亞低溫治療對(duì)重型顱腦損傷患者血漿內(nèi)皮素的影響

陸弘盈 陸偉水 覃重橋 余松祚 譚適 張文佳 周銘臻

亞低溫治療對(duì)重型顱腦損傷患者血漿內(nèi)皮素的影響

陸弘盈 陸偉水 覃重橋 余松祚 譚適 張文佳 周銘臻

目的探討亞低溫治療重型顱腦損傷的臨床療效及其對(duì)血漿內(nèi)皮素(ET)分泌的調(diào)控作用。方法選取50例重型顱腦損傷患者，分為觀察組(n=25)和對(duì)照組(n=25)。對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組給予常規(guī)治療聯(lián)合亞低溫治療。比較兩組血漿ET表達(dá)、顱內(nèi)壓(ICP)及臨床預(yù)后。結(jié)果治療后第1～5天，觀察組患者血漿ET均顯著低于對(duì)照組，組間比較差異顯著 (P＜0.05)。治療后第1～5天，觀察組患者ICP均顯著低于對(duì)照組，組間比較差異顯著(P＜0.05)。觀察組中預(yù)后良好7例、輕殘8例、重殘6例、植物生存2例、死亡2例；對(duì)照組預(yù)后良好3例、輕殘4例、重殘10例、植物生存3例、死亡5例，觀察組預(yù)后情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間比較差異顯著(P＜0.05)。結(jié)論亞低溫治療的腦保護(hù)作用可能與抑制ET分泌，降低ICP有關(guān)。

重型顱腦損傷；亞低溫；內(nèi)皮素

重型顱腦損傷是神經(jīng)外科常見(jiàn)疾病之一，約占顱腦損傷的18%～20%，具有致殘率高、死亡率高等特點(diǎn)[1]。重型顱腦損傷所致的繼發(fā)性腦損害是導(dǎo)致臨床預(yù)后不良的主要原因[2]。亞低溫治療重型顱腦損傷的作用已得到公認(rèn)，但其作用機(jī)制尚未完全明確[3]。內(nèi)皮素(endothelin，ET)作為血管活性多肽，是反應(yīng)血管內(nèi)皮損傷的重要標(biāo)志物。既往研究證實(shí)，ET參與了顱腦損傷后繼發(fā)性腦損害的病理生理過(guò)程[4]。因此，調(diào)控機(jī)體內(nèi)ET過(guò)量合成與分泌被認(rèn)為是治療顱腦損傷的新策略。但亞低溫治療對(duì)重型顱腦損傷患者機(jī)體內(nèi)ET的調(diào)控作用鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在觀察重型顱腦損傷后不同時(shí)期血漿ET含量變化，探討亞低溫治療的腦保護(hù)作用機(jī)制，以期為臨床治療提供可靠依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選取2014年2月至2015年2月廣西醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院暨貴港市人民醫(yī)院收治的重型顱腦損傷患者共50例為研究對(duì)象，所有入組患者均經(jīng)頭顱CT確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)閉合性顱腦損傷；(2)受傷時(shí)間<24 h；(3)年齡≥18歲；(4)入院時(shí)格拉斯哥昏迷(Glasgow coma scale，GCS)評(píng)分3～8分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并顱外其他臟器嚴(yán)重?fù)p傷者；(2)有腦損傷史者；(3)合并嚴(yán)重心腦血管疾病。按隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組共25例，男性14例，女性11例；年齡20～68歲，平均年齡(39.2±10.1)歲；入院時(shí)GCS評(píng)分3～8分，平均GCS評(píng)分(5.4± 1.6)分。觀察組共25例，男性16例，女性9例；年齡19～65歲，平均年齡(40.7±9.8)歲；入院時(shí)GCS評(píng)分3～8分，平均GCS評(píng)分(5.5±1.4)分。兩組患者性別、年齡、GCS評(píng)分等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

二、治療方法

1.對(duì)照組：給予常規(guī)治療，包括機(jī)械通氣、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等，對(duì)患者行顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)，顱內(nèi)壓增高者給予階梯降壓治療，必要時(shí)手術(shù)清除顱內(nèi)血腫，去骨瓣減壓。

2.觀察組：在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予亞低溫治療，患者深度鎮(zhèn)靜，快速輸注4℃生理鹽水(30 ml/kg)進(jìn)行體溫誘導(dǎo)，直至達(dá)到目標(biāo)體溫(32℃～ 34℃)，后用亞低溫治療儀(生產(chǎn)廠家：珠海黑馬；型號(hào)：T1)聯(lián)合冬眠合劑持續(xù)微量泵靜脈泵注，鎮(zhèn)靜止痛藥物間斷微量泵靜脈泵注，維持亞低溫治療2～ 7 d，之后緩慢復(fù)溫，復(fù)溫過(guò)程中注意顱內(nèi)壓及電解質(zhì)變化。

三、觀察指標(biāo)

1.血漿ET檢測(cè)：于每天清晨8∶00采集受試者空腹肘靜脈血5 ml，常規(guī)分離血漿，采用特異性免疫分析法檢測(cè)血漿ET含量。

2.顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)：采用顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)儀(生產(chǎn)廠家：Codman；型號(hào)：HD58)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP)，每2 h記錄1次，并計(jì)算當(dāng)天ICP平均值。

3.臨床預(yù)后：采用格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(Glasgow outcome score，GOS)量表對(duì)患者臨床療效進(jìn)行分級(jí)評(píng)定[5]。良好：恢復(fù)正常生活；輕度殘疾：殘疾但仍可獨(dú)立生活，可適當(dāng)工作；重度殘疾：清醒，但嚴(yán)重殘疾，日常生活需他人照料；植物生存：僅有最小反應(yīng)，如隨著睡眠/清醒周期，眼睛可睜開；死亡。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，GOS評(píng)分的比較采用秩和檢驗(yàn)。血漿ET用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較用 t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、血漿ET動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)

入院時(shí)，兩組患者血漿ET比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。治療后第1、2、3、4、5天，觀察組患者血漿ET均顯著低于對(duì)照組，組間比較差異顯著(P＜0.05) (見(jiàn)表1)。

二、ICP動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)

入院時(shí)及治療后第1天，兩組患者ICP比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。治療后第1、2、3、4、5天，觀察組患者ICP均顯著低于對(duì)照組，組間比較差異顯著(P＜0.05)(見(jiàn)表2)。

三、臨床預(yù)后

傷后6個(gè)月，依據(jù)GOS評(píng)分評(píng)價(jià)患者臨床預(yù)后，觀察組預(yù)后情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間比較差異顯著(P＜0.05)(見(jiàn)表3)。

表1 兩組患者血漿ET比較(±s,ng/L)

表1 兩組患者血漿ET比較(±s,ng/L)

組別 n 入院時(shí) 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天觀察組 25 105.9±8.3 111.8±11.4 94.2±9.5 84.1±5.3 77.2±6.8 62.8±7.4對(duì)照組 25 107.4±7.8 136.3±9.2 119.4±8.1 102.8±6.2 90.3±5.7 78.2±5.1 t值 0.203 4.241 3.762 3.163 3.017 3.024 P值 0.849 0.035 0.039 0.044 0.045 0.045

表2 兩組患者ICP比較(±s,mmHg)

表2 兩組患者ICP比較(±s,mmHg)

組別 n 入院時(shí) 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天觀察組 25 24.7±2.3 22.4±2.0 19.1±3.1 17.1±3.3 16.0±2.8 15.2±2.4對(duì)照組 25 24.2±2.1 23.3±1.8 23.0±2.1 21.2±2.4 19.5±2.3 18.2±3.1 t值 0.044 0.114 3.031 2.985 2.894 2.917 P值 0.967 0.915 0.045 0.048 0.049 0.049

表3 兩組患者臨床預(yù)后比較(例)

討論

創(chuàng)傷性腦損傷病程中除致傷因素瞬間的直接作用所致的原發(fā)傷外，緊隨其后持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天的繼發(fā)性腦損害對(duì)患者的預(yù)后也起著重要作用[6]。重型顱腦損傷后繼發(fā)性腦損害的發(fā)生率約為35%～65%，故控制繼發(fā)性腦損害與治療原發(fā)性腦損傷同樣重要[7]。

ET是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種血管活性多肽，也是目前已知的活性最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，具有局部血流調(diào)節(jié)作用[8]。機(jī)體缺血缺氧狀態(tài)和精氨酸加壓素、血管緊張素表達(dá)上調(diào)等因素均可誘導(dǎo)ET表達(dá)上調(diào)[9]。急性顱腦損傷作為強(qiáng)烈應(yīng)激源，可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)精氨酸加壓素、血管緊張素過(guò)量分泌，加之顱腦損傷所致的腦局部缺血缺氧，進(jìn)一步刺激腦部血管內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放ET，腦組織局部ET濃度持續(xù)增高可引起腦血管持續(xù)痙攣，導(dǎo)致腦血流嚴(yán)重下降，加劇腦部缺血、缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致血壓及顱內(nèi)壓進(jìn)一步增高，并最終加劇顱腦損傷[10]。楊云梅和黃衛(wèi)東[11]研究證實(shí)，急性顱腦損傷早期患者血漿ET水平顯著高于健康人群(P＜0.05)，且重型顱腦損傷患者(GOS≤8分)患者血漿 ET水平顯著高于輕中型顱腦損傷患者(GOS＞8分)(P＜0.05)，提示ET參與顱腦損傷早期病理生理過(guò)程。

本研究結(jié)果顯示，亞低溫治療可顯著降低重型顱腦損傷患者血漿ET水平，尤其是傷后48 h內(nèi)呈現(xiàn)的ET表達(dá)爆發(fā)性增長(zhǎng)，與管軍和周炳華[12]研究結(jié)果一致。此外，本研究結(jié)果證實(shí)，亞低溫治療可顯著降低重型顱腦損傷患者ICP，其效果優(yōu)于常規(guī)治療(P＜0.05)。分析其原因可能與亞低溫治療抑制ET表達(dá)有關(guān)。ET表達(dá)上調(diào)所致的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)興奮性氨基酸大量釋放、細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流增加、腦局部花生四烯酸及自由基大量分泌等，可導(dǎo)致腦血管通透性改變，進(jìn)一步加劇腦局部缺血、缺氧，誘發(fā)ICP持續(xù)增高，并最終誘發(fā)繼發(fā)性腦損害[13]。而減少ET表達(dá)可在一定程度上抑制其上述生物學(xué)活性，從而達(dá)到減輕ICP、防治繼發(fā)性腦損害的目的，這對(duì)于改善患者臨床預(yù)后是十分有利的。

傷后6個(gè)月的預(yù)后判定結(jié)果顯示，亞低溫治療可顯著改善重型顱腦損傷患者臨床預(yù)后，降低死亡率，提示亞低溫治療對(duì)重型顱腦損傷具有可靠的保護(hù)作用，與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果一致[14]。調(diào)控機(jī)體內(nèi)ET表達(dá)可能是亞低溫治療發(fā)揮顱腦損傷后腦保護(hù)作用的重要機(jī)制，但其是否還可通過(guò)其他途徑減輕顱腦直接性損害和繼發(fā)性損害尚未明確，有待進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，早期亞低溫治療可有效抑制重型顱腦損傷患者血漿ET表達(dá)，降低ICP，改善臨床預(yù)后。

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The efficacy of m ild hypotherm ia on endothelin in patients w ith severe brain injury

Lu Hongying,Lu Weishui,Qin Chongqiao,Yu Songzuo,Tan Shi,Zhang Wenjia,Zhou Mingzhen. Departmentof Neurosurgery,Guigang People’s Hospital,Guigang 537100,China

Lu Hongying,Email:luhongying@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy ofmild hypothermia treatment on severe brain injury,and the regulating effect of plasma endothelin(ET).MethodsFifty patientswith severe brain injury were divided into observation group(n=25)and control group(n=25).The control group was given to conventional therapy,and the observation group were given to conventional therapy combined with mild hypothermia.The plasma ET level,intracranial pressure(ICP)and clinical prognosis were compared between the two groups.ResultsAfter 1～5 days of treatment,the plasma ET level of observation group significantly lower than control group,the difference showed statistically significant(P＜0.05).After 1～5 days of treatment,the ICP of observation group significantly lower than that of control group,the difference showed statistically significant(P＜0.05).In observation group,favourable prognosis for 7 cases, mild disability for 8 cases,severe disability for 6 case,vegetable survival for 2 case and death 2 case.In control group,favourable prognosis for 3 cases,mild disability for 4 cases,severe disability for 10 case, vegetable survival for 3 cases and death 5 case.The clinical prognosis of observation group significantly better than control group,the difference showed statistically significant(P＜0.05).ConclusionThe brain protective effects ofmild hypothermiamay be related to the inhibition of ET secretion and reduce ICP.

Severe traumatic brain injury;Mild hypothermia;Endothelin

2015-12-13)

(本文編輯：楊藝)

DOI∶10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.01.004

537100貴港市，廣西醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院暨貴港市人民醫(yī)院神經(jīng)外一科

陸弘盈，Email：luhongying@163.com

陸弘盈,陸偉水,覃重橋,等.亞低溫治療對(duì)重型顱腦損傷患者血漿內(nèi)皮素的影響[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志, 2016,2(1)∶15-18.