經(jīng)典三叉神經(jīng)痛治療研究進展

吳川杰，陳晨，連亞軍，鄭亞珂，陳媛，張海峰

經(jīng)典三叉神經(jīng)痛治療研究進展

吳川杰，陳晨，連亞軍，鄭亞珂，陳媛，張海峰

經(jīng)典三叉神經(jīng)痛（CTN）是臨床最常見的神經(jīng)痛。臨床表現(xiàn)為嚴格局限于三叉神經(jīng)分布區(qū)域內的發(fā)作性閃電樣疼痛，突發(fā)突止，刺激面部某些區(qū)域?？烧T發(fā)疼痛發(fā)作，部分患者在發(fā)作性疼痛的基礎上伴有持續(xù)性輕到中度的背景疼痛。近年來，隨著對其發(fā)病機制認識的深入，CTN的治療有了較大的進展，本文對CTN治療的研究進展進行綜述。

經(jīng)典三叉神經(jīng)痛；治療；藥物治療；手術治療

經(jīng)典三叉神經(jīng)痛（classical trigeminal neuralgia，CTN）既往也稱為原發(fā)性三叉神經(jīng)痛或特發(fā)性三叉神經(jīng)痛，2013年國際頭痛分類第三版（International Classification of Headache DisordersⅢ，ICHD-3）定義CTN為除血管壓迫神經(jīng)外未發(fā)現(xiàn)其他病因的三叉神經(jīng)痛[1]。CTN臨床表現(xiàn)為嚴格局限于三叉神經(jīng)分布區(qū)域內的發(fā)作性閃電樣疼痛，突發(fā)突止，刺激面部某些區(qū)域?？烧T發(fā)疼痛發(fā)作，部分患者在發(fā)作性疼痛的基礎上伴有持續(xù)性輕到中度的背景疼痛[1]。CTN是臨床上最常見的神經(jīng)痛[2]，近年來隨著對其發(fā)病機制認識的深入，CTN的治療有了較大的進展，本文對CTN治療的研究進展進行綜述。

1 口服藥物治療

口服藥物常作為治療CTN的首選方法，這些藥物主要為一些抗癲癇藥物、抗抑郁藥物和解痙藥物[3]。口服藥物治療CTN在大多數(shù)患者治療初期有良好的效果，但需要每天服用，部分患者不能耐受一些藥物的不良反應。

1.1 卡馬西平

卡馬西平是治療CTN的首選藥物。目前已有多項隨機對照研究證實，與安慰劑相比，卡馬西平能顯著減輕疼痛程度和疼痛發(fā)作的頻率，對自發(fā)性疼痛和觸誘發(fā)痛均有良好的效果[4]。卡馬西平治療CTN的初始有效率可高達90%以上[5]，但是隨著用藥時間的延長，其療效會逐漸下降。一項研究對143例CTN患者進行長達16年的隨訪，發(fā)現(xiàn)用藥5～16年后，卡馬西平的有效率可降至50%以下[6]。另外卡馬西平可引起過敏、頭暈、共濟失調和肝臟損害等不良反應，也限制了卡馬西平在部分患者中的應用。

1.2 奧卡西平

奧卡西平與卡馬西平屬于同一類抗癲癇藥物。奧卡西平和卡馬西平用于CTN療效對比研究表明較少，有限的研究表明奧卡西平治療CTN的療效與卡馬西平相當[7]。用于癲癇治療的對比研究表明，與卡馬西平相比，奧卡西平不良反應更少且在老年患者中的耐受性更好[8]。因此，目前多數(shù)學者推薦奧卡西平作為CTN的一線治療藥物或不能耐受卡馬西平不良反應時的替代治療。

1.3 拉莫三嗪

拉莫三嗪用于CTN治療的研究極少，目前僅有小樣本研究評價了拉莫三嗪與安慰劑對比用于服用卡馬西平或苯妥英鈉CTN患者的添加治療，結果表明拉莫三嗪優(yōu)于安慰劑[9]。但拉莫三嗪必須小劑量逐漸加量來避免過敏反應，因此拉莫三嗪不適用于CTN的急性期治療。拉莫三嗪可能更適用于控制長期的重度疼痛，如多發(fā)性硬化患者的疼痛。

1.4 加巴噴丁

加巴噴丁雖然被多數(shù)指南推薦為神經(jīng)病理性疼痛的一線治療藥物，但加巴噴丁用于CTN治療的研究極少，僅有一項研究評價加巴噴丁與加巴噴丁聯(lián)合羅哌卡因扳機點注射的療效，結果表明加巴噴丁可改善CTN患者的疼痛且具有較少的不良反應。目前多數(shù)學者推薦加巴噴丁可作為CTN藥物治療的一種選擇。

1.5 其他

苯妥英鈉曾是第一個用于治療CTN的藥物，它在一些開放性研究中顯示一定的療效[10,11]，但至今尚無隨機對照研究證實苯妥英鈉治療CTN的有效性。由于CTN患者常需長期服藥，長期應用苯妥英鈉可導致牙齦增生、毛發(fā)增生及小腦萎縮等不良反應，目前臨床上苯妥英鈉已不作為CTN治療的常用治療藥物。其他藥物如巴氯芬、氯硝西泮、丙戊酸鈉、普瑞巴林及阿米替林也在一些研究中顯示一定的療效，但需進一步的研究來證實，可作為其他藥物治療無效時的一種選擇。

2 手術治療

近年來，隨著影像技術的發(fā)展，目前發(fā)現(xiàn)多數(shù)三叉神經(jīng)痛患者的三叉神經(jīng)根受到異常血管的壓迫，因此微血管減壓術應運而生。隨著醫(yī)療器械的進步，其他的一些立體定向放射治療也有了長足的進步。

2.1 微血管減壓術

研究表明約95%的CTN患者可發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)根受到異行扭曲的血管壓迫[2]，局部神經(jīng)根受到壓迫產(chǎn)生局部脫髓鞘改變，引起神經(jīng)興奮性增高，從而產(chǎn)生異常疼痛。微血管減壓術解除血管對三叉神經(jīng)根的壓迫，是唯一不以破壞三叉神經(jīng)傳導為目的的手術治療，因此術后三叉神經(jīng)感覺障礙的發(fā)生率較低。研究表明微血管減壓術治療CTN的有效率可達80%以上[12]，且5年后的有效率仍能達70%左右[2,13]。一項研究評價33例復發(fā)的CTN患者再次行微血管減壓術，有效率仍可達67%[14]。微血管減壓術的常見不良反應有單側聽力障礙、腦脊液漏、無菌性腦膜炎、復視等。有研究表明微血管減壓術后聽覺障礙的發(fā)生率高達10%左右[15,16]。微血管減壓術的疼痛緩解常在術后即刻出現(xiàn)，一項對245例行微血管減壓術的患者調查，超過70%的患者認為應該更早地選擇微血管減壓術治療[17]。目前微血管減壓術常作為藥物治療CTN無效時的治療，但有學者推薦微血管減壓術可作為年輕患者或不能耐受藥物治療時的首選治療，仍需進一步的研究來支持。

2.2 立體定向放射治療

立體定向放射治療是三叉神經(jīng)痛的非侵襲性治療方法，它利用伽馬刀、射波刀等放射線對三叉神經(jīng)根進行照射治療，不需要全身麻醉。近年來隨著MRI技術的應用，定位的精確性也大大提高。研究表明立體定向放射治療CTN的療效可達70%以上，但長期療效欠佳，術后5年的有效率降至40%左右[18]。雖然立體定向放射治療是一種非侵襲性治療方法，相對安全，但起效較慢，療效平均在4周左右出現(xiàn)[18]，且有研究表明術后面部麻木的發(fā)生率可高達35%左右[19]。微血管減壓術治療多發(fā)性硬化等引起的繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛療效較差，立體定向放射治療?？扇〉幂^好的療效[20]。

2.3 其他

在一些研究中，經(jīng)皮穿刺微球囊壓迫術[21,22]、半月神經(jīng)節(jié)熱凝固術[23]、甘油注射神經(jīng)根切斷術[24]等方法治療CTN也得到較好的療效。一項研究對901例經(jīng)皮穿刺微球囊壓迫術患者進行平均16.5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)術后1月的有效率為92.7%，平均隨訪16.5年后有效率仍高達62%[25]，但未詳細說明該手術的不良反應。由于這些治療方法均以破壞三叉神經(jīng)傳導為目的，術后并發(fā)面部麻木、感覺異常等發(fā)生率較高，且有研究表明這些方法治療后3～5年內復發(fā)率可高達50%以上[26]，目前在國內臨床上這些方法已經(jīng)逐步被微血管減壓術和立體定向放射治療所代替。但是這些方法操作相對簡單，對精密醫(yī)療儀器的依賴性較低，在一些偏遠和經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)仍有較好的應用價值。

3 其他

近年來，A型肉毒毒素局部多點注射治療CTN在多項研究中表現(xiàn)出較好的療效。2002年，Micheli用A型肉毒毒素治療一例面肌痙攣合并同側三叉神經(jīng)痛的患者，治療后發(fā)現(xiàn)患者在面肌痙攣得到緩解的同時三叉神經(jīng)痛也得到明顯的緩解[27]。隨后A型肉毒毒素用于CTN的治療逐漸開展[28-30]。2012年，一項隨機對照研究也證實A型肉毒毒素治療CTN的有效性，該研究表明采用75 U A型肉毒毒素在疼痛分布區(qū)域局部多點注射治療，有效率達68%以上，療效至少持續(xù)4周，且無明顯系統(tǒng)性不良反應[31]。隨后一項研究評價A型肉毒毒素治療88例CTN患者的長期療效，表明治療14周后有效率為38.6%，其中25%的患者在治療14周后仍能達到疼痛完全緩解[32]。這些研究中最常見的不良反應為一過性的注射部位水腫和面肌癱瘓，此外未發(fā)現(xiàn)其他明顯不良反應。因為CTN患者的藥物治療需要長期每天服藥，外科手術治療療效確切，但有嚴重并發(fā)癥的可能。目前證據(jù)表明A型肉毒毒素治療CTN安全有效，且療效能夠持續(xù)較長時間，復發(fā)后再次注射同樣有效。這為不能耐受藥物不良反應或不愿長期服藥且擔心手術風險的CTN患者提供了一種全新的治療方法，值得嘗試。

4 展望

既往認為CTN是一種外周神經(jīng)病變，但是近年來的研究發(fā)現(xiàn)可能并非如此。最近有學者用磁共振的彌散張量成像研究CTN患者的腦白質完整性，研究表明除三叉神經(jīng)外，CTN患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)也會出現(xiàn)白質微結構的異常[33]。Nguyen等[34]對CTN患者進行大腦運動皮質電刺激治療，發(fā)現(xiàn)治療后疼痛可緩解0～100%，這也從另一方面說明皮質在CTN的發(fā)病機制中可能起一定作用。這些研究為CTN發(fā)病機制的認識提供了新的視野和方向，但是目前CTN的病因和發(fā)病機制仍不清楚，其治療仍是一個醫(yī)學難題。今后新的治療方法有賴于對CTN病因和發(fā)病機制的進一步研究，尋找新的分子、細胞靶點和更有效的途徑，開發(fā)治療CTN的新興藥物。

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（本文編輯：王晶）

R741;R741.05;R745.1+1

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.03.020

鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科

鄭州 450052

國家自然科學基金（No.U1404809）

2015-09-12

連亞軍

lianyajun369@ yahoo.com