黃芩的化學成分與藥理作用研究進展

鄭勇鳳， 王佳婧， 傅超美， 王建新

（1.成都中醫(yī)藥大學，四川成都611137；2.復旦大學，上海201203；3.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江哈爾濱150040）

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黃芩的化學成分與藥理作用研究進展

鄭勇鳳1，2， 王佳婧2，3， 傅超美1*， 王建新2*

（1.成都中醫(yī)藥大學，四川成都611137；2.復旦大學，上海201203；3.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江哈爾濱150040）

摘要：黃芩為臨床常用的清熱燥濕藥，主要含有黃酮及其苷類、萜類化合物及揮發(fā)油等成分，具有解熱、抗炎、抗微生物、抗腫瘤、抗氧化等藥理作用，對消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病具有一定的治療作用。近年來，國內(nèi)外對黃芩的化學成分和藥理作用開展了大量的研究，本文對此進行了綜述，以期為黃芩的進一步開發(fā)利用提供依據(jù)。關(guān)鍵詞：黃芩；化學成分；藥理作用

王建新（1971—），男，教授，從事新型給藥系統(tǒng)研究，Te1：（021）51980002，E-mai1：jxwang@fudan.edu.cn

黃芩始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，別名山茶根、土金茶根，為唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，味苦，性寒，歸肺、膽、脾、小腸、大腸經(jīng)，具有清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎［1］的功效，用藥歷史悠遠，現(xiàn)臨床常用于濕溫、暑濕，胸悶嘔惡，肺熱咳嗽等證。為中醫(yī)臨床和中成藥中最為常用的中藥之一，如根據(jù)賈薔等［2］的統(tǒng)計，在《中藥部頒標準》中有477個成藥含有黃芩，包含主治疾病153種。因此，對黃芩的研究一直廣受關(guān)注，國內(nèi)外學者對黃芩的栽培鑒定、加工炮制、物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用、臨床應(yīng)用等方面進行了廣泛深入的研究報道，本文通過收集、整理大量文獻，對近年來黃芩的化學成分及藥理作用研究進展進行綜述，以期為黃芩藥材的進一步開發(fā)與利用提供一定依據(jù)。

1 化學成分

化學成分是藥材發(fā)揮多種作用的基礎(chǔ)，開展化學成分的分離純化鑒定及其藥理作用的研究，是探索黃芩深度開發(fā)與綜合利用的前提。

1.1 黃酮及其苷類 黃酮及其苷類是黃芩的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，目前從黃芩屬藥材中已發(fā)現(xiàn)了40余種黃酮類化合物［3］，其中黃酮及黃酮醇類（見圖1、表1）有黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷、漢黃芩素等［4］；二氫黃酮及二氫黃酮醇類（見圖2、表1）多在C5和C7有羥基取代，常見的有二氫黃芩苷、7，2′，6′-三羥基-5-甲氧基二氫黃酮、5，7，2′，6′-四羥基二氫黃酮醇等；還含有4′，5，7-三羥基-6-甲氧基黃烷酮、2′，6′，5，7-四羥基黃烷酮等黃烷酮類成分（見圖3、表1）［5］以及查爾酮類成分（見圖4、表1）2，6，2′，4′-四羥基-6' -甲氧基查爾酮［6］等。炮制是中藥臨床應(yīng)用的特點，中藥材炮制前后其所含成分可能發(fā)生改變而產(chǎn)生減毒增效的作用，黃芩的炮制品主要有酒黃芩、炒黃芩、黃芩炭等，研究發(fā)現(xiàn)，黃芩的不同炮制品中，其黃酮苷類成分含有量有所降低而黃酮類苷元成分含有量增高［7］，物質(zhì)基礎(chǔ)的改變對黃芩及其炮制品的各類藥理作用產(chǎn)生了一定影響。

圖1　黃酮類母核

圖2　二氫黃酮類母核

圖3　黃烷酮類母核

圖4　查爾酮類母核

表1　黃芩中主要的黃酮及其苷類成分

1.2 萜類化合物 黃芩屬植物中含有多種倍半萜木脂素苷類及二萜類化合物。已從尼泊爾匍匐黃芩中分離得到3種新的倍半木脂素苷類［8］；除Scuterpenin H外，魏順發(fā)［9］等從黃芩屬植物中分離得到的二萜類多為新克羅烷型雙環(huán)二萜類化合物；Shim從黃芩屬植物中分離得到了一種新型的二萜化合物Barbate11arine F并確定了其結(jié)構(gòu)［10］。由文獻報道可知，除黃酮類成分以外，黃芩及其同屬植物中尚含有多種萜類成分，但對于黃芩中萜類成分藥理作用的文獻報道較少，值得進一步深入研究。

1.3 揮發(fā)油 近年來黃芩中的揮發(fā)油成分得到了關(guān)注，多個研究通過不同的提取、分析方法對黃芩中所含的揮發(fā)油類成分進行了分析。鞏江［11］等通過水蒸氣蒸餾法提取得到黃芩地上部分的揮發(fā)油成分，并采用氣質(zhì)分析方法鑒定了其中37種化學成分，主要包括烯丙醇、石竹烯等；舒云波［12］等利用超臨界提取技術(shù)提取得到的黃芩揮發(fā)油成分，經(jīng)GC-MS分析，鑒定了其中64種成分，如棕櫚酸、薄荷酮、亞油酸甲酯等。宋雙紅［13］等比較了黃芩花、莖葉、根和種子中的揮發(fā)油成分及含有量差異，表明黃芩各部位均還有大量揮發(fā)油活性成分，具有較高的開發(fā)及應(yīng)用前景。

1.4 微量元素 藥材中微量元素的種類與含有量已逐漸成為衡量藥材質(zhì)量，判別藥材道地性的重要指標。黃芩中含有多種微量元素，這些微量元素不僅自身具有生理活性，還能與藥材中所含的有機分子形成配合物以發(fā)揮藥效。李化［14］等采用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法測定了10批黃芩藥材中Ca、Mg、Cu、Zn、Fe、Mn等含有量，結(jié)果表明其含有量存在顯著性差異，為豐富和發(fā)展黃芩多指標質(zhì)量評價體系提供了科學依據(jù)。

1.5 其他 此外，黃芩中還含有多糖［15-17］、β-谷甾醇、苯甲酸及黃芩酶［18-19］等成分。

2 藥理作用

2.1 解熱、抗炎 中醫(yī)遣方用藥，辨證施治，實熱證多以“熱者寒之”的治則為指導，黃芩性寒，因此在臨床上對實熱證的治療有一定功效。近年來對黃芩及其成分的解熱抗炎機制進行了較為深入的研究。黃芩苷和黃芩素能夠通過干擾花生四烯酸的代謝通路、抑制細胞因子的活性［20-23］等產(chǎn)生解熱抗炎作用。李倩楠［20］等通過灌胃給予酵母誘導的發(fā)熱大鼠黃芩苷后，測定其血漿、下丘腦及腦脊液中的細胞因子含有量，證實黃芩苷具有明顯的解熱作用，并推測其機制可能與減少腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白介素-1β（IL-1β）的量有關(guān)。研究表明［21］通過靜脈注射給予內(nèi)毒素誘導的發(fā)熱家兔黃芩苷后，發(fā)熱家兔體溫明顯降低，推測黃芩苷可能通過減少TNF-a的量和抑制下丘腦中N-甲基-N-天冬氨酸受體依賴羥基旁路而發(fā)揮解熱作用。付璟［22］等通過測定二甲苯誘發(fā)急性炎癥的小鼠耳廓腫脹度及血清中TNF-a及IL-1的量，表明黃芩素可明顯抑制模型小鼠耳廓的腫脹，具有體內(nèi)抗炎作用。Woo K J［23］等建立了脂多糖誘導的RAW264.7細胞炎癥模型，研究黃芩苷及黃芩素的抗炎機制，發(fā)現(xiàn)黃芩素能夠抑制環(huán)氧合酶COX-2基因的表達，以阻止轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ與DNA結(jié)合，從而抑制花生四烯酸的代謝而產(chǎn)生抗炎作用。此外，黃芩苷能通過抑制TNF-a mRNA，P選擇素（P-se1ectin）蛋白的表達［24］，改善血液微循環(huán)［25］等，降低急性胰腺炎大鼠體內(nèi)炎癥因子的釋放，從而明顯降低急性胰腺炎大鼠的死亡率。

2.2 抗微生物 黃芩具有較強的抑制微生物作用，其水煎液具有廣譜抑菌作用，此外尚能抗多種真菌、病毒、支原體、衣原體等微生物。黃芩及其有效成分抑制細菌、真菌、衣原體的生長，可能與其抑制ATP合成酶、微生物被膜的形成及抑制某些蛋白的表達相關(guān)［26-28］?，F(xiàn)代研究表明，黃芩素對細菌類如大腸桿菌［26］、固著微球菌、人型葡萄球菌、表皮葡萄球菌，真菌類如白色念珠菌［27］等微生物具有非常好的抑制作用；黃芩苷對幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、酵母型真菌、肺炎衣原體［29-31］等均表現(xiàn)出了一定的抑制作用，最新研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能夠增加酵母型真菌白色念珠菌的細胞凋亡率，其機制可能與黃芩苷抑制琥珀酸脫氫酶（SDH）、Ca2 +-Mg2 +ATP酶的活性，增加細胞質(zhì)中Ca2 +的量及破壞白色念珠菌的超微結(jié)構(gòu)有關(guān)［32］。黃芩素及黃芩苷與慶大霉素、氟康唑、β-內(nèi)酰胺類抗生素［33-35］等聯(lián)用，將產(chǎn)生協(xié)同作用，抗菌作用增強。

黃芩的有效成分尚對多種病毒有抑制作用，其作用機制可能與抑制病毒復制及保護宿主細胞有關(guān)。黃芩苷能在抗人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的早期階段阻止DNA的復制而產(chǎn)生抗HIV病毒的作用［36］；黃芩苷在體內(nèi)外均具有抗流感病毒作用，最新研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷能通過調(diào)節(jié)病毒蛋白NS1，致使細胞中干擾素誘導的抗病毒信號上調(diào)、PI3K/Akt信號減少，而對甲流病毒H1N1-pdm09體內(nèi)外均產(chǎn)生抑制作用［37］；近期研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷亦是黃芩抑制登革病毒活性的主要有效成分［38］。黃芩素能夠通過抑制表皮生長因子絡(luò)氨酸激酶的活性及阻斷抗人巨細胞病毒（HCMV）的核轉(zhuǎn)位，產(chǎn)生抗HCMV病毒的作用［39］。此外，黃芩苷和黃芩素等有效成分對呼吸道合胞體病毒（RSV）、乙型肝炎病毒（HBV）、柯薩奇病毒（CVB3）、豬生殖和呼吸系統(tǒng)綜合征病毒（pRRSV）［40-41］等病毒均有一定的抑制作用。

2.3 清除自由基、抗氧化 自由基具有強氧化性，可損害機體的細胞和組織，進而引起慢性疾病及衰老。黃芩中黃酮類成分的分子結(jié)構(gòu)中多含有酚羥基，故具有一定的清除自由基、抗氧化作用。黃芩素、黃芩苷是黃芩中有效的抗氧化劑，對多種自由基，如超氧化物陰離子、氫過氧化物酶、烷過氧自由基、羥自由基等均具有強大的清除作用［42］。此外，黃芩素及黃芩苷能有效抑制黃嘌呤氧化酶代謝產(chǎn)生氧自由基，可用于治療與自由基及氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病。蘇寧［43］等從抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的角度探討了黃芩苷對糖尿病腎病大鼠腎功能影響的機制，認為其可能是通過提高腎臟抗氧化系統(tǒng)的功能而減輕腎臟局部氧化應(yīng)激反應(yīng)。除黃芩素及黃芩苷外，研究［44］也發(fā)現(xiàn)黃芩中的黃芩黃素、漢黃芩黃素等成分也具備一定的抗氧化作用。

2.4 抗腫瘤 隨著對黃芩研究的深入，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了黃芩對多種腫瘤細胞均具有一定的抑制作用。黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷及漢黃芩素等成分是黃芩抗腫瘤作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，但其機制各不相同。黃芩苷可通過誘導腫瘤細胞凋亡，抑制大鼠胰島細胞瘤細胞增殖［45］。黃芩素可使人臍靜脈內(nèi)皮細胞停滯在G1/S期，抑制新生血管形成從而產(chǎn)生抗腫瘤作用［46］；黃芩素還可抑制皮膚癌A431細胞的遷移和侵襲達到抗腫瘤目的［47］。最新研究發(fā)現(xiàn)，漢黃芩苷能通過誘導腫瘤細胞凋亡而抑制惡性膠質(zhì)瘤的生長［48］，而漢黃芩素能上調(diào)自然殺傷細胞（NK細胞）GraB等的表達，增強NK細胞對胃癌MKN45細胞的影響［49］，能通過抑制瘤體端粒酶基因hTERT的表達而抑制人卵巢癌細胞株SKOV3裸鼠移植瘤的生長［50］。黃芩莖葉總黃酮也有抗Wa1ker-256瘤株腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、侵襲的作用［51］。綜上所述，黃芩具有一定的抗腫瘤活性且抗瘤譜廣，可作用在腫瘤細胞生長的多個環(huán)節(jié)，起到抗腫瘤的作用。

2.5 保肝、抗?jié)兓钚?研究表明，黃芩苷具有保護肝損傷、治療慢性肝炎、抗肝纖維化等作用，其作用機制與其抑制炎癥介質(zhì)的分泌以及清除自由基、抗氧化密切相關(guān)。黃芩苷可能通過降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1），TNF-a、IL-6的量以及抑制血小板衍生因子-β（PDGF-β）受體的表達，起到改善四氯化碳所致的大鼠肝纖維化的作用［52］。黃芩苷元可能通過抑制細胞因子NO的生成，從而對四氯化碳造成的小鼠肝損傷起到保護作用［53］。如黃芩苷膠囊，即由黃芩中提取的黃芩苷制備的膠囊制劑，對乙型肝炎表面抗原、e抗原、核心抗原均有較顯著的抑制作用，且可在一定程度上抑制乙型肝炎病毒DNA的復制；用藥后能明顯降低谷丙轉(zhuǎn)氨含量，對肝臟有較好的保護作用，臨床上用于急、慢性肝炎、遷延性肝炎的輔助治療［54］。最新研究表明，黃芩苷可能通過促CD4+CD29+增殖作用，調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎外周血維甲酸相關(guān)孤兒核受體（RORC）、叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子P3（Foxp3）mRNA的表達水平及其他多方面［55 -56］的免疫抑制調(diào)節(jié)免疫平衡而緩解潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥反應(yīng)。此外，黃芩的根、葉提取物也具有一定的抗?jié)兓钚浴?/p>

2.6 抗缺血再灌注損傷 黃芩的心腦血管保護活性主要表現(xiàn)在對心肌缺血再灌注損傷、腦缺血再灌注損傷的保護，改善動脈粥樣硬化病變進展以及降血壓、抗血栓等方面。近期研究表明，心肌細胞缺血再灌注時，黃芩素能使心肌細胞的收縮能力恢復而起到保護作用［57］；靜脈注射黃芩素還可能通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)和心肌的炎癥反應(yīng)，從而改善內(nèi)毒素休克大鼠心肌的收縮能力［58］。黃芩苷可能通過抑制Caspase-3的表達，促進熱休克蛋白70（HSP70）表達，從而對大鼠局灶性腦缺血-再灌注損傷起到保護作用［59-60］。最新研究表明，黃芩苷還可以通過調(diào)節(jié)Foxp3的表達，促進Treg細胞的功能，通過脂質(zhì)調(diào)節(jié)及免疫調(diào)節(jié)以改善動脈粥樣硬化的病變進展［61］。此外，亦有研究報告稱，黃芩莖葉總黃酮對心肌缺血再灌注有保護作用；黃芩素不僅可以影響正常大鼠的血壓，還可以降低高血壓大鼠的血壓；黃芩黃素可能具有抗血栓形成的作用。

2.7 保護神經(jīng)元 現(xiàn)代研究表明黃芩苷及黃芩素等成分對多種神經(jīng)元具有保護作用，可能成為治療帕金森等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在藥物。黃芩苷可以減少Fas蛋白和FasL蛋白的表達，對新生缺氧缺血性腦損傷（HIBD）小鼠的神經(jīng)元起到保護作用［62］；最新研究［63］還發(fā)現(xiàn)，黃芩苷能上調(diào)AMPA受體的表達，抑制CUMS抑郁模型大鼠神經(jīng)元凋亡，證實黃芩苷具有抗抑郁的作用。黃芩素可以保護C57BL/6小鼠的海馬神經(jīng)元免受損傷，改善γ-射線全腦輻射導致其學習記憶能力下降的情況［64］；能誘導PC12神經(jīng)元轉(zhuǎn)化，增加黑質(zhì)內(nèi)酪氨酸羥化酶陽性神經(jīng)元的數(shù)量，保護6-羥多巴胺（6-OHDA）誘導的帕金森神經(jīng)損傷［65］；最新研究表明，黃芩苷元能減少小鼠黑質(zhì)和紋狀體中細胞因子的上調(diào)，從而有望成為治療小鼠帕金森疾病的有效藥物［66］。黃芩素對DA能神經(jīng)元也能起到保護作用，黃芩素能激活Keap1/ Nrf2/HO-1通路、PKC a和PI3K/AKT信號通路，防止6-OHDA誘導的PC12細胞的氧化損傷［67］。最新研究顯示，黃芩苷除了對多種神經(jīng)元具有保護作用以外，還具有改善脊髓結(jié)扎大鼠神經(jīng)性疼痛的藥理作用，其機制可能與黃芩苷抑制重組人組蛋白去乙?；?1（HDAC1）的表達以及防止脊髓灰質(zhì)背角的組蛋白H3乙酰化有關(guān)［68］。

2.8 調(diào)節(jié)免疫 黃芩中的有效成分具有免疫抑制和免疫增強的雙向調(diào)節(jié)作用，有望用于多種過敏性疾病的治療。黃芩苷對刀豆蛋白（ConA）或佛波醇酯類多克隆刺激劑（PDB）和離子霉素（Lon）誘導的小鼠CD3+T細胞增殖有明顯抑制作用且表現(xiàn)出明顯的周期特異性，提示黃芩苷具有發(fā)展成為免疫抑制劑的潛力［69］；同時，黃芩苷也具有增強機體免疫的作用，黃芩苷能顯著減輕卡介苗（BCG）和脂多糖（LPS）造成的免疫性肝損傷小鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的升高，減輕肝細胞壞死，促進肝細胞增生［70］。黃芩苷元可以通過線粒體途徑激活小鼠淋巴細胞凋亡的能力，而有望成為免疫性肝炎的潛在治療藥物［71］；黃芩苷元能調(diào)節(jié)過敏性皮炎NC/Nga小鼠的分子介質(zhì)和免疫細胞功能，在治療過敏性皮炎方面可能發(fā)揮重要作用［72］；最新研究表明，漢黃芩素能下調(diào)卵清蛋白（OVA）誘導的Th2免疫反應(yīng)，可能成為治療經(jīng)血清免疫球蛋白（IgE），白介素-5（IL-5）調(diào)節(jié)的過敏性疾病的有效成分［73］。

2.9 其他 黃芩及其有效成分還具有治療和預防糖尿病及其并發(fā)癥、保護人牙周膜成纖維細胞、抗寄生蟲、安胎、抑制脂質(zhì)堆積、抗光老化等作用。黃芩苷能降低鏈脲酶素誘導的糖尿病大鼠的血糖濃度［74］。黃芩素對大鼠糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥都有一定的治療作用。研究表明，黃芩苷能促進人牙周膜成纖維細胞的增殖，在牙周組織生長和分化的基因調(diào)節(jié)中扮演著重要的角色，有望成為牙周再生的有效藥物［75］。中醫(yī)認為，大苦者能驅(qū)蟲甚至殺蟲，而黃芩味苦，且現(xiàn)代藥理的體外實驗也已證實，黃芩素及黃芩苷對陰道毛滴蟲具有明顯的抑制和殺滅作用［76］。黃芩作為“安胎圣藥”，其清熱安胎功效早已在臨床上得到證實，研究發(fā)現(xiàn)，其機理可能與黃芩苷能夠抑制TNF-a誘導的人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞的凋亡有關(guān)［77］。除上述藥理作用以外，學者們也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些黃芩的新的藥理作用。研究顯示，黃芩苷元在斑馬魚動物模型中能通過控制3T3-L1細胞的細胞周期及其m-TOR信號，從而產(chǎn)生抑制脂質(zhì)堆積的作用［78］。最新研究表明，黃芩苷在體內(nèi)外均具有明顯的抗由紫外線（UVB）導致的光老化作用，在光老化治療方面表現(xiàn)出一定的潛力，其機制可能與黃芩苷通過減少相關(guān)衰老蛋白的表達，增加膠原的量并降低膠原的退化，從而誘導皮膚成纖維細胞增生有關(guān)［79］。

3 展望

黃芩作為一味常用的中藥，成分復雜，且其中多種有效成分均可作用于不同的靶點、不同環(huán)節(jié)產(chǎn)生多種藥理作用，對于多種疾病均有良好的治療作用。但目前對其研究仍不夠深入，應(yīng)進一步從以下幾個方面開展研究：①應(yīng)當繼續(xù)對黃芩活性成分的成藥性進行深入探究。目前除黃芩苷外，黃芩中的眾多活性成分均未被開發(fā)成為藥物，應(yīng)對其中具有明顯藥理作用的成分或體內(nèi)代謝產(chǎn)物等進行成藥性的系統(tǒng)研究，并通過進行結(jié)構(gòu)修飾、構(gòu)建構(gòu)效關(guān)系等，開展基于黃芩成分母核的衍生物研究。②應(yīng)開展黃芩有效部位的研究：黃芩中有很多活性和結(jié)構(gòu)類似的化合物群，如苷或苷元類成分，可以通過對這些有效部位的藥效學進行系統(tǒng)評價，以及與其他藥材有效部位的組合，開發(fā)組分中藥。③應(yīng)加強黃芩成分研究的系統(tǒng)性：目前關(guān)于黃芩成分的藥理作用及機制的研究在不斷深入，新的藥理作用也不斷被發(fā)現(xiàn)，但往往只是開展某一作用的某一方面的研究，缺乏較為全面系統(tǒng)的研究，應(yīng)開展包括分子、細胞、動物實驗等多個層次的研究，并通過與其他藥物的對照，加強研究的深度與針對性，挖掘其新的功效內(nèi)涵，從中開發(fā)出作用顯著、機理明確的創(chuàng)新藥物，并將研究成果運用于臨床。

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*通信作者：傅超美（1961—），男，教授，從事中藥新制劑與新劑型研究，Te1：（028）61800028，E-mai1：chaomeifu@126.com

作者簡介：鄭勇鳳（1989—），女，碩士生，從事中藥新制劑與新劑型研究。Te1：（021）51980086；E-mai1：zyf730@126.com

基金項目：上海市優(yōu)秀技術(shù)帶頭人計劃項目（14XD1424500）

收稿日期：2014-12-29

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.032

中圖分類號：R285.5

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）01-0141-07