脊髓損傷機制及骨髓間充質干細胞移植治療機制的研究*

楊新明 胡長波 成垚昱

脊髓損傷機制及骨髓間充質干細胞移植治療機制的研究*

楊新明 胡長波 成垚昱

脊髓損傷（SCI）機制分為初級階段和次級階段。初級階段是不可逆轉的原發(fā)機械性損傷過程，次級階段是可逆且可控制的繼發(fā)性損傷引發(fā)的炎癥反應、脂質過氧化反應、細胞凋亡等生物化學反應過程；骨髓間充質干細胞移植可以對SCI進行干預治療，其治療機制主要為減輕SCI區(qū)炎癥反應，抑制氧化應激，分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，分化成神經(jīng)元和膠質細胞，促進軸突再生及髓鞘重新形成。SCI機制的發(fā)生是一系列多元化生物化學反應，骨髓間充質干細胞移植對其治療具有良好的應用前景，其機制亦是多因素協(xié)同作用的結果，但具體機制仍需要進一步深入研究。

脊髓損傷；損傷機制；骨髓間充質干細胞；治療機制

脊髓損傷 (Spinal cord injury,SCI)是脊柱受到外力作用致受損脊髓平面以下感覺、運動、大小便功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷病變。由于SCI致殘率高，臨床療效差，并發(fā)癥較多，已成為國內外學者共同關注的重大課題。目前對SCI患者脊神經(jīng)的器質性病變臨床上缺乏有效的治療方法。隨著醫(yī)學發(fā)展，干細胞移植技術治療SCI具有良好的應用前景，目前受最受青睞的是骨髓間充質干細胞(Bonemarrowmesenchynalstemcells,BMSCs)，其比其他干細胞優(yōu)越性在于取材方便、來源較多、可自體移植、可塑性好、增殖力強、低免疫原性生物特性，且能在宿主內中長期存活等諸多優(yōu)點[1]。本文現(xiàn)就BMSCs移植治療SCI機制的潛在能力及現(xiàn)階段研究成果進行綜述。

1 SCI機制

SCI機制分為初級階段和次級階段。初級階段為原發(fā)性機械性外力致神經(jīng)元及神經(jīng)膠質損傷，引發(fā)細胞破壞死亡不可逆轉的病理生理反應過程。次級階段為繼發(fā)性損傷后級聯(lián)分子和細胞活動引發(fā)的可逆轉且可控制的一系列生物化學反應過程[2]。這種生物化學反應主要有微循環(huán)缺血、炎癥反應、脂質過氧化反應、離子通道連續(xù)性中斷、軸索脫髓鞘、壞死、神經(jīng)膠質瘢痕形成和細胞凋亡等病理生理過程，可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月乃至數(shù)年[3]。SCI恢復主要困難歸結于神經(jīng)軸突的再生，這些病理變化很大程度上加重了原始的損傷并且創(chuàng)造出一種阻礙了髓鞘再生微環(huán)境[4]，而受損組織的微環(huán)境中含有大量炎癥細胞，微循環(huán)缺血、炎癥反應使得脊髓營養(yǎng)障礙，神經(jīng)膠質細胞和神經(jīng)元細胞失去營養(yǎng)支持導致死亡，引起脊髓囊腔及神經(jīng)膠質瘢痕的形成[5]。而炎癥反應、脂質過氧化反應、細胞凋亡在繼發(fā)性損傷中起著重要作用。

1.1 炎癥反應

介導 SCI后炎癥反應發(fā)生過程是除中性粒細胞參與之外，還有比較重要的腫瘤壞死因子-a(TumorNecrosisFactoralpha,TNF-a)、白細胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)、白細胞介素-8(Interleukin-1,IL-8)和巨噬細胞參與。

TNF-a不僅是重要的炎癥介質還是致病因子，特別在SCI次級階段的繼發(fā)性損傷炎癥反應中扮演重要角色[6]。TNF-a也是諸多其他重要細胞因子的啟動因子，而且還可上調相關細胞因子的產(chǎn)生，并在脊髓缺血后的白細胞浸潤和組織損傷中同樣起重要作用。研究表明，在缺血時中樞神經(jīng)系統(tǒng)內除巨噬細胞、單核細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞和肥大細胞外，膠質細胞、神經(jīng)元等均可產(chǎn)生和釋放具有廣泛生物學活性的TNF-a，后者可以增加中性粒細胞對內皮細胞的黏附力并使其激活，上調更多的細胞因子產(chǎn)生[7]。缺血再灌注時的反應性氧產(chǎn)物、免疫復合物等都促進TNF-a的產(chǎn)生。此外，TNF-a還是一種主要的外源性促凋亡信號，其與神經(jīng)元、小膠質細胞、少突膠質細胞的Fas受體結合，觸發(fā)凋亡系列酶的激活，誘發(fā)凋亡的發(fā)生。

IL-1是一種單核因子，體內主要由活化的單核一巨噬細胞產(chǎn)生，而在SCI中，主要是來源于脊髓中的小膠質細胞，SCI后l小時內IL-1表達升高，信號通路TLR4-MyD88被IL-1受體激酶激活，從而使 TNF-a受體6出現(xiàn)表達，下游的TNF-a、轉錄因子NF-B、誘導IL-6、IL-12被繼續(xù)激活導致促炎性因子的表達[8]。

IL-12在SCI炎癥過程中具有趨化炎性細胞使其表面黏附分子表達升高，黏附更多的 T淋巴細胞、中性粒細胞和血管內皮細胞，引發(fā)膜破裂、溶酶體酶釋放、呼吸爆發(fā)和細胞凋亡，從而又進一步激活其他相關細胞引發(fā)負面連鎖反應導致炎癥反應加??；白細胞介素之間互相作用構成錯綜復雜網(wǎng)絡，形成所謂的“瀑布效應”介導并激化了SCI后的炎癥反應[9]。

巨噬細胞具有誘導一氧化氮 (Nitric Oxide,NO)酶和合成NO功能，后者破壞細胞內線粒體，導致細胞色素C釋放，激活凋亡效應酶使細胞凋亡；在代謝過程中諸多細胞因子也產(chǎn)生一氧化氮自由基，最終亦導致細胞凋亡[10]。

1.2 脂質過氧化反應

脊髓初級階段原發(fā)性損傷后氧自由基和脂質過氧化應激反應是導致脊髓次級階段繼發(fā)性損傷的主要發(fā)病機制，大量研究也表明抗氧化藥物能明顯改善SCI情況[11]。

脊髓組織中存在較多的不飽和脂肪酸，SCI后不能及時有效清除損傷產(chǎn)生的大量游離自由基，后者極易與脊髓組織中不飽和脂肪酸產(chǎn)生脂質過氧化反應，損害細胞膜和亞細胞膜的通透性，引發(fā)ATP生成、離子轉運功能和膜容量調節(jié)障礙，導致更多自由基產(chǎn)生，而后者更加重與不飽和脂肪酸脂質過氧化反應使神經(jīng)細胞最關鍵的呼吸鏈酶受損，引起DNA及其相關蛋白結構鏈改變和Na-KATP酶活性抑制，最終導致神經(jīng)細胞變性、壞死。Sekhon等[12]學者認為，脊髓急性原發(fā)性損傷后5分鐘即可產(chǎn)生脂質過氧化物，損傷后1小時達高峰，其最高值可以達到未損傷脊髓的3倍，隨后峰值逐漸下降。

正常情況下機體細胞代謝產(chǎn)物自由基有高度活性，隨時被諸多過氧化酶轉化成H2O和O2或者被抗氧化劑清除。反之，SCI次級階段由于內源性相關的過氧化酶減少和抗氧化劑的耗竭，因而無法及時將異常增多的自由基有效清除，后者誘導不可逆轉的細胞凋亡，進一步引發(fā)細胞死亡[13]。內源性抗氧化劑和超氧化歧化酶對損傷缺血的脊髓組織具有保護作用，除自由基增多可造成損害外，無論是損傷區(qū)脊髓還是鄰近未損傷的脊髓，繼發(fā)性損傷與NO升高有關[14]。NO是存在于人體許多組織正常代謝中的一種特殊自由基，具有擴張血管、免疫活性和神經(jīng)傳遞生理功能。當NO產(chǎn)生異常增多時結合氧自由基生成活性極高的過氧化亞硝酸鹽基團，后者對蛋白質、脂質、DNA破壞力較強，誘發(fā)細胞凋亡[15]。另外，活性氧的大量釋放不但激活補體且可以活化的相關補體片段，后者促血管內皮細胞表達黏附分子，被激活的中性粒細胞通過呼吸爆發(fā)又大量產(chǎn)生活性高的活性氧，使脂質二次受到過氧化反應損傷，即活性氧-活化補體片段-活化的中性粒細胞-過氧化反應-活性氧形成惡性循環(huán)損傷機制，導致炎癥反應增強且免疫反應持續(xù)擴大[16]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，在對SCI大鼠使用清除自由基藥物，能明顯降低體內及脊髓組織中氧自由基濃度和升高超氧化歧化酶濃度。

1.3 細胞凋亡

Liu等[17]利用動物SCI模型發(fā)現(xiàn)，SCI與神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞的細胞凋亡有關。Emery等[18]首先證實在人類創(chuàng)傷性SCI后存在細胞凋亡。Bardeesy等[19]學者實驗觀察，大鼠SCI 5分鐘后未發(fā)現(xiàn)細胞凋亡，4小時后出現(xiàn)損傷處神經(jīng)元凋亡，8小時細胞凋亡達高峰；7天后發(fā)現(xiàn)無論損傷區(qū)還是鄰近損傷區(qū)幾微米節(jié)段的脊髓白質亦出現(xiàn)膠質細胞凋亡，故SCI發(fā)生后灰質和白質細胞均可凋亡。少突膠質細胞是SCI后最易受微循環(huán)變化影響的細胞，更是凋亡細胞最常見類型。Caspase蛋白酶系列的“級聯(lián)反應”是細胞凋亡最重要的啟動因子和效應因子，也是最重要的 ICE樣蛋白酶在細胞凋亡發(fā)生過程中發(fā)揮作用[20]。Caspase蛋白酶不僅可阻擋周圍正常細胞與凋亡細胞的聯(lián)系，抑制 DNA復制和RNA拼接，而且破壞重組細胞支架和細胞核結構，引發(fā)凋亡細胞釋放吞噬信號，使細胞破潰、降解形成凋亡小體。Caspase-3蛋白酶在細胞凋亡多個途徑中起重要效應作用，SCI時其活性顯著增強，且脊髓灰質和白質細胞凋亡與其激活有關，SCI后Caspase-3的表達與神經(jīng)細胞凋亡水平呈正相關，并參與SCI細胞凋亡的啟動和調節(jié)[21]。

2 BMSCs治療SCI的機制

SCI后損傷處灰質區(qū)神經(jīng)細胞發(fā)生凋亡，白質區(qū)神經(jīng)傳導束脫髓鞘、斷裂，神經(jīng)正常功能缺失，由于神經(jīng)元的不可再生性，損傷局部微環(huán)境發(fā)生變化使軸突再生受抑制，從而導致神經(jīng)不可逆損傷其功能難以恢復。通過近幾年國內外學者的動物實驗和臨床研究已肯定了干細胞移植在治療SCI上的前景。2008年Fukuki Saito等[22]首次于人SCI的臨床試驗中應用BMSCs獲得功能改善，研究表明BMSC治療SCI作用機制是多方面的。

2.1 分化為神經(jīng)元和膠質細胞

Woodbury等[23]于2000年首先報道了通過化學和生物誘導使BMSCs體外條件下分化為神經(jīng)元。大量動物實驗表明BMSCs在移植進入損傷模型后，可以遷移至病變壞死區(qū)域，填充囊性區(qū)，減少脊髓空洞面積，阻止膠質瘢痕的進一步擴大，并在局部微環(huán)境的作用下定向分化為膠質細胞及神經(jīng)元細胞促進神經(jīng)元軸突再生，重建局部神經(jīng)回路，代償了損傷細胞的功能，即認為是BMSCs發(fā)揮了“替代作用”[24,25]。但是諸多實驗研究[26]發(fā)現(xiàn)，BMSCs移植后存活數(shù)量較少，并且替代的膠質細胞及神經(jīng)元細胞有限，不足以完全替代受損的神經(jīng)細胞而引起明顯的功能恢復。

2.2 神經(jīng)營養(yǎng)作用

BMSCs本身亦是一種支持細胞，能分泌多種生長因子，能對多種組織起支持作用。多數(shù)學者[27,28]研究發(fā)現(xiàn)BMSCs能表達神經(jīng)營養(yǎng)因子的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (Brainderived neurotrophic factor,BDNF)和神經(jīng)生長因子 (Nerve growth factor,NGF)的mRNA，產(chǎn)生BDNF和NGF。BDNF可以抑制局部炎癥反應和細胞凋亡，在SCI中可促進神經(jīng)元的存活和神經(jīng)纖維的延長，阻止神經(jīng)元胞體的萎縮，抑制且延長SCI后少突膠質細胞的凋亡。在修復SCI的過程中，遷移至損傷部位的BMSCs除直接影響并且調節(jié)損傷部位的微環(huán)境外，還能自身分泌或旁分泌血管內皮生長因子、NGF、BDNF等多種保護性神經(jīng)營養(yǎng)因子[29]，而后者是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的調節(jié)蛋白，血管內皮生長因子表達上調，可以促進SCI部位微循環(huán)改善誘導微血管再生，而NGF、BDNF表達上調，可以促進神經(jīng)再生，提高神經(jīng)元存活率，介導軸突生長，增加突觸的可塑性，激發(fā)產(chǎn)生和釋放大量神經(jīng)遞質，為SCI修復方面發(fā)揮著重要的作用[30]。

2.3 抑制氧化應激、減輕炎癥反應

BMSCs具有多種分化功能的干細胞，其本身即可分泌多種具有抗氧化能力的生長因子，還可以自身分化為血管平滑肌細胞和血管內皮細胞，直接生成新的血管為SCI缺血部位微循環(huán)建立提供新的血液和氧氣供應，其作用抑制氧化應激，使細胞線粒體功能得以恢復[31]。BMSCs在抑制氧化應激的同時亦即減輕了損傷部位的炎癥反應，另外BMSCs通過分泌相關的細胞因子和調節(jié)蛋白直接或間接下調脊髓組織中TLR4信號通路介導的炎癥反應，從而減輕了脊髓繼發(fā)性損害程度[32]。

2.4 軸突再生及髓鞘重新形成

大量研究證實，移植到SCI區(qū)域的BMSCs在特定理化條件下可以誘導分化為少突膠質細胞、星形膠質細胞和神經(jīng)元，它們將修復和重建受損的神經(jīng)通路，而少突膠質細胞對于脫髓鞘軸突重新髓鞘化具有重要作用[33,34]。此外，BMSCs分泌的細胞外基質和神經(jīng)營養(yǎng)因子同樣有助于軸突和髓鞘的再生[35]。研究發(fā)現(xiàn)[36]膜型基質金屬蛋白酶亦是BMSCs分泌的且能夠降解膠質瘢痕和消除物理屏障，在BMSCs遷移歸巢和軸突再生過程中同樣起重要作用。SCI主要的修復途徑為損傷后殘留的神經(jīng)細胞以終末出芽方式再生，連接靶細胞，重建神經(jīng)環(huán)路，而BMSCs產(chǎn)生大量豐富的神經(jīng)營養(yǎng)物質如神經(jīng)營養(yǎng)因子，為修復SCI提供后勤保障。

3 展望及面臨解決的問題

BMSCs具有多分化潛能干細胞，易于分離培養(yǎng)，擴增能力強，體內移植反應弱，無免疫排斥，不存在倫理道德問題，并且來源廣泛和取材容易方便，故在SCI治療領域展現(xiàn)了其良好的應用前景。BMSCs治療SCI動物實驗和基礎研究雖然取得較大進展，但是首次臨床試驗應用其治療效果并不理想，修復損傷的脊髓功能恢復離期望值較遠[37,38]。國內外學者面臨進一步解決的問題：①SCI機制與BMSCs治療其機制仍然需要深入研究；②BMSCs移植后存活率和分化為神經(jīng)元的比例均不高，是初始修復SCI效果不理想而需要解決的主要原因；③有待于研發(fā)有如肌基膜管（類似于神經(jīng)膜管的生物支架）、外源性或內源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化應激藥物等聯(lián)合輔佐BMSCs移植進行多途徑治療SCI，以便提高臨床療效；④BMSCs雖然可以通過各種方法給予標記，但缺乏特異的表面標志給真正分化成神經(jīng)元的原始BMSCs鑒定仍帶來一定困難；⑤由于臨床應用BMSCs移植治療SCI開展較少，故此療法對于修復SCI最終臨床價值的評定有待于進一步研究。

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Spinal cord injury mechanism and mechanism of bone marrow mesenchymal stemcell transplantation therapy between research progress

Yang Xinming,Hu Changbo,Cheng Yaoli.
Department of Orthopedic,the First Affiliated Hospital of HeBei North University,Zhangjiakou Hebei,075000,China

Mechanism is divided into stages of primary and secondary spinalcordinjury.Primarystage is an irreversible process of primary mechanical damage,the secondary stage is reversible and controllable secondary injury caused by inflammation,lipidperoxidation,apoptosis andother biochemical reaction process;Between bonemarrowmesenchymal stem cell transplantation for spinal cord injury intervention treatment,its treatment mechanism is mainly to reduce area inflammation of spinal cord injury,inhibiting oxidative stress,secrete neurotrophic factors,differentiate into neurons andglial cells,topromoteaxonalregeneration and myelin formation.Diversified mechanisms of spinalcord injury(SCI) is a series of biochemical reactions,between bone marrow mesenchymal stem cell transplantation for the treatment has a good application prospect,its mechanism is also the result of the multi-factor synergism,but the specific mechanism still needs further research.

Spinal cord injury;Damage mechanism;Bone marrow mesenchymal stem cells;Treatment mechanism

R744

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.06.18

swgk2016-06-00150

楊新明（1963-）男，碩士生導師，主任醫(yī)師。研究方向：關節(jié)脊柱外科。

2016-06-29)

河北省衛(wèi)生廳二〇一一年醫(yī)學科學研究重點項目計劃（20110176）；2013年度河北北方學院創(chuàng)新人才培育基金項目（CXRC1322），

河北北方學院附屬第一醫(yī)院骨科，河北張家口075000