丁丙諾啡透皮貼劑治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的效果和安全性評(píng)價(jià)

尹一然，魯曉波，陳 歌

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)外科，四川瀘州 646000）

丁丙諾啡透皮貼劑治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的效果和安全性評(píng)價(jià)

尹一然，魯曉波，陳 歌

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)外科，四川瀘州 646000）

目的：觀察丁丙諾啡透皮貼劑治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性。方法：將90例膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為2組：試驗(yàn)組45例，使用5 mg藥物含量丁丙諾啡透皮貼劑貼于上臂外側(cè)，1貼/7 d；對(duì)照組45例，采用口服塞來昔布20 mg，2次/d。兩組療程均為2周。判斷指標(biāo)為用藥前后患者自我評(píng)價(jià)、醫(yī)生對(duì)患者情況評(píng)價(jià)、患者關(guān)節(jié)壓痛情況以及骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評(píng)分，同時(shí)觀察患者可能發(fā)生的不良反應(yīng)。結(jié)果：藥物使用兩周后，試驗(yàn)組患者自評(píng)視覺模擬評(píng)分（VAS）試驗(yàn)前為（68±14）,試驗(yàn)后為（39±12），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組VAS評(píng)分試驗(yàn)前為（67±12），試驗(yàn)后為（34±13），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；醫(yī)生對(duì)患者的視覺模擬評(píng)分則均有明顯改善：試驗(yàn)組試驗(yàn)前為（68±14）,試驗(yàn)后為（39±13），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組試驗(yàn)前為（67±13），試驗(yàn)后為（34±12），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；試驗(yàn)組效果不劣于對(duì)照組。試驗(yàn)組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)試驗(yàn)前為2.0（0.0,3.0），試驗(yàn)后為0.0（0.0,1.0）；對(duì)照組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)試驗(yàn)前為2.0（1.0,4.0），試驗(yàn)后為0.0（0.0,1.0）；試驗(yàn)組WOMAC評(píng)分試驗(yàn)前為（31±17），試驗(yàn)后為（15±8）;對(duì)照組WOMAC評(píng)分試驗(yàn)前為（32±18），試驗(yàn)后為（15±7）。2組患者VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)和WOMAC評(píng)分均改善明顯（P<0.05），2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：丁丙諾啡透皮貼劑治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎療效確切，不劣于塞來昔布。

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎；丁丙諾啡透皮貼劑；視覺模擬量表評(píng)分；美國西部安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是骨科臨床上常見的一種疾病，以關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)功能障礙為主要表現(xiàn)，且隨著關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性退變的加劇，可導(dǎo)致患者晚期出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)內(nèi)外翻畸形及屈曲攣縮畸形，嚴(yán)重影響患者的日常生活，因此膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的治療一直是臨床上關(guān)注的焦點(diǎn)。

丁丙諾啡是強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛劑，是中樞作用的阿片μ受體部分激動(dòng)劑，其透皮貼劑由丁丙諾啡和緩釋給藥系統(tǒng)組成，具有鎮(zhèn)痛效果明顯，作用時(shí)間持久的特點(diǎn)。且避免了口服鎮(zhèn)痛藥服藥不便以及非甾體消炎藥可能導(dǎo)致的胃腸道出血等不良反應(yīng)。我科經(jīng)臨床使用后達(dá)到了較好的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2015年4月至2016年2月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)外科門診收治的90例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者，納入標(biāo)準(zhǔn)均采用美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）所推薦的骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部患者隨機(jī)分為2組，每組45例。其中對(duì)照組男13例，女32例，年齡42～78歲，平均（53±12）歲，病程 2年 4個(gè)月～32年3個(gè)月，平均病程（6±5）年；試驗(yàn)組男11例，女34例，年齡40～82歲，平均（55±7）歲，病程1年3個(gè)月至30年1個(gè)月，平均病程（7±4）年。2組患者年齡、性別、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

試驗(yàn)組采用丁丙諾啡透皮貼劑（萌蒂（中國）制藥有限公司、生產(chǎn)批號(hào)71174A1）治療，5 mg/貼，1貼/7 d，貼于上臂外側(cè)；對(duì)照組采用塞來昔布（輝瑞制藥有限公司、生產(chǎn)批號(hào)J20080058）治療，20 mg/次，2次/d。療程為2周。

1.3 療效觀察

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)及臨床專家論證，主要采用觀察指標(biāo)為視覺模擬評(píng)分（VAS），對(duì)照組患者VAS評(píng)分降低均值為32分，非劣效界值δ設(shè)為4.95（為對(duì)照組的15%），計(jì)算樣本含量為每組40例，考慮10%～15%的脫落，樣本量確定為每組45例。

1.3.1 主要療效評(píng)估

在患者用藥前與用藥后均采用VAS評(píng)分進(jìn)行疼痛評(píng)估。療效指標(biāo)為：患者自我評(píng)估及醫(yī)生對(duì)患者評(píng)估。

1.3.2 次要療效評(píng)估

采用美國西部安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）問卷作為醫(yī)生臨床觀察指標(biāo)，療效指標(biāo)：關(guān)節(jié)壓痛數(shù)；WOMAC評(píng)分。

1.3.3 安全性評(píng)價(jià)

觀察是否有肝腎功異常、胃腸道不良反應(yīng)、心血管反應(yīng)等不良事件發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS9.1.3軟件處理相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)量配對(duì)設(shè)計(jì)的組間均數(shù)比較，方差齊采用配對(duì)t檢驗(yàn)，方差不齊采用配對(duì)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況可比性分析

治療前試驗(yàn)組患者自評(píng)視覺模擬評(píng)分（VAS）為（68±14）,對(duì)照組VAS評(píng)分為（67±12）；醫(yī)生對(duì)患者的視覺模擬評(píng)分試驗(yàn)組治療前為（68±14），對(duì)照組為 （67±13）；試驗(yàn)組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)治療前為2.0（1.0,4.0），對(duì)照組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)為2.0（1.0,3.0）；試驗(yàn)組WOMAC評(píng)分治療前為（32±18），對(duì)照組WOMAC評(píng)分為（31±17）。2組患者VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)和WOMAC評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性,見表1。

表1 患者基本情況可比性分析[或 M（P25,P75）]

2.2 患者治療有效率分析

試驗(yàn)組與對(duì)照組患者自評(píng)視覺模擬評(píng)分（VAS）的有效率分別為86.8%和73.3%；醫(yī)生對(duì)患者VAS評(píng)分的有效率分別為86.2%和75.5%;WOMAC評(píng)分的有效率分別為91.1%和88.9%，指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；見表2。

表2 2組膝骨性關(guān)節(jié)炎患者用藥療效分析[例（100%）]

2.3 主要療效指標(biāo)比較

2.3.1 患者VAS評(píng)分比較

通過兩組治療前后差值的比較，試驗(yàn)組VAS評(píng)分的降低與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t＝1.941，P＝0.055），即試驗(yàn)組效果不劣于對(duì)照組。進(jìn)一步采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較兩組患者治療前后自評(píng)視覺模擬評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t1＝9.799,P＜0.001;t2＝12.394,P＜0.001）。通過兩組治療前后差值的比較，醫(yī)生VAS評(píng)分降低與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝1.625，P＝0.541），即試驗(yàn)組效果不劣于對(duì)照組;評(píng)分改善大于28%。進(jìn)一步采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較兩組醫(yī)生VAS評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1＝10.637,P＜0.001;t2＝14.622,P＜0.001）見表3。2.4次要療效指標(biāo)比較

兩組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及WOMAC評(píng)分、WOMAC疼痛和僵硬評(píng)分、WOMAC身體功能評(píng)分等指標(biāo)治療后均有改善，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），評(píng)分改善大于28%。兩組差值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表3 2組膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者用藥前后VAS評(píng)分比較（分±s，n=45）

表3 2組膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者用藥前后VAS評(píng)分比較（分±s，n=45）

注：與本組治療前相比（配對(duì)t檢驗(yàn)），aP<0.05

組別對(duì)照組：試驗(yàn)前對(duì)照組：試驗(yàn)后對(duì)照組：差值試驗(yàn)組：試驗(yàn)前對(duì)照組：試驗(yàn)后對(duì)照組：差值t P患者自評(píng)VAS評(píng)分67±12 34±13a33±16 68±14 39±12a28±10 1.941 0.055醫(yī)生VAS評(píng)分67±13 34±12a33±17 68±14 39±13a28±11 1.625 0.541

2.5 藥物安全性及不良反應(yīng)分析

患者治療兩周后，對(duì)照組有一例出現(xiàn)胃部不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.22%，治療組有一例出現(xiàn)便秘，一例出現(xiàn)皮膚瘙癢，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%。

3 討論

在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的藥物治療過程中，臨床上應(yīng)用最廣的仍是NSAIDs類藥物，但此類藥物如患者長期使用則容易引起消化道損傷、潰瘍出血等并發(fā)癥，因此對(duì)患者的長期保守治療造成了困擾[1]。雖然最新的NSAID類藥物如塞來昔布等屬于選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，但仍有腎臟和心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道[2]。

阿片類藥物也是臨床上治療中重度急、慢性疼痛的常用藥物，此類藥物通過結(jié)合外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（脊髓及腦）的阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。目前已發(fā)現(xiàn)的阿片類受體包括μ、κ、δ、σ和ε五型，其中μ和κ受體是鎮(zhèn)痛相關(guān)的主要受體，而丁丙諾啡為其中 μ、κ、δ受體結(jié)合部分激動(dòng)劑[3]，其鎮(zhèn)痛效果明顯，有報(bào)道其效果優(yōu)于杜冷丁，可達(dá)到等劑量嗎啡的20~25倍[4]。有研究顯示，該藥物在慢性中重度非癌性疼痛患者的治療中，平均1個(gè)月即可達(dá)到良好的止痛療效[5]。而其透皮貼劑的出現(xiàn)則在發(fā)揮藥物良好鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，又有效避免了以往口服或靜脈使用此類藥物所易導(dǎo)致的呼吸抑制、成癮性、首關(guān)消除效應(yīng)等問題。

本研究結(jié)果提示，對(duì)于膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的病人，患者使用丁丙諾啡透皮貼劑后，醫(yī)患雙方VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)和WOMAC評(píng)分均有明顯改善，且改善程度不劣于對(duì)照組。藥物使用過程中無胃腸道、心血管等嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療過程對(duì)患者日常生活影響較小[6]，應(yīng)用效果安全可靠，患者對(duì)治療評(píng)價(jià)良好，是臨床上治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的又一可靠選擇。

表4 2組膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者用藥前后其他療效指標(biāo)的比較（每組n=45）

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（2016-03-15收稿）

Evaluation of the efficacy and safety of buprenorphine transdermal patches in patients with knee osteoarthritis

Yiran Yin，Xiaobo Lu，Ge Chen
Department of Orthopedics,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou,Sichuan province 646000，China

Knee osteoarthritis;Buprenorphine transdermal patches;Visual analog scale score;The western United States；Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index score

R969.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.018

尹一然（1983-），男，碩士，主治醫(yī)師。E-mail：39682832@qq.com

Abstract Objective:To evaluate the clinical efficacy and safety of buprenorphine transdermal patches in patients with knee osteoarthritis.Methods:Ninety patients with knee osteoarthritis were divided into 2 groups: the experimental group(n＝45)was treated with a total of two patches of buprenorphine (5mg)transdermal patch on the outside of upper arm,and each patch had been kept for 7 days.The control group(n＝45)was given 20 mg celecoxib orally twice daily for two weeks.The efficacy and safety were analyzed based on patient self-evaluation, evaluation by doctors,joint tenderness,the western United States,Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC),and adverse reactions.Results:The visual analog scale (VAS)reported by patients in the experimental group was significantly decreased after two weeks treatment(from 68±14 before,to 39±12 after the treatment,P＜0.05).The VAS of the control group was from 67±12 before to 34±13 after the treatment(P＜0.05).The VAS evaluated by doctor was also significantly decreased after the treatment in the experimental group (from 68±14 to 39±13,P＜0.01).The VAS of the control group was from 67±13 to 34±12(P＜0.01).The joint tenderness score in the experimental group was significantly decreased(from 2.0 (0.0,3.0)before to 0.0(0.0, 1.0)after the treatment,P＜0.01).The joint tenderness in the control group was from 2.0 (1.0,4.0)before to 0.0 (0.0,1.0)after the treatment,P＜0.01).The WOMAC score in the experiment group was significantly decreased from 31±17 before,to 15±8 after the treatment(P＜0.01).The WOMAC score in the control group was from 32±18 before,to 15±7 after the treatment,P＜0.01).There wer no significant difference between the two groups(P＞0.05).Conclusion:Buprenorphine transdermal patches is at least as effective as celecoxib in treating knee osteoarthritis.