李娟娟, 申寶德, 程 玲, 邱 玲, 沈 剛, 武 娜, 袁海龍*, 尹蓉莉
(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,四川成都611137;2.中國人民解放軍第三○二醫(yī)院,北京100039)
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外翻腸囊法研究波棱瓜子總木脂素納米混懸劑的大鼠腸吸收特性
李娟娟1,2, 申寶德2, 程 玲1,2, 邱 玲1,2, 沈 剛1,2, 武 娜2, 袁海龍2*, 尹蓉莉1*
(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,四川成都611137;2.中國人民解放軍第三○二醫(yī)院,北京100039)
摘要:目的 利用腸外翻模型,研究波棱瓜子總木脂素納米混懸劑(tota11ignans of Herpetospermum caudigerum nanosuspension,HTL-NS)在大鼠體外的腸吸收特性,并與波棱瓜子總木脂素混懸劑(tota1 1ignans of Herpetospermum caudigerum coarse suspensions,HTL-CS)進(jìn)行對比。方法 以波棱甲素與波棱素在大鼠的腸吸收參數(shù)為指標(biāo),考察不同質(zhì)量濃度HTL-NS在大鼠十二指腸、空腸、回腸的吸收狀況。結(jié)果 HTL-NS中2種成分在各腸段的累計吸收量、吸收速率常數(shù)和表觀滲透系數(shù)隨著質(zhì)量濃度的增加而增加,并且明顯高于HTL-CS(P<0.05或P<0.01);波棱甲素與波棱素在空腸吸收最好,而十二指腸與回腸的吸收無顯著性差異(P>0.05)。結(jié)論 HTL在體內(nèi)的吸收可能為被動吸收,HTL-NS能有效改善HTL腸吸收。
關(guān)鍵詞:波棱瓜子總木脂素;納米混懸劑;外翻腸囊法;波棱甲素;波棱素
尹蓉莉(1952—),女,博士,博士生導(dǎo)師,研究方向為中藥制劑。Te1:13689056666,E-mai1:yinrong1i@163.com
波棱瓜子是葫蘆科植物波棱瓜Herpetospermum caudigerum Wa11.的干燥成熟種子?!吨腥A人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn).藏藥標(biāo)準(zhǔn)》1995年版波棱瓜子藥材項下記載,其味苦,性寒,能清腑熱、膽熱,具有清熱解毒、去火降熱、助消化的作用,用于治療肝熱、黃疸性傳染型肝炎等癥[1]。本課題組經(jīng)多年研究確定,波棱瓜子抗肝炎的有效部位為總木脂素,并將其開發(fā)成治療慢性乙型肝炎的5類新藥——肝能滴丸[2]。然而,波棱瓜子總木脂素(tota1 1ignans of Herpetospermum caudigerum,HTL)為難溶性成分,溶解度低、溶出慢限制了藥物的吸收,進(jìn)而影響其藥效的發(fā)揮。
納米混懸劑(nanosuspensions,NS)為一種普遍適用于難溶性藥物的制劑形式,是采用少量表面活性劑或高分子聚合物作為穩(wěn)定劑的“純藥物”粒子所構(gòu)成的一種納米分散體系。其處方簡單,不含其他載體材料,載藥量接近100%,藥物以納米狀態(tài)存在,高度分散且比表面積大,能夠提高藥物的可潤濕性、飽和溶解度及溶解速度[3],利于藥物的溶出和吸收,從而顯著提高藥物的生物利用度。
為提高波棱瓜子總木脂素的溶解度和生物利用度,本課題組前期采用高壓均質(zhì)工藝,制備波棱瓜子總木脂素納米混懸劑(HTL-NS),結(jié)果表明,該方法能顯著增加HTL的溶出度[4]。本實驗以波棱瓜子總木脂素中2種有效成分波棱甲素和波棱素為指標(biāo),采用外翻腸囊法研究HTL-NS在不同腸段的吸收特性,并與波棱瓜子總木脂素混懸劑(HTLCS)進(jìn)行比較。
QE-300萬能粉碎機(jī)(浙江屹立工貿(mào)有限公司);DZF-620真空干燥箱(北京中興偉業(yè)儀器有限公司);TGL-16GB臺式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠);BAS124S電子天平(賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司);LC-20A島津液相色譜儀(日本島津公司);XW-80A渦旋混合器(海門市其林貝爾儀器制造有限公司);GYB40-10S高壓均質(zhì)機(jī)(上海東華高壓均質(zhì)機(jī)廠)。
波棱瓜子飲片由江蘇正大清江制藥有限公司提供,經(jīng)解放軍302醫(yī)院袁海龍研究員鑒定為葫蘆科植物波棱瓜Herpetospermum pedunculosum Wa11.的干燥種子。波棱瓜子總木脂素(自制,批號140612);波棱甲素對照品(自制,純度大于98%,批號121205);波棱素對照品(自制,純度大于98%,批號121201)。十二烷基硫酸鈉(SDS,北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30,北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司)。乙腈為色譜純,其他試劑均為分析純;K氏液[5](稱取CaC120.37 g、葡萄糖1.4 g,分別加少量蒸餾水溶解,再稱取NaC1 7.8 g、KC1 0.35 g、NaH2PO40.32 g、NaHCO31.37 g、MgC120.02 g,加蒸餾水溶解后與溶解的CaC12及葡萄糖混勻,蒸餾水定容至1 L,即得pH=7.4的K試液)。
Wistar大鼠,雌雄各半,體質(zhì)量(200±20)g,由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提供,動物許可證號SCXK(軍)2012-004。適應(yīng)性喂養(yǎng)2 d后進(jìn)行實驗,實驗前禁食12 h,自由飲水。
2.1 HTL-CS及HTL-NS供試液的制備 采用高壓均質(zhì)法制備HTL-NS,稱取1 g HTL加入到含0.2 g SDS和0.3 g PVPK30的100 mL K氏液中,充分?jǐn)嚢杌靹颍咚偌羟校?0 000 r/min)5 min,即得HTL-CS。將所得HTL-CS轉(zhuǎn)入高壓均質(zhì)機(jī),在壓力1 000 bar條件下高壓乳勻10圈,即得HTL-NS[4]。
分別精密移取HTL-CS和HTL-NS適量,K氏液定容,配制成150、300、600 μg/mL(以HTL計)的低、中、高劑量的混懸液,作為腸囊供試液,備用。
2.2 腸吸收液樣品的處理 精確移取HTL-CS或HTL-NS腸吸收液200 μL,氮氣吹干,加入色譜純甲醇300 μL溶解,超聲3 min,渦旋1 min,4 000 r/min離心5 min,取上清液,即得。HTL-CS、HTL-NS供試液及空白腸吸收液采用相同的處理方法。
2.3 方法學(xué)考察
2.3.1 HPLC色譜條件 Kromasi1-C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相為乙腈-2%冰醋酸(22∶78);體積流量為1.0 mL/min;檢測波長為280 nm;柱溫為室溫;進(jìn)樣量為20 μL。
2.3.2 對照品溶液的制備 精密稱取波棱甲素11.80 mg、波棱素5.10 mg,甲醇溶解并定容至25 mL,制得含波棱甲素472 μg/mL、波棱素204 μg/mL的混合對照品溶液。
2.3.3 專屬性 比較波棱甲素、波棱素對照品溶液、空白腸吸收液、HTL-CS和HTL-NS供試液的色譜行為,發(fā)現(xiàn)各色譜峰處的雜質(zhì)不干擾測定。見圖1。
2.3.4 線性關(guān)系考察 精密移取適量混合對照品溶液于10 mL量瓶中,用K氏液稀釋并定容至刻度,配制成一系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。其中,波棱甲素的質(zhì)量濃度分別為7.87、15.74、31.48、62.96、78.70、157.40、314.80 μg/mL;波棱素的質(zhì)量濃度分別為3.40、6.80、13.60、27.20、34.00、68.00、136.00 μg/mL,于“2.3.1”項色譜條件下進(jìn)行測定,以質(zhì)量濃度(μg/mL)對峰面積進(jìn)行線性回歸,求得波棱甲素線性回歸方程為Y1= 7 601.6X1-7 490.5,r=1.000 0,表明其在7.87~314.80 μg/mL內(nèi)線性關(guān)系良好;波棱素線性回歸方程為Y2=531.56X2-136.6,r=0.999 3,表明其在3.40~136.00 μg/mL內(nèi)線性關(guān)系良好。
1.波棱甲素 2.波棱素 A.空白腸吸收液 B.混合對照品C.腸吸收液1 herpetrion 2.herpetin A.b1ank intestina1sac f1uid B.mixed reference substance C.intestina1sac f1uid圖1 樣品專屬性試驗Fig.1 Specificity tests for samp les
2.3.5 精密度 分別精密移取混合對照品溶液適量,用K氏液配制低、中、高(波棱甲素分別為15.74、31.48、62.96 μg/mL,波棱素6.80、13.60、27.20 μg/mL)3個質(zhì)量濃度的對照品溶液,1d測定3次,計算日內(nèi)精密度,發(fā)現(xiàn)2個成分的RSD均小于2%。每一質(zhì)量濃度連續(xù)測定3 d,計算日間精密度,發(fā)現(xiàn)2個成分的RSD在1.5%~3.5%,符合生物樣品分析要求。
2.3.6 穩(wěn)定性試驗 按“2.3.5”項下方法分別取低、中、高質(zhì)量濃度的混合對照品溶液,置于37℃水浴中保溫,分別在6、12、24 h取樣,按照“2.3.1”項下色譜條件測定其含量變化,平行操作3次,計算平均值,與零時測定值比較。結(jié)果顯示,不同質(zhì)量濃度對照品溶液在37℃存放6、12、24 h后,3次測定平均值與零時測定值相差均在2%以內(nèi),表明穩(wěn)定性較好,符合生物樣品分析要求。
2.3.7 回收率試驗 按“2.3.5”項下方法分別取低、中、高質(zhì)量濃度的混合對照品溶液,依照“2.2”項下方法處理,每個質(zhì)量濃度重復(fù)進(jìn)樣3次,分別測定峰面積,按“2.3.3”項下標(biāo)準(zhǔn)曲線方程求得藥物質(zhì)量濃度,比較測得與實際質(zhì)量濃度,求得平均回收率。結(jié)果,波棱甲素與波棱素平均回收率分別為101.19%、102.05%,RSD分別為2.1%、2.3%。
2.4 大鼠離體腸外翻模型[6]將大鼠隨機(jī)分為HTL-CS及HTL-NS高、中、低(相當(dāng)于HTL 600、300、150 μg/mL)劑量6個組,每組5只。腹腔注射10%水合氯醛4 mL/kg,固定于手術(shù)板上,打開腹腔,取出十二指腸(距幽門1 cm處取10 cm)、空腸(距幽門15 cm處取10 cm)及回腸(盲腸上20 cm處取10 cm)。用K氏液灌流沖洗腸內(nèi)容物,接著將小腸移至通入含5% CO2混合氧氣的K氏液中,小心剝離腸表面的脂肪和血管,沖洗干凈后翻轉(zhuǎn),使小腸黏膜面向外,漿膜層向內(nèi)。用手術(shù)線分別將翻轉(zhuǎn)后的各腸段結(jié)扎成約10 cm長的小囊,并加入2 mL空白K氏液,并將其移入3個裝有不同質(zhì)量濃度的HTL-CS或HTL-NS供試液的玻璃試管中,保持37℃恒溫,并持續(xù)通入混合氧氣以保持離體腸管活性。分別在15、30、60、90、120 min時,從腸囊內(nèi)取樣0.2 mL,置于0.5 mL EP管內(nèi),并補(bǔ)入等量的腸營養(yǎng)液。實驗結(jié)束后,測量各腸囊長度和內(nèi)徑。將各時間點樣品按“2.2”項下方法處理,取續(xù)濾液20 μL,進(jìn)樣測定樣品中波棱甲素及波棱素含有量。
2.5 數(shù)據(jù)處理[6-7]
藥物吸收速率Ka: Ka=d Q/d t
式中,Q為藥物單位面積累計吸收量(μg/cm2),Cn為n時間點實際檢測質(zhì)量濃度(μg/mL),A為腸段面積(cm2),Ka為藥物吸收速率[μg/(min .cm2)],d Q/d t為以藥物的累計吸收量對時間作相關(guān)回歸分析得出的斜率,Papp為表觀滲透系數(shù)(cm/min),C0為0 min時腸囊外各成分的初始質(zhì)量濃度(μg/ mL)。所得數(shù)據(jù)以±s表示,各組間數(shù)據(jù)比較采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行單因素方差分析,P<0.05認(rèn)為有顯著性差異。
3.1 HTL-CS與HTL-NS在不同腸段單位面積累積吸收量Q的比較 結(jié)果顯示,HTL的吸收呈劑量依賴性增加,HTL-NS組中波棱甲素與波棱素的Q值顯著大于同質(zhì)量濃度HTL-CS(P<0.05或P<0.01);與回腸組相比,2個成分在空腸吸收顯著升高(P<0.05或P<0.01),十二指腸的吸收略有升高,但無顯著性差異(P>0.05)。因此,HTL-NS能顯著提高HTL在大鼠小腸的吸收,見表1。
表1 HTL-CS與HTL-NS中的兩個有效成分在大鼠不同腸段的Q值(±s,n=5)Tab.1 Q values of two effective com ponents(herpetrion and herpetin)in HTL-CS and HTL-NS in different parts of rats' small intestines(±s,n=5)
表1 HTL-CS與HTL-NS中的兩個有效成分在大鼠不同腸段的Q值(±s,n=5)Tab.1 Q values of two effective com ponents(herpetrion and herpetin)in HTL-CS and HTL-NS in different parts of rats' small intestines(±s,n=5)
注:與HTL-CS比較,*P<0.05,**P<0.01;與同劑量回腸比較,#P<0.05,##P<0.01
波棱甲素/(10-2×μg.cm-2腸段 HTL質(zhì)量濃度/ (μg.mL-1)波棱素/(10-2×μg.cm-2)HTL-CS HTL-NS HTL-CS HTL-NS十二指腸 150 0.83±0.14 2.04±0.21*)0.40±0.15 0.89±0.16 300 2.29±0.27 5.82±0.33** 0.93±0.13 2.18±0.24**600 6.38±0.45 13.84±0.47**## 2.71±0.27 5.88±0.31**##空腸 150 2.13±0.19# 5.37±0.25**## 0.93±0.18 1.94±0.11**##300 5.73±0.28## 13.94±0.54**## 2.01±0.18# 5.47±0.32**##600 12.37±0.53## 29.38±1.55**## 6.29±0.43## 14.38±0.788*##回腸 150 1.02±0.13 2.83±0.22** 0.54±0.13 0.97±0.21 300 2.78±0.27 6.59±0.31** 1.32±0.15 2.38±0.25**600 7.29±0.32 15.38±0.44** 3.28±0.24 6.93±0.37**
3.2 HTL-CS與HTL-NS在不同腸段的吸收速率Ka和Papp比較 由表2、表3可知,波棱甲素與波棱素的吸收參數(shù)Ka與Papp值在各腸段均按空腸、而回腸、十二指腸的順序依次降低,空腸顯著大于其他各腸段(P<0.05或P<0.01),回腸與十二指腸吸收無顯著性差異(P>0.05);HTL-NS組中2個有效成分顯著大于同質(zhì)量濃度HTL-CS(P<0.05 或P<0.01);隨著藥物質(zhì)量濃度的增加,2個成分在各腸段的吸收參數(shù)均隨之增大且無飽和現(xiàn)象。結(jié)果顯示,波棱甲素與波棱素均在大鼠空腸吸收最好且吸收具有劑量依耐性,提示空腸為最佳吸收部位,吸收機(jī)制為被動擴(kuò)散。
表2 HTL-CS與HTL-NS中兩個有效成分在大鼠不同腸段的K a(±s,n=5)Tab.2 Kaof two effective com ponents(herpetrion and herpetin)in HTL-CS and HTL-NS in different parts of rats' small intestines(±s,n=5)
表2 HTL-CS與HTL-NS中兩個有效成分在大鼠不同腸段的K a(±s,n=5)Tab.2 Kaof two effective com ponents(herpetrion and herpetin)in HTL-CS and HTL-NS in different parts of rats' small intestines(±s,n=5)
注:與HTL-CS比較,*P<0.05,**P<0.01;與同劑量回腸比較,#P<0.05,##P<0.01
波棱甲素/[10-4×μg.min-1.cm-2腸段 HTL質(zhì)量濃度/ (μg.mL-1]波棱素/[10-4×μg.min-1.cm-2]HTL-CS HTL-CS HTL-CS HTL-NS十二指腸 150 0.82±0.09 2.23±0.52*)0.61±0.04 1.18±0.21 300 2.19±0.17 5.04±1.16** 0.95±0.08 1.89±0.62**600 5.54±0.42 13.86±1.19**## 2.74±0.11 5.52±0.95**#空腸 150 1.85±0.10 4.85±0.67**## 1.18±0.27 2.49±0.49**##300 6.52±0.44## 11.86±1.62**## 2.52±0.32## 4.51±0.72**##600 16.32±0.25## 35.57±2.08**## 7.50±0.29## 13.45±0.96**##回腸 150 0.95±0.10 2.73±0.46** 0.64±0.09 1.32±0.25**300 2.71±0.34 5.39±1.12** 1.07±0.09 2.50±0.69**600 7.30±0.513 15.64±1.15** 3.17±0.10 6.29±0.95**
外翻腸囊法作為一種離體藥物吸收的模型,因操作簡單、重復(fù)性好等優(yōu)點在藥物吸收及腸壁轉(zhuǎn)運機(jī)制等方面得到了廣泛應(yīng)用[8],可用于研究吸收促進(jìn)劑和不同制劑的吸收作用及機(jī)制,尋找藥物在小腸中的最佳吸收位置等[9-10]。此外,外翻腸囊模型保留了完整的組織和黏膜的特性,可在體外模擬體內(nèi)生理狀態(tài)下不同腸段對藥物的吸收情況,研究結(jié)果可靠[6]。
表3 HTL-CS與HTL-NS中兩個有效成分在大鼠不同腸段的P app(±s,n=5)Tab.3 Pappof two effective com ponents(herpetrion and herpetin)in HTL-CS and HTL-NS in different parts of rats'small intestines(±s,n=5)
表3 HTL-CS與HTL-NS中兩個有效成分在大鼠不同腸段的P app(±s,n=5)Tab.3 Pappof two effective com ponents(herpetrion and herpetin)in HTL-CS and HTL-NS in different parts of rats'small intestines(±s,n=5)
注:與HTL-CS比較,**P<0.01;與同劑量回腸比較,##P<0.01
波棱甲素/(10-4×cm.min-1腸段 HTL質(zhì)量濃度/ (μg.mL-1)波棱素/(10-4×cm.min-1)HTL-CS HTL-NS HTL-CS HTL-NS十二指腸 150 3.66±0.40 9.92±2.33** 5.80±0.40 11.23±2.01 )** 300 5.55±0.38 11.19±2.58** 4.50±0.38 10.98±2.97**600 7.27±0.47 15.41±2.33** 6.51±0.26 13.15±2.25**空腸 150 8.22±0.44## 21.57±2.98**## 11.25±2.58## 23.67±2.67**##300 14.48±2.57## 26.36±2.60**## 12.01±1.53## 23.49±2.44**##600 18.14±2.82## 39.52±2.31**## 17.89±0.71## 32.02±2.30**##回腸 150 4.21±0.43 12.14±2.04** 6.12±0.82 12.55±2.48**300 6.01±0.76 11.98±2.49** 5.09±0.47 11.92±2.92**600 8.12±0.57 17.37±1.28** 7.54±0.53 14.96±2.25**
波棱甲素和波棱素為波棱瓜子中發(fā)現(xiàn)的抗病毒活性成分,含有量高且活性強(qiáng)[11-12]。本實驗以波棱甲素和波棱素為指標(biāo),采用外翻腸囊法研究比較HTL-NS與HTL-CS腸吸收特性,建立了同時測定HTL腸吸收液中波棱甲素和波棱素的HPLC方法。結(jié)果表明,HTL-NS的各吸收參數(shù)Q、Ka、Papp均顯著高于HTL-CS(P<0.05或P<0.01),提示納米混懸劑可改善難溶性中藥有效部位吸收;HTL-NS 和HTL-CS在各腸段的累積吸收量為空腸>回腸>十二指腸,提示HTL在小腸最佳吸收部位可能為空腸;2種有效成分在150~600 μg/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)未發(fā)生飽和現(xiàn)象,吸收具有劑量和時間依賴性,符合Ficks擴(kuò)散原理,提示其吸收機(jī)制為被動擴(kuò)散。HTL制成納米混懸劑后,腸吸收顯著改善,分析原因可能為HTL制成納米混懸劑后,粒徑顯著減小,比表面積增大,提高了藥物的飽和溶解度,藥物溶出快,吸收增加[13]。另外,納米粒對黏膜的黏附性強(qiáng),延長了藥物在腸道的滯留時間,促進(jìn)了藥物的吸收[14]。本實驗結(jié)果表明,納米混懸劑可以作為增加難溶性中藥有效部位在腸道的吸收,改善生物利用度,增強(qiáng)療效的有效途徑。
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Characteristics of rats' intestinal absorption of total lignans of Herpetospermum caudigerum nanosuspension by everted gut sacs
LI Juan-juan1,2, SHEN Bao-de2, CHENG Ling1,2, QIU Ling1,2, SHEN Gang1,2, WU Na2,YUAN Hai-1ong2*, YIN Rong-1i1*
(1.College of Pharmacy,Chengdu University of Traditional ChineseMedicine,Chengdu 611137,China;2.No.3O2 Hospital of PLA,Beijing 1OOO39,China)
ABSTRACT:AIM To investigate the characteristics of rats' intestina1absorption of tota11ignans of Herpetospermum caudigerum nanosuspension(HTL-NS)and compare the absorption difference between HTL-NS and the tota1 1ignans of Herpetospermum caudigerum coarse suspensions(HTL-CS)based on the everted gut mode1 in vitro. M ETHODS The intestina1absorption parameters of herpetrion and herpetin were the indices for the eva1uation of absorption characteristics of HTL-NS in rats' duodenum,jejunum and i1eum.RESULTS The overa11accumu1ative absorption,absorption rate constants and apparent absorption coefficients of HTL-NS,risingwith the increasing concentration,weremarked1y higher than those of HTL-CS at each intestina1 segment(P<0.05 or P<0.01). There was existed absorption difference in herpetrion and herpetin in different intestine parts.The best absorption site was found in the jejunum,and no significant difference(P>0.05)was observed in the duodenum and i1eum. CONCLUSION HTL shows its passive diffusion process,and HTL-NS can effective1y improve the intestina1absorption of HTL.
KEY WORDS:tota11ignans of Herpetospermum caudigerum nanosuspension;everted gut sacs;herpetrion;herpetin
*通信作者:袁海龍(1970—),男,博士,研究員,博士生導(dǎo)師,研究方向為中藥新型給藥系統(tǒng)。Te1:(010)66933367,E-mai1:yh1pharm@126.com
作者簡介:李娟娟(1990—),女,碩士生,研究方向為中藥新制劑、新劑型、新技術(shù)。E-mai1:714429827@qq.com
基金項目:國家新藥創(chuàng)制重大專項(2015ZX09101025);北京市科委重點項目(Z14110700220000)
收稿日期:2015-03-23
doi:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.011
中圖分類號:R969.1
文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A
文章編號:1001-1528(2016)01-0053-05