(guó)大陸為11.8/萬(wàn)。2013年，亞太精神病學(xué)報(bào)道，來(lái)自中國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)的12項(xiàng)研究顯示，ASD的患病率為29.5/萬(wàn)。國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，截止2011年末，我國(guó)0～14歲的人口總數(shù)為22164萬(wàn)，如果按照目前各國(guó)普遍發(fā)病率計(jì)算，我國(guó)的兒童ASD患者約為300萬(wàn)～600萬(wàn)。這些數(shù)字顯示ASD已成為危害嚴(yán)重的全球公共健康問(wèn)題[4]。

2 ASD的病因?qū)W

2.1 A S D的遺傳因素 流行病學(xué)調(diào)查顯示，同卵雙生共患A S D的發(fā)生率為6 0%～8 0%，異卵雙生的共患幾率為3%～10%，同胞患ASD概率為3%～5%，是群體中ASD患病率的50～100倍。根據(jù)ASD家族聚集性、患者同胞再患的危險(xiǎn)度和同卵雙生、異卵雙生共患的差異推斷，遺傳因素在ASD發(fā)生中的作用超過(guò)90%，這意味著遺傳因素在ASD的發(fā)病中起到非常重要的作用。隨著比較基因組雜交蕊片（CGH）的應(yīng)用，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患兒有大量拷貝數(shù)變異（CNVs）：遺傳CNVs位點(diǎn)有2q24缺失、3P14缺失和重復(fù)、1P36缺失、4q21～23缺失、3q27～3q28缺失、7P21缺失、16P11缺失和重復(fù)、Xq24重復(fù)、15q11～15q13重復(fù)和22q13缺失等。2011年研究發(fā)現(xiàn)DNA中的De Novo基因變異可能會(huì)因早期大腦發(fā)育改變，而大大促成ASD的發(fā)生。研究進(jìn)一步指出，在卵子和精子中的De Novo基因突變隨著年齡增加而變得更為常見(jiàn)，De Novo基因突變可能解釋為什么母親高齡懷孕似乎會(huì)增加孩子患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。目前已知的易感基因包括MET、RELN、FOXP2、NRP2、PTEN、TsC1/Tsc2、NF1、STK39、CACNA1G、谷氨酸相關(guān)基因SLC25A12、γ-氨基丁酸相關(guān)基因GAB-AA和UBE3A、催產(chǎn)素受體基因OXTR與催產(chǎn)素釋放相關(guān)CD3、NLGN3/4、SHANK3、NRXN1及CNTNAP2、CDH9、CDH10及CNTN4等，這也提示ASD是一種多基因遺傳病。據(jù)報(bào)道，研究人員運(yùn)用基因排序技術(shù)，針對(duì)基因組的蛋白質(zhì)編碼部分，在20名ASD患者身上，他們發(fā)現(xiàn)有4個(gè)基因突變可能在ASD患病過(guò)程中有決定性作用，尤其在具有嚴(yán)重的ASD的核心癥狀。這就提示，這些基因可以作為進(jìn)一步研究的依據(jù)[5]。

2.2 ASD的環(huán)境因素 除了遺傳病因外，環(huán)境因素也被認(rèn)為參與ASD的發(fā)生。多種環(huán)境因素，如母孕期和圍產(chǎn)期壓力和各種生物學(xué)因素；有毒化學(xué)物質(zhì)和污染物；感染、免疫和代謝等都被報(bào)道與ASD發(fā)病相關(guān)。據(jù)報(bào)道母孕期家庭不和睦、承受失業(yè)或丈夫死亡、經(jīng)歷颶風(fēng)和熱帶風(fēng)暴等自然外界壓力與ASD的發(fā)生有關(guān)。母孕期及兒童出生時(shí)住在高速公路附近患ASD的風(fēng)險(xiǎn)是其他兒童的2倍。

研究報(bào)道，母親和親屬中有自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和1型糖尿病，兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。研究表明血清神經(jīng)激肽A升高，與孤獨(dú)癥的嚴(yán)重性和血清抗核糖體P蛋白抗體相關(guān)，提示神經(jīng)激肽A與孤獨(dú)癥的病理學(xué)有關(guān)，可能是自身免疫系統(tǒng)改變的原因。研究還表明ASD患者中出現(xiàn)系統(tǒng)性免疫異常，包括T淋巴細(xì)胞減少、自然殺傷細(xì)胞(NK)活性下降和免疫球蛋白水平的改變。研究發(fā)現(xiàn)有部分ASD患者存在IgA缺乏，這些患者發(fā)生過(guò)敏的幾率為71%，均存在某些食物的過(guò)敏或不耐受，也是ASD患者出現(xiàn)較多胃腸問(wèn)題的原因。Wasilewska等的最新研究表明，IgA下降或缺乏以及B淋巴細(xì)胞激活與退化性孤獨(dú)癥的病理學(xué)有關(guān)，可能是機(jī)體存在炎性或過(guò)敏反應(yīng)以及自身免疫的原因。有研究認(rèn)為，谷蛋白和/或酪蛋白飲食對(duì)ASD有重要影響作用，其可能致病機(jī)制是：ASD患兒的胃腸道對(duì)谷蛋白和/或酪蛋白飲食產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，不能將食物中的谷蛋白或酪蛋白徹底分解，形成過(guò)多短肽鏈，這些短肽鏈具有阿片活性，過(guò)量通過(guò)消化道進(jìn)入血液，再穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，刺激影響人的整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致功能失調(diào)，出現(xiàn)ASD的許多障礙癥狀[6]。

多項(xiàng)研究報(bào)道暴露在有毒化學(xué)物質(zhì)和污染物的環(huán)境中會(huì)增加ASD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有機(jī)殺蟲(chóng)劑、增塑劑以及其他空氣污染物如二氯甲烷、喹啉和苯乙烯等都被發(fā)現(xiàn)可能與ASD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其他環(huán)境因素，如母孕期感染、長(zhǎng)期用藥史、先兆流產(chǎn)、分娩過(guò)程、抽搐史及新生兒缺血缺氧性腦病、新生兒黃疸等也被發(fā)現(xiàn)可能是ASD發(fā)生的高危因素[7]。

3 ASD的診斷進(jìn)展

DSM-Ⅴ將以往診斷標(biāo)準(zhǔn)中的3個(gè)核心癥狀減少為2個(gè)，其中社會(huì)交往障礙、交流障礙合并為社會(huì)和（或）交流障礙。語(yǔ)言障礙不再是確定診斷的必須依據(jù)，而是疾病程度不同的體現(xiàn)。感知覺(jué)異常（包括感覺(jué)過(guò)敏和感覺(jué)遲鈍）和特別癡迷某些感覺(jué)刺激被加入到刻板行為類別中。提出了一個(gè)基于社會(huì)和（或）交流障礙和狹隘興趣與刻板行為嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，將ASD分為輕、中、重度。在疾病的具體描述中，需考慮癥狀嚴(yán)重性、語(yǔ)言能力、遺傳異常（如脆性X染色體綜合征）、是否合并癲癇、智力狀況、胃腸道問(wèn)題和睡眠障礙等。對(duì)于僅有社會(huì)和（或）交流障礙而無(wú)刻板行為的患者，增加“社會(huì)交流障礙”這一診斷。

4 ASD的治療進(jìn)展

迄今為止尚無(wú)治愈ASD的特效方法。ASD治療新概念是以個(gè)體化的綜合干預(yù)為主，還需兼顧早期干預(yù)和終身照管。行為和交流干預(yù)包括：減輕ASD的核心癥狀，減少不適當(dāng)行為，促進(jìn)兒童語(yǔ)言、認(rèn)知以及社會(huì)適應(yīng)能力的發(fā)展；特定針對(duì)社交技巧的干預(yù)方法如社交故事、錄像示范和同伴示范對(duì)ASD兒童有效；針對(duì)沒(méi)有語(yǔ)言或有限語(yǔ)言ASD個(gè)體的干預(yù)如圖片交換溝通系統(tǒng)可以有效地增加兒童與成人間的交流[8]。

目前沒(méi)有特效藥物可以治愈ASD，利培酮、阿立哌唑是美國(guó)FDA批準(zhǔn)可以用于5～6歲以上孤獨(dú)癥易激惹癥狀的藥物[9]。多數(shù)抗抑郁藥如：氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、米氮平可有效改善ASD兒童的核心癥狀之一：刻板行為；情緒穩(wěn)定劑丙戊酸、妥泰可改善ASD兒童的易激惹，美國(guó)FDA尚未批準(zhǔn)抗抑郁藥和情緒穩(wěn)定劑治療ASD。目前我國(guó)衛(wèi)生部診療康復(fù)指南推薦，0～6歲患兒以康復(fù)訓(xùn)練為主，不推薦使用藥物，若行為問(wèn)題突出且其他干預(yù)措施無(wú)效時(shí)，可以在嚴(yán)格把握適應(yīng)癥的前提下謹(jǐn)慎使用藥物。6歲以上兒童可根據(jù)目標(biāo)癥狀，或者合并癥影響患兒生活或康復(fù)訓(xùn)練的情況下適當(dāng)選擇藥物。飲食干預(yù)應(yīng)確定ASD患兒潛在的過(guò)敏原和胃腸道癥狀及其與行為之間的關(guān)聯(lián)。補(bǔ)充替代醫(yī)療包括補(bǔ)充維生素B6、消化酶、脂肪酸、激素、氨基酸、微量元素、蛋白質(zhì)、高壓氧、生物反饋等[10-13]。

總之，ASD是一種嚴(yán)重危害兒童健康的發(fā)育障礙性疾病，雖然絕大部分ASD病因尚不明確，也無(wú)治愈ASD的特效方法，但我們相信，通過(guò)國(guó)內(nèi)外多中心合作和大樣本量的病因?qū)W和流行病學(xué)以及各種治療方法的研究，最終使ASD兒童預(yù)后得到顯著改善。