內(nèi)臟異位綜合征的研究進展

孫妍、王劍鵬、李慧、李曉妮、張茗卉、張麗綜述，王浩審校

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內(nèi)臟異位綜合征的研究進展

孫妍、王劍鵬、李慧、李曉妮、張茗卉、張麗綜述，王浩審校

摘要內(nèi)臟異位綜合征的根本原因是側(cè)分化異常。該病主要累及消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及循環(huán)系統(tǒng)等多個系統(tǒng)。內(nèi)臟異位綜合征是一類因胚胎期內(nèi)臟左右側(cè)非對稱結(jié)構的無法正常建立而導致的綜合征，可分左側(cè)異構及右側(cè)異構。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)內(nèi)臟異位患者存在原發(fā)纖毛運動障礙。隨著對該病認識和檢測方法的提高，越來越多的內(nèi)臟異位綜合征被早期甚至胎兒期確診。左側(cè)異構患者一般可行雙心矯治，右側(cè)異構常包括肺靜脈異位引流、體靜脈異位引流、單心房、單心室、共同房室瓣等復雜畸形，大多數(shù)患者難以達到解剖矯治，只能采取分階段姑息和功能矯治手術。目前內(nèi)臟異位綜合征并發(fā)心臟畸形的治療效果并不理想，我們期待通過分子生物學的深入研究尋找致病機制。

關鍵詞綜述；內(nèi)臟異位；心臟缺損，先天性

內(nèi)臟異位（Heterotaxy）是一組廣泛累及心臟及眾多心外器官的綜合畸形，遺傳學研究表明其發(fā)生與胚胎早期發(fā)育異常密切相關。2000年，國際兒童和先天性心臟病的命名委員會成立。他們對“Heterotaxy”的定義為內(nèi)臟異位綜合征，表現(xiàn)為胸腹部臟器沿身體左右軸異常排列。內(nèi)臟異位并不包括內(nèi)部器官沿左右軸正常排列，即“內(nèi)臟正位”，也不包括臟器完全沿左右軸反位排列的鏡像患者，即“內(nèi)臟反位（鏡面）”。這類疾病按照其排列形態(tài)又被分為左側(cè)異構及右側(cè)異構。由于兩種異構類型各自獨特的心耳特點被分別稱雙側(cè)左心耳結(jié)構或左心房異構（表現(xiàn)為兩個心耳均呈左心耳樣，基底較窄、手指形）及雙側(cè)右心耳結(jié)構或左心房異構（表現(xiàn)為兩個心耳均呈右心耳樣，基底較寬、三角形）[1,2]，也有研究者根據(jù)脾臟的狀態(tài)將內(nèi)臟異位分為多脾綜合征（左側(cè)異構）和無脾綜合征（右側(cè)異構）[3-5]。

1　內(nèi)臟異位綜合征的病理學特征

先天性心臟病發(fā)病率占新生兒的0.75%～0.9%[6, 7]，也是新生兒的首要死因。內(nèi)臟異位綜合征的發(fā)病率占先天性心臟的1/7000～1/5000[8, 9]。其常見心血管畸形譜見表1。除心血管系統(tǒng)異常外，內(nèi)臟異位綜合征還伴有呼吸及循環(huán)等系統(tǒng)的一系列特征性異常改變（表2）。

相對于左側(cè)異構患者，右側(cè)異構患者心臟畸形更為復雜且嚴重。國內(nèi)一項對無脾患兒的研究[10]共入組47例患兒，其中男性27例（57.4%），女性20例（42.6%）。研究者將患兒所存在的各類心臟畸形按出現(xiàn)頻次進行頻數(shù)統(tǒng)計。結(jié)果表明頻率較高的類別包括心臟位置異常（34%，包括右位心、中位心等）、大范圍間隔組織缺損（100%，包括單心房、單心室、房室間隔缺損）、房室瓣異常（89.4%，包括共同房室瓣，單組房室瓣或二、三尖瓣閉鎖）、主動脈起源異常（100%，包括右心室雙出口、大動脈轉(zhuǎn)位）、大動脈相互關系異常（97.8%，除主動脈位于肺動脈右后方外的其他類型）、右心室流出道、肺動脈瓣及肺動脈發(fā)育異常（95.7%，包括右心室流出道狹窄、閉鎖，肺動脈瓣狹窄、閉鎖，主肺動脈及左右分支發(fā)育不良）、體靜脈引流異常（91.5%，包括包括肝靜脈直接入左心房、腔靜脈異位引流）、肺靜脈引流異常（59.6%，包括完全或部分肺靜脈異位引流）。王劍鵬等[10]總結(jié)無脾患者靜脈引流特點：（1）存在雙側(cè)上腔靜脈者占61%；（2）雙側(cè)上腔均引流入雙側(cè)心房或單心房兩側(cè)；（3）肝靜脈數(shù)目常多于3支，約半數(shù)直接匯入心房不同部位；（4）90%患者存在體靜脈畸形引流；（5）存在共同肺靜脈干者約占45%，存在肺靜脈異位引流者約占57.1%。

表1　內(nèi)臟異位綜合征的心血管畸形特征

表2　內(nèi)臟異位綜合征的心外畸形特征

2　內(nèi)臟異位綜合征的分子生物學機制

內(nèi)臟異位綜合征是一類因胚胎期內(nèi)臟左右側(cè)非對稱結(jié)構的無法正常建立而導致的綜合征。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)內(nèi)臟異位患者存在原發(fā)纖毛運動障礙（PCD），表現(xiàn)為纖毛運動異?；蚶w毛無運動[11, 12]。

近年來，動物實驗對左右體軸的確定過程的機制進行了廣泛的研究。研究者發(fā)現(xiàn)胚胎發(fā)育最初內(nèi)臟是對稱的，而由于原結(jié)上出現(xiàn)的自由向左的“結(jié)流”首次打破了對稱發(fā)育的進程[13]。所謂“結(jié)流”是指結(jié)細胞纖毛順時針旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生的液體流，液體流使得原結(jié)左側(cè)的鈣離子濃度增高，從而產(chǎn)生了不對稱的信號，這些信號轉(zhuǎn)而傳向左側(cè)板中胚層，從而激發(fā)了下游左右特異生長的基因和轉(zhuǎn)錄因子[13-15]。

通過其他一系列未知的因子開始調(diào)控機體左側(cè)的基因表達，并產(chǎn)生左右不對稱的器官發(fā)育過程。隨著對研究者對基因水平的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)480個與內(nèi)臟左右軸排列相關的基因，其中一些基因可能具有保守性，它們的突變已經(jīng)被證實與內(nèi)臟異位相關。這些基因包括ZIC3、NODAL、CFC1、ACVR2B、LEFTY2、CITED2和GDF[16-21]。然而這類基因的確切功能和作用機制還有待于人類更深入的研究。

3　內(nèi)臟異位綜合征的臨床診斷

過去對內(nèi)臟異位綜合征的診斷主要依賴尸檢。隨著對該病認識的提高和超聲診斷、心血管造影、計算機斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）等技術的普遍應用，越來越多的內(nèi)臟異位綜合征被早期診斷出來，有的甚至在胎兒期便可獲得明確診斷。超聲檢查對該類疾病診斷有重要價值，不僅可以觀察到相對特征性的心臟畸形，也可以觀察到腹腔臟器的改變。超聲心動圖檢查除可對心臟解剖進行描述外，還可提供血液動力學改變。對于該類患者，肝臟位置、形態(tài)，脾臟的缺如或分葉也必須單獨描述，這對臨床診斷內(nèi)臟異位綜合征有重要價值。胸部X片如果顯示新生兒右位心，心影擴大，肺血減少，主支氣管形態(tài)及夾角異常多提示存在內(nèi)臟異位。CT可以清晰地顯示缺如或分葉的脾臟，明確其數(shù)目及位置，顯示肝臟及膽囊、下腔靜脈、奇靜脈等。戴汝平等[22]認為對于單心室者，CT掃描應包括一部分腹部臟器，以便了解有否存在無脾或多脾綜合征。他同時指出：因無脾綜合征易并發(fā)肺靜脈異位連接，故如發(fā)現(xiàn)患者無脾，應警惕肺靜脈異位連接的存在。CT還可顯示主支氣管長度及其與中軸的夾角[23, 24]，均對該病有提示價值。CT血管造影檢查進一步明確心內(nèi)畸形、肺動脈發(fā)育及體肺靜脈異位引流途徑、有無狹窄、血管連接關系等，為外科制定治療方案提供證據(jù)。MRI可對器官進行多維面的掃描，并能清楚地顯示心臟大血管，對顯示多脾綜合征的各種畸形可能有較大幫助。由于該類疾病出現(xiàn)心臟異常累及各個節(jié)段，因而描述此類心臟異常應包括靜脈與心房連接、心臟的位置、心房形態(tài)、心房心室連接、心室襻、心室形態(tài)、心室動脈連接、主干動脈的空間關系以及各瓣膜結(jié)構功能等。

4　內(nèi)臟異位綜合征的治療方法及預后

左側(cè)異構患者一般心內(nèi)畸形相對較輕，部分患者可行雙心室矯治。右側(cè)異構（無脾綜合征）常包括肺靜脈異位引流、體靜脈異位引流、單心房、單心室、共同房室瓣等復雜畸形，大多數(shù)患者難以達到解剖矯治，只能采取分階段姑息和功能矯治手術。在先天性心臟病的診療技術大為提高的今天，右側(cè)異構合并心內(nèi)畸形仍存在較高的病殘率和病死率，是目前預后最差的先天性心臟病之一，5年平均生存率為30%～74%[1, 2, 25]。隨著胎兒超聲心動圖檢查的日益發(fā)展，更多的內(nèi)臟異位綜合征在胚胎期就被檢出，然而國外文獻顯示早期診斷并不能降低內(nèi)臟異位綜合征患兒死亡率。

目前手術治療方法包括雙心室矯治和腔靜脈-肺動脈連接，然而絕大多數(shù)無脾患者僅能施行不同類型的Glenn或Fontan類手術治療[26-29]，極少數(shù)患者可行雙心室矯治[30]。內(nèi)臟異位綜合征患者死亡的主要危險因素包括共同房室瓣反流、肺靜脈狹窄、缺少肺動脈狹窄、感染等[31]。內(nèi)臟異位綜合征患兒多存在靜脈畸形引流情況，其直接影響手術方式以及手術效果[31-34]。Eronen等[35]報道，內(nèi)臟異位綜合征合并肺靜脈異位引流者高達88%。Hashmi等[36]報道，30%內(nèi)臟異位綜合征合并肺靜脈梗阻。在Glenn手術中，術前必須明確雙側(cè)或單側(cè)上腔靜脈及其回流部位，雙側(cè)上腔靜脈可行雙側(cè)Glenn手術；下腔靜脈回流至心房的部位，肝靜脈是否直接回流至心房及其回流的位置，也將影響到全腔靜脈-肺動脈手術的可行性及術式選擇。肺靜脈異位引流的類型及引流部位對手術方式的選擇也非常重要，存在完全肺靜脈異位引流的患兒往往意味著需要更早干預，手術難度增大，圍手術期死亡增加。既往多篇文獻曾報道存在肺靜脈異位引流的無脾綜合征患兒預后很差[34, 36]。有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟異位綜合征患者平均肺靜脈指數(shù)明顯小于無內(nèi)臟異位綜合征者。同時他們還認為肺靜脈內(nèi)徑對完全肺靜脈異位引流患者的生存有很強的預測價值。無脾綜合征合并心內(nèi)畸形的患者死亡率非常高，Eronen等[35]回顧了赫爾辛基大學醫(yī)學院1976年～2010年診治的32例無脾綜合征患者，中位隨訪時間13.8年的總生存率僅為22%。心臟移植可能是嚴重心力衰竭、頑固性心律失常、復發(fā)的蛋白丟失性腸病患者的唯一治療選擇[37-40]。

目前內(nèi)臟異位綜合征并發(fā)心臟畸形的治療效果并不理想，我們期待通過分子生物學的深入研究尋找致病機制。我國實行優(yōu)生優(yōu)育，孕期如果發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟異位伴有嚴重的心內(nèi)畸形，應該早期咨詢小兒外科醫(yī)生，聽取針對性建議。

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（編輯：許菁）

收稿日期：（2015-08-13）

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）02-0203-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.025

作者簡介：孫妍 主治醫(yī)師 博士 主要從事心臟超聲研究 Email：sunxiaoyan01@sina.com 通訊作者：王浩 Email：hal6112@gmail.com

作者單位：100037 北京市，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 超聲科