IGF—1介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)與學(xué)習(xí)記憶的研究進(jìn)展

李大偉　王洋

【摘 要】為了解IGF-1對學(xué)習(xí)記憶的影響，以及運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶能力提高中IGF-1的作用等。本文采用文獻(xiàn)資料法就近年來國內(nèi)外關(guān)于運(yùn)動(dòng)、IGF-1和學(xué)習(xí)記憶的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】IGF-1；運(yùn)動(dòng)；學(xué)習(xí)記憶能力

胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factors 1，IGF-1）是生長因子家族里的一個(gè)重要因子。近年來，很多研究通過人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了IGF-1在促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力過程中的作用，發(fā)現(xiàn)IGF-1是一個(gè)必不可少的因子。此外，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶能力提高中與IGF-1的關(guān)系也成為近年來受廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)，并針對此領(lǐng)域展開了大量的研究。本文就IGF-1在運(yùn)動(dòng)中的變化，以及運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶能力提高中IGF-1的作用進(jìn)行綜述，并探討其可能調(diào)控機(jī)制。

1 IGF-1及其受體概述

1.1 IGF-1

IGF-1是Salmon和Daughaday于1957年首先報(bào)道的，是由70個(gè)氨基酸3個(gè)二硫鍵連接而成的單鏈堿性蛋白，分子量為7.7KD，耐熱。它可以通過自己的受體和胰島素受體（insulin receptor，IR）發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。機(jī)體許多組織細(xì)胞均能自分泌和旁分泌IGF-1，它主要依賴于生長激素（growth hormone，GH），可促進(jìn)體外培養(yǎng)的多種細(xì)胞增值，促進(jìn)蛋白質(zhì)和DNA合成。血液循環(huán)中的IGF-1主要由肝臟合成，并可以通過血腦屏障。

1.2 IGF-1受體

IGF-1受體（IGF-1R）是由2個(gè)α亞基和2個(gè)β亞基通過二硫鍵連接而成的四亞基結(jié)構(gòu)。位于細(xì)胞外的α鏈具有配體結(jié)合部位，對IGF-1的親和力較高。β鏈有跨膜和胞內(nèi)兩部分，胞內(nèi)部分具有酪氨酸蛋白激酶激活，屬細(xì)胞膜酪氨酸蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)。當(dāng)配體與受體結(jié)合引起受體自身磷酸化及細(xì)胞內(nèi)底物的酪氨酸磷酸化，繼而產(chǎn)生一系列磷酸化連鎖反應(yīng)及相關(guān)的生物效應(yīng)。在細(xì)胞增值中，IGF-1R是三個(gè)受體中活性最強(qiáng)的受體三個(gè)配體均能激活I(lǐng)GF-1R，被激活的IGF-1R具有3種重要功能：首先它與大多數(shù)細(xì)胞正常生長發(fā)育密切相關(guān)；其次細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化和維持與它關(guān)系密切；第三可阻滯細(xì)胞凋亡。另外，IGF-1R在許多生長因子誘導(dǎo)細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)化的過程中起著關(guān)鍵作用。IGF-1R廣泛分布于各種組織和細(xì)胞中，介導(dǎo)IGF-1發(fā)揮作用。

2 IGF-1與學(xué)習(xí)記憶

2.1 IGF-1與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系

Angelini等[1]選取75名高血壓患者作為受試者，年齡在65歲以上。對其血清IGF-1水平和認(rèn)知功能進(jìn)行檢測，并做相關(guān)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IGF-1和認(rèn)知功能有顯著的相關(guān)性，在認(rèn)知功能下傾的組中，發(fā)現(xiàn)IGF-1水平顯著降低。IGF-1百分比最低組有明顯的認(rèn)知功能受損。Landi等對353名80歲以上的社區(qū)老年人進(jìn)行研究，排除各種干擾因素后，同樣發(fā)現(xiàn)受試者血清IGF-1的低水平與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。在以上的人體實(shí)驗(yàn)研究中均提示IGF-1水平會(huì)隨認(rèn)知功能的減退而下降。

2.2 IGF-1在學(xué)習(xí)記憶能力中的作用研究

Svensson等用肝臟IGF-1滅活的老年小鼠（LI-IGF-1（-/-））進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血液循環(huán)中IGF-1濃度大約降低80%-85%，Morris水迷宮試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LI-IGF-1（-/-）老年鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力受損。石廣濱等通過切斷成年Wistar大鼠雙側(cè)穹窿海馬傘，建立隔-海馬膽堿能系統(tǒng)損害的癡呆模型，癡呆模型制備1d后開始側(cè)腦室給藥，連續(xù)21d。水迷宮測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癡呆組學(xué)習(xí)記憶能力明顯下降，而給與IGF-1治療后發(fā)現(xiàn)癡呆大鼠膽堿能損傷得到改善，學(xué)習(xí)記憶能力提高。

3 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力與IGF-1的研究

3.1 IGF-1介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對學(xué)習(xí)記憶能力的影響

史強(qiáng)等對8周跑臺(tái)訓(xùn)練的大鼠進(jìn)行研究，第7周進(jìn)行Morris水迷宮測試，第8周斷髓處死取海馬組織，實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR檢測大鼠海馬IGF-1mRNA水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組大鼠學(xué)習(xí)記憶和IGF-1基因表達(dá)水平都明顯高于對照組。Nakajima等通過建立長期束縛應(yīng)激（CRS）小鼠模型，放在籠中喂養(yǎng)，運(yùn)動(dòng)的CRS小鼠每天進(jìn)行自主的跑輪訓(xùn)練，第6周進(jìn)行認(rèn)知功能測試，發(fā)現(xiàn)這種自主性的運(yùn)動(dòng)可以改善壓力誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損害，同時(shí)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)和肝臟中IGF-1蛋白和mRNA表達(dá)增加。

以上實(shí)驗(yàn)均說明運(yùn)動(dòng)在提高學(xué)習(xí)記憶能力的同時(shí)，組織內(nèi)的IGF-1也在發(fā)生上調(diào)。這提示運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與IGF-1的表達(dá)水平有關(guān)。

3.2 IGF-1介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善學(xué)習(xí)記憶的作用研究

陳琳用紅藻氨酸毀損成年雄性SD大鼠海馬后進(jìn)行跑輪運(yùn)動(dòng)，在海馬毀損術(shù)后第2-8天內(nèi)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。Y迷宮評(píng)價(jià)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，海馬毀損后適度運(yùn)動(dòng)能明顯改善學(xué)習(xí)記憶能力；研究者還通過注射抗IGF-1抗體探討運(yùn)動(dòng)對認(rèn)知功能的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)皮下注射抗IGF-1抗體明顯減弱了運(yùn)動(dòng)改善的學(xué)習(xí)記憶能力。這提示IGF-1在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力中發(fā)揮重要作用。但也有研究認(rèn)為IGF-1與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶能力提高無關(guān)。

Trejo等用伴有空間學(xué)習(xí)能力受損的血清IGF-1低水平突變型小鼠（LID mice）做跑步運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)這種認(rèn)知缺陷不隨運(yùn)動(dòng)而提高，而給與外源性IGF-1可以改善認(rèn)知缺陷。同時(shí)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以減輕正常小鼠的焦慮，但對LID小鼠卻沒有作用。說明IGF-1可以提高認(rèn)知功能，但不介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)。這提示并非所有的運(yùn)動(dòng)對腦功能產(chǎn)生有利的影響都取決于IGF-1的循環(huán)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)馬拉松組在認(rèn)知功能的檢測中，只Five Point試驗(yàn)中表現(xiàn)很好（p<0.05），在NAI Stroop試驗(yàn)中幾乎沒有顯著性的差異（p>0.05）。并發(fā)現(xiàn)體液中IGF-1與對照組之間沒有顯著性差異。

從以上研究來看，在IGF-1與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶能力提高的功能性研究還不是很明確。

3.3 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對IGF-1和學(xué)習(xí)記憶的影響

大量研究證實(shí)，IGF-1與學(xué)習(xí)記憶能力緊密相關(guān)，國內(nèi)有研究者認(rèn)為大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)會(huì)對學(xué)習(xí)記憶能力有不利影響或者無影響。但Cassilhas等認(rèn)為認(rèn)知功能與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度沒有關(guān)系。他們對兩種強(qiáng)度24周持續(xù)性運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知功能的關(guān)系進(jìn)行研究。將72名老年人隨機(jī)分為對照組、低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個(gè)強(qiáng)度在認(rèn)知功能的表現(xiàn)都要優(yōu)于對照組，但二者之間沒有顯著性差異。除此之外，發(fā)現(xiàn)血清中IGF-1水平也顯著提高（低強(qiáng)度p<0.05，高強(qiáng)度p<0.001）。說明低強(qiáng)度和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對認(rèn)知功能有相同的促進(jìn)效果。

通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，IGF-1與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的研究還很少，致使對于強(qiáng)度的界定沒有一個(gè)清晰的概念，或?qū)?qiáng)度的控制不夠嚴(yán)格。所以對于IGF-1、認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度之間的關(guān)系還需進(jìn)一步明確。

4 IGF-1介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善學(xué)習(xí)記憶的可能調(diào)控機(jī)制

最新的研究證實(shí)了運(yùn)動(dòng)對認(rèn)知功能的顯著效果，這種有益影響的生物學(xué)機(jī)制包括一些超分子機(jī)制，如神經(jīng)發(fā)生等，而這又是由包括IGF-1的分子機(jī)制調(diào)控的。IGF-1的作用主要是由IGF-1受體介導(dǎo)的。Trejo和陳琳分別用Wistar和SD大鼠進(jìn)行皮下注射抗IGF-1抗體來阻斷血液中IGF-1進(jìn)入腦內(nèi)，結(jié)果都發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組海馬神經(jīng)元數(shù)量，而運(yùn)動(dòng)給藥組明顯抑制了運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生，同時(shí)學(xué)習(xí)記憶能力下降。

孟兆輝的研究發(fā)現(xiàn)，八周有氧跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以提高大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，同時(shí)上調(diào)了大鼠海馬IGF-1mRNA的表達(dá)水平和p-ERK1/2蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。提示有氧跑臺(tái)訓(xùn)練提高大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的機(jī)制，可能與海馬IGF-lmRNA的表達(dá)和ERK1/2蛋白質(zhì)的表達(dá)增加有關(guān)[2]。而ERK作為神經(jīng)營養(yǎng)因子的下游分子，又可能對IGF-1發(fā)揮作用起到調(diào)控作用。Ding等將IGF-1受體的特異性抗體注入海馬中，運(yùn)動(dòng)組和運(yùn)動(dòng)給藥組進(jìn)行5天的自主性運(yùn)動(dòng)。

5 小結(jié)

IGF-1對學(xué)習(xí)記憶能力的作用已被大量科學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，但其介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對認(rèn)知功能的研究還存在很多爭議。如運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對IGF-1和學(xué)習(xí)記憶是怎樣的影響？不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對IGF-1的研究只是從人體血清水平進(jìn)行分析，所以建議應(yīng)試圖先通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)建立不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)模型，來明確不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對IGF-1和學(xué)習(xí)記憶能力的影響。其次，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶能力提高是否與IGF-1有關(guān)？這方面還存在很多爭議，今后可以從更可靠的轉(zhuǎn)基因小鼠身上展開研究，以確定IGF-1介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對認(rèn)知功能的作用。除此之外，從文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)IGF-1介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對認(rèn)知功能的促進(jìn)作用可能受BDNF的調(diào)控，并通過BDNF信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)對認(rèn)知功能的促進(jìn)作用。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Angelini A，Bendini C，et al. Insulin-like growth factor-1（IGF-1）：relation with cognitive functioning and neuroimaging marker of brain damage in a sample of hypertensive elderly subjects[J]. Arch Gerontol Geriatr，2009，49（1）：5-12.

[責(zé)任編輯：王楠]