重癥肌無力的治療進(jìn)展

許啟伍，丁　婷

(銅陵市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 銅陵 244000)

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重癥肌無力的治療進(jìn)展

許啟伍，丁婷

(銅陵市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 銅陵 244000)

重癥肌無力； 藥物治療； 非藥物治療

1895年Jolly提出“重癥肌無力(MG)”一詞的命名,歷經(jīng)了100多年的探索歷程，最終發(fā)現(xiàn)神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體(AChR)受損的自身免疫發(fā)病機(jī)制，從而導(dǎo)致MG治療的不斷演變。MG重點(diǎn)累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上AChR，主要由乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴性、補(bǔ)體參與的獲得性自身免疫性疾病。另外，由于神經(jīng)免疫檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了一種突觸后膜肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)自身抗體有關(guān)的MG。MG的現(xiàn)代療法有膽堿酯酶抑制劑、胸腺切除和免疫治療等。目前仍然存在部分難治性MG病例，出現(xiàn)危象時(shí)危及患者生命，但總體來說，對(duì)于MG的治療已經(jīng)取得較理想的效果。因而如何規(guī)范化治療十分重要。本文對(duì)MG的治療進(jìn)展綜述如下。

1　藥物治療

1.1抗膽堿酯酶藥

抗膽堿酯酶藥可逆性抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)，常首選為MG患者治療，可改善肌無力癥狀?？鼓憠A酯酶藥主要通過抑制AChE的活性來增加突觸間隙乙酰膽堿的含量，但該類藥物不能阻止病程的潛在發(fā)展，只能暫時(shí)改善癥狀，故該類藥治療有一定的局限性，如眼肌型患者瞼下垂可改善，復(fù)視常存在，全身性患者癥狀可明顯好轉(zhuǎn)，但難以消除，但為進(jìn)一步免疫治療爭(zhēng)取了時(shí)間。目前臨床最常用的藥物為溴化吡啶斯的明，其起效溫和平穩(wěn)、作用時(shí)間較長(zhǎng)(2～8 h)和逐漸減效，對(duì)延髓支配肌效果較好[1]。成人起始劑量為60 mg·次-1，每隔4～6 h 1次，以后逐漸增加到60～180 mg，3～4次·d-1；重癥MG患者可加至600～1000 mg·d-1，最大適宜劑量不超過120 mg·3 h-1，可以根據(jù)藥物反應(yīng)調(diào)整劑量及間隔時(shí)間。達(dá)峰濃度時(shí)間為1～5 h，半衰期約為3.3 h[1]。主要不良反應(yīng)包括腹瀉、腹痛和唾液過多等毒蕈堿樣反應(yīng)。多數(shù)MG患者開始療效明顯，后期療效會(huì)逐漸減弱，因該類藥對(duì)免疫性機(jī)制無作用，加之用藥過量出現(xiàn)膽堿能危象，目前不主張長(zhǎng)期使用。近年來，隨著藥物研究的進(jìn)展，出現(xiàn)了膽堿酯酶抑制劑緩釋劑型。Sieb等[2]研究認(rèn)為吡啶斯的明緩釋劑(SR-Pyr)能減少毒蕈堿樣反應(yīng)和肌肉痙攣及肌無力癥狀的波動(dòng)，顯著改善MG患者的生活質(zhì)量。Monarsen(EN101)是一種反義DNA靶向AChE抑制劑，能選擇性阻止AChE-R mRNA的表達(dá)而有效提高M(jìn)G患者的肌力，其治療MG的臨床試驗(yàn)已初步顯示其有效性和安全性，但長(zhǎng)期療效有待于進(jìn)一步的研究來評(píng)估[3-4]。

1.2皮質(zhì)類固醇

皮質(zhì)類固醇可抑制AChR-Ab的合成，減少NMJ突觸后膜AChR免疫攻擊，可使終板再生及增加突觸后膜AChR。主要適應(yīng)于抗膽堿酯酶藥難以控制或進(jìn)展迅速的MG患者、中-重度MG患者(特別是老年男性患者)、胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備或術(shù)后過渡期患者、MG病情惡化又不適于胸腺切除患者的治療。常用的腎上腺皮質(zhì)激素療法有：1)大劑量遞減療法，常用甲潑尼龍沖擊療法，成人1000 mg·d-1，連用3～5 d，再以小劑量潑尼松維持治療[5]。優(yōu)點(diǎn)是出現(xiàn)激素的不良反應(yīng)可能性較小且肌無力癥狀改善較快；缺點(diǎn)是早期可能抑制突觸前膜突觸囊泡的釋放致肌無力加重，故只有在住院患者作好機(jī)械輔助通氣準(zhǔn)備下才應(yīng)用大劑量激素治療。2)小劑量遞增法，可從潑尼松15～20 mg·d-1開始，每2～3 d增加5 mg，如果無明顯加重，至50～60 mg·d-1，待肌無力癥狀改善后減量，直至隔日長(zhǎng)期維持[1]。但糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用可能產(chǎn)生抵抗。Imai等[6]認(rèn)為長(zhǎng)期大劑量口服糖皮質(zhì)激素不能確保MG癥狀的改善，因部分MG患者對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性較差，應(yīng)減少其劑量，并聯(lián)合使用血漿置換或丙種球蛋白。黃瑩等[7]研究顯示全身型和眼肌型MG患者的糖皮質(zhì)激素抵抗可能與糖皮質(zhì)激素受體α-RNA的表達(dá)水平下降有關(guān)。而Kataoka等[8]研究認(rèn)為口服糖皮質(zhì)激素能緩解或明顯改善70%～80%的全身型MG患者，但其效果未經(jīng)雙盲、安慰劑、對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。糖皮質(zhì)激素治療常見的不良反應(yīng)有體質(zhì)量增加、抑郁、高血壓、糖尿病、消化道潰瘍和無菌性骨關(guān)節(jié)壞死等，常需預(yù)防性對(duì)癥處理。

1.3細(xì)胞毒性免疫抑制劑

在治療過程中若出現(xiàn)下列情況需考慮加用或改用免疫抑制劑：1)腎上腺皮質(zhì)激素療法不能耐受者或腎上腺皮質(zhì)激素療法無效或療效緩慢者；2)胸腺切除術(shù)療效不佳者；3)腎上腺皮質(zhì)激素減量后復(fù)發(fā)者；4)MG伴有胸腺瘤者。常用免疫抑制劑有：1)硫唑嘌呤，是一種烷基化衍生物，能阻擾核酸的合成，干擾T細(xì)胞和B細(xì)胞的繁殖，是臨床較常用協(xié)助糖皮質(zhì)激素減量的藥物。但硫唑嘌呤亦有一些常見的不良反應(yīng)如白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道不適及肝腎功能異常等，需定期行實(shí)驗(yàn)室檢查。少數(shù)MG患者存在先天性巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)缺陷，Lennard[9]強(qiáng)調(diào)在應(yīng)用免疫抑制劑之前需測(cè)定TPMT來評(píng)估患者可能發(fā)生的威脅生命的嚴(yán)重骨髓抑制。因?yàn)榱蜻蜞堰势鹦л^慢，通常3～6個(gè)月起效，與激素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，2種藥物應(yīng)同時(shí)服用，能減少激素的維持劑量及不良反應(yīng)，甚至有可能完全停用激素。環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A不良反應(yīng)多且重,因此目前較少使用。2)麥考酚酸酯(mycophenol-ate mofetil，MMF)，是一種新的長(zhǎng)效免疫抑制劑,具有起效快、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，其免疫機(jī)制是阻斷嘌呤合成和抑制淋巴細(xì)胞的增殖。Ciafaloni等[10]認(rèn)為使用MMF治療的MG患者，能更大程度地改善患者的肌力和提高M(jìn)G評(píng)分(QMG)，并可減少血漿AchR-Ab水平，未見嚴(yán)重不良事件，偶有腹瀉、失眠和尿路感染等。Hehir等[11]對(duì)102名MG患者進(jìn)行長(zhǎng)期觀察，最后認(rèn)為：①M(fèi)MF既可以單獨(dú)使用，也能與潑尼松等聯(lián)合應(yīng)用，單獨(dú)使用MMF 7～12個(gè)月，約60%的患者能達(dá)到理想狀態(tài)；②單獨(dú)使用25個(gè)月后，75%～80%患者能達(dá)到理想狀態(tài)；③配合潑尼松的應(yīng)用則能有效減少潑尼松的使用劑量。3)他克莫司(FK506)，為一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑，主要通過抑制神經(jīng)鈣調(diào)蛋白，減少T細(xì)胞白介素-2(IL-2)的表達(dá)，抑制Th細(xì)胞的作用。胡超平等[12]研究表明，F(xiàn)K506能抑制炎性因子TNF-α和黏附分子的分泌，誘導(dǎo)和影響Th1和Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而達(dá)到改善肌無力的效果。Furukawa等[13]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506直接降低了MG患者IL-17表達(dá)，可能抑制Thl7等免疫活性細(xì)胞。Yoshikawa等[14]研究表明小劑量的FK506治療MG，可以改善肌無力癥狀，并能減少激素劑量，不良反應(yīng)不明顯。4)利妥昔單抗，是一種新型的免疫抑制劑，其治療原理為與B淋巴細(xì)胞表面CD20結(jié)合引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，從而刪除前B淋巴細(xì)胞和成熟B細(xì)胞。故對(duì)于耐藥性MG患者，利妥昔單抗可以顯示一定的療效。Zebardast等[15]研究發(fā)現(xiàn)，使用利妥昔單抗治療難治性MG患者，能減少其他免疫抑制劑的劑量及改善患者的臨床功能，能顯著降低血漿中AChR-Ab和MuSK抗體(MuSK-Ab)的滴度。Iorio等[16]認(rèn)為可能MuSK-Ab陽性患者的抗體是分化時(shí)間較短的漿細(xì)胞產(chǎn)生IgG4，而利妥昔單抗的選擇性作用導(dǎo)致MuSK-Ab陽性者治療反應(yīng)率高于AChR-Ab陽性及血清學(xué)雙陰性(dSN)的MG患者。5)Monarsen，是一種基因水平的靶向治療藥物，通過破壞AChE-R mRNA而選擇性減少AChR。Angelini等[17]報(bào)道在使用Monarsen(EN101)治療的16例MG患者中，14例患者臨床癥狀顯著改善。相對(duì)于使用溴比斯的明，大多數(shù)試驗(yàn)患者QMG評(píng)分得到明顯改善。目前處于二期臨床實(shí)驗(yàn)階段，需要做進(jìn)一步研究以確定Monarsen的長(zhǎng)期效果。

1.4大劑量免疫球蛋白

目前認(rèn)為靜脈注射大劑量免疫球蛋白治療MG的機(jī)制是，外源性免疫球蛋白可使AChR-Ab的結(jié)合功能紊亂從而干擾異常的免疫反應(yīng)。Sorgun等[18]研究認(rèn)為免疫球蛋白作為一種輔助治療方法，其不良反應(yīng)少，可減少激素劑量，適合于各種類型MG患者，尤其是激素治療加重時(shí)、各種危象、老年患者、胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備、伴有高血壓病或糖尿病的MG等。免疫球蛋白[19]治療的成人常用劑量為0.5 g·kg-1·d-1,靜脈滴注，連用6 d為一療程，大多數(shù)患者靜脈滴注后10～15 d顯效，血漿AChR-Ab水平下降，第25天可以達(dá)到病前水平，有效作用可持續(xù)2個(gè)月。羅偉汀等[20]認(rèn)為應(yīng)用大劑量靜脈注射免疫球蛋白對(duì)MG危象患者進(jìn)行治療，其起效快，臨床療效好，不良反應(yīng)較少。Mandawat等[21]通過對(duì)1606名住院MG患者的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射免疫球蛋白的短期療效與血漿置換療效相似，而長(zhǎng)期療效比血漿置換差。Bril等[22]在一項(xiàng)84例中-重度的MG患者隨機(jī)、單盲、對(duì)照研究中，比較了免疫球蛋白和血漿置換療法治療的效果、耐受性、對(duì)治療反應(yīng)性的比例、QMG評(píng)分及療效的持續(xù)時(shí)間，結(jié)果提示2組治療效果無差異，但免疫球蛋白的不良反應(yīng)少于血漿置換。

1.5中醫(yī)中藥

祖國(guó)醫(yī)學(xué)在治療MG方面亦做了不少探索，積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。張懷亮教授[23]認(rèn)為本病屬中醫(yī)學(xué)的虛損證范疇，但它又不同于一般的虛證，是由于氣血虧耗，導(dǎo)致形體與功能都受到嚴(yán)重?fù)p害。治療上喜用黃芪、黨參以大補(bǔ)元?dú)庵蛔?，輔之熟地、山萸肉、懷牛膝、巴戟天、仙靈脾等溫而不燥、補(bǔ)而不膩之品補(bǔ)益肝腎，取得了一定的效果。祖國(guó)醫(yī)藥應(yīng)加強(qiáng)有效方藥的藥理毒理研究，才能充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)。

2　非藥物治療

2.1血漿置換法

通過正常人血漿或血漿代用品交換患者的血漿，可以清除循環(huán)血漿中的AChR-Ab及免疫復(fù)合物等，適用證有：肌無力危象MG患者、胸腺摘除手術(shù)前準(zhǔn)備、難治性MG患者、不能耐受糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)且對(duì)血漿置換治療極佳的MG患者。每次可置換血漿50 mL·kg-1，共5次，持續(xù)1～2周；血漿置換起效快，但不持久，多數(shù)在血漿置換后1～2周改善，療效可維持2～8周[24]。Pittayanon等[25]觀察認(rèn)為，血漿置換與免疫球蛋白療法相比較，2種療法安全性相當(dāng)，治療效果的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但血漿置換是一種復(fù)雜的技術(shù)，其費(fèi)用昂貴，并發(fā)癥多，包括局部感染、導(dǎo)管相關(guān)性感染、低血壓和凝血障礙等，較免疫球蛋白療法多見，從而限制了它的應(yīng)用。

2.2胸腺放射治療

深部60鈷放射治療適合于高齡患者和不適合胸腺摘除者，因其療效不肯定、容易損傷胸腺臨近組織，這種方法現(xiàn)已經(jīng)不用。目前主要使用小劑量全身照射法。

2.3手術(shù)治療

2.3.1胸腺切除術(shù)

胸腺主要功能是免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受，與MG發(fā)病密切相關(guān)。Spillane等[26]認(rèn)為胸腺切除術(shù)是一種常用的治療方法，且MG患者幾乎總是伴隨胸腺瘤，術(shù)后大部分患者臨床癥狀得到改善，其中約34%實(shí)現(xiàn)完全的穩(wěn)定緩解，另外33%經(jīng)藥物治療緩解，且激素使用量下降。張其剛等[27]研究顯示胸腺淋巴細(xì)胞Fas基因外顯子-6某些位點(diǎn)發(fā)生突變，所編碼的Fas蛋白跨膜區(qū)變異或缺乏跨膜結(jié)構(gòu)和功能的改變可能是MG發(fā)生的主要原因。但張航等[28]研究顯示胸腺瘤的生物學(xué)特性與MG的發(fā)生無直接相關(guān)性，F(xiàn)as基因和蛋白結(jié)構(gòu)的變異可能是MG發(fā)生的直接原因，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血清可溶性Fas(sFas)水平可能作為評(píng)價(jià)病情和療效的客觀指標(biāo)。Cufi等[29]研究發(fā)現(xiàn)MG與胸腺瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，目前胸腺瘤致MG的機(jī)制仍不完全清楚，但胸腺瘤相關(guān)的MG患者血漿中出現(xiàn)高水平的anti-IFN-I(抗干擾素-1)中和抗體，推測(cè)其機(jī)制與病毒感染有關(guān)。鄭曉芬等[30]發(fā)現(xiàn)，MG患者伴發(fā)胸腺瘤比率為31.8%。胸腺切除術(shù)適用于任何年齡的伴有胸腺瘤MG患者、全身型女性MG患者及藥物治療困難者。胸腺切除術(shù)為非胸腺瘤MG多學(xué)科治療的一部分，胸腺切除術(shù)治療MG是有效和安全的。但Huang等[31]研究結(jié)果表明，伴有胸腺瘤肌無力患者和非胸腺瘤MG患者，手術(shù)時(shí)2組患者平均年齡基本一致，對(duì)改善肌無力效果類似。

2.3.2胸腔鏡胸腺切除術(shù)

近年來，隨著胸腔鏡技術(shù)的發(fā)展和成熟，胸腔鏡手術(shù)以其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，已成為多數(shù)胸外科醫(yī)生首選的治療方法。Christison Lagay等[32]研究認(rèn)為，胸腔鏡胸腺切除術(shù)為青少年進(jìn)展性、藥物難治性MG患者提供了一種安全、有效的輔助治療，與傳統(tǒng)開胸胸腺切除術(shù)相比，其圍術(shù)期并發(fā)癥少，但在中、長(zhǎng)期治療改善大多數(shù)患者肌無力的癥狀上，2種方法相當(dāng)，且有近50%患者處于無癥狀狀態(tài)。但在手術(shù)時(shí)間的選擇上仍有爭(zhēng)議。

2.3.3機(jī)器人胸腺切除術(shù)

Ismail等[33]認(rèn)為對(duì)于邊界清楚的胸腺瘤，機(jī)器人胸腺切除術(shù)是安全的，且短-中期效果優(yōu)越。機(jī)器人胸腺切除術(shù)適合于大多數(shù)MG患者或胸腺瘤患者，由于其創(chuàng)傷小，不良反應(yīng)少，已越來越受到人們的關(guān)注。隨著科技的進(jìn)步，其比傳統(tǒng)的手術(shù)治療具有更大的潛力。

2.4干細(xì)胞移植治療

干細(xì)胞移植治療近年被應(yīng)用于全身型MG和MG危象患者。劉紅艷等[34]研究認(rèn)為干細(xì)胞移植可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而降低血清AChR-Ab水平，抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)的表達(dá)，為治療MG提供了重要的理論依據(jù)。Yu等[35]研究認(rèn)為人類骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(hMSC)移植能減輕實(shí)驗(yàn)性自身免疫性MG大鼠模型臨床癥狀，其潛在的機(jī)制可能為hMSC與T淋巴細(xì)胞直接接觸，上調(diào)T淋巴細(xì)胞的表達(dá)水平，并能分泌一些具有生物活性細(xì)胞因子有關(guān)。hMSC還能調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞如自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞的功能。目前骨髓干細(xì)胞移植治療難治性MG還處于臨床探索過程。

3　展望

盡管目前治療MG的方法較多，但還沒有一種方法可適用于所有的MG患者，沒有一種治療手段單獨(dú)使用就能夠很好地治療MG患者并獲得穩(wěn)定而持久的療效，尤其對(duì)于全身性難治性MG患者，應(yīng)根據(jù)患者情況選擇個(gè)體化的治療方法。但是，隨著廣大醫(yī)務(wù)工作者對(duì)MG研究的不斷深入，MG的治療方法會(huì)日益成熟，會(huì)不斷地為MG患者提供更多、更好的治療方法。

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(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

2015-10-24

R746.1

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1009-8194(2016)07-0104-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.07.039