肺部CT聯(lián)合血清半乳甘露聚糖實(shí)驗(yàn)在白血病并發(fā)侵襲性肺曲霉菌病診斷及療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

李明 李功杰 周娟 盛復(fù)庚 喬鵬崗(解放軍307醫(yī)院放射科,北京100071)

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肺部CT聯(lián)合血清半乳甘露聚糖實(shí)驗(yàn)在白血病并發(fā)侵襲性肺曲霉菌病診斷及療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

李明 李功杰 周娟 盛復(fù)庚 喬鵬崗
(解放軍307醫(yī)院放射科,北京100071)

【摘要】目的 探討肺部CT聯(lián)合血清半乳甘露聚糖實(shí)驗(yàn)在白血病并發(fā)侵襲性肺曲霉菌病診斷及療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值。方法 對(duì)我院2010年1月～2012年12月期間,收集臨床診斷為IPA的白血病患者25例,回顧性分析其CT影像和GM實(shí)驗(yàn)。結(jié)果 CT表現(xiàn)出現(xiàn)結(jié)節(jié)及暈征17例,出現(xiàn)楔形實(shí)變影3例,彌漫分布粟?；蛐〗Y(jié)節(jié)模糊影4例;1例表現(xiàn)為兩肺散在斑片影伴周圍“衛(wèi)星灶”。15例抗真菌治療有效,治療過(guò)程中GM值降低至正常;8例進(jìn)展、GM值升高,之后調(diào)整抗真菌治療方案有效、GM值降低;2例患者感染無(wú)法控制,GM值上升或雖有下降但一直處于陽(yáng)性水平。結(jié)論 肺部CT檢查聯(lián)合血清半乳甘露聚糖(GM)實(shí)驗(yàn)可監(jiān)測(cè)臨床診斷侵襲性肺曲霉病(IPA)的療效。

【關(guān)鍵詞】白血病;GM實(shí)驗(yàn);曲霉菌病;CT

[Chin J Mycol,2016,11(1):20-23]

白血病患者在化療后重度骨髓抑制期或免疫功能低下期很容易繼發(fā)肺部真菌感染,侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)是其常見并發(fā)癥。IPA的臨床表現(xiàn)缺乏特異性(如發(fā)熱、咳嗽、胸痛等),確診需要組織活檢,但實(shí)施困難,而真菌培養(yǎng)因?yàn)槊舾行缘?、時(shí)間長(zhǎng)而影響IPA的早期診斷和治療。因此,CT等影像學(xué)診斷技術(shù)及真菌非培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段的應(yīng)用逐漸得到認(rèn)可。在非培養(yǎng)診斷方法中應(yīng)用比較廣泛的是GM試驗(yàn),可以早期診斷侵襲性曲霉菌感染,同時(shí)CT檢查對(duì)IPA的早期診斷也具有重要意義。本文回顧性分析我院25例白血病患者化療過(guò)程中臨床診斷為IPA患者的CT影像、GM實(shí)驗(yàn)結(jié)果及治療過(guò)程中CT影像與GM實(shí)驗(yàn)的變化,旨在明確肺部CT檢查聯(lián)合GM實(shí)驗(yàn)對(duì)IPA的診斷及療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2010年1月～2012年12月期間,白血病患者治療過(guò)程中臨床診斷為IPA患者共25 例,其中男17例,女8例;年齡16～63歲,中位年齡39歲;所有患者均免疫力低下,處于粒缺期,且所有病例在抗真菌治療過(guò)程中均行血清GM試驗(yàn)及CT檢查監(jiān)測(cè)治療效果。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì)制定的《血液病或惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)》[1],本組病例均符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 影像學(xué)檢查方法

所有病例均行常規(guī)仰臥位胸部CT掃描。設(shè)備為美國(guó)GE公司64排多層CT。25例均行CT平掃及2次或2次以上CT隨訪,共計(jì)371次檢查。掃描條件:120 k V,220 m As,掃描范圍從肺尖到肺底,常規(guī)成像為層厚、層間距5 mm,每個(gè)病例均用肺窗及縱隔窗分別觀察。

1.4 血清GM實(shí)驗(yàn)

采用雙夾心酶聯(lián)免疫法按試劑盒(Bio-Rad公司產(chǎn)品),將標(biāo)準(zhǔn)血清、陽(yáng)性對(duì)照血清、陰性對(duì)照血清及待輸血清各300μL與100μL血清處理液振蕩,在100℃孵育3 min,離心10 min,取上清液。將50μL抗GM單克隆抗體EB-A2加入已包被EB-A2的微孔板內(nèi),取50μL已制備的上清液于微孔板內(nèi),黏合膜密封微孔板,37℃孵育90 min后用Tris-Nacl洗液沖洗微孔板5次。然后,加入含四甲基聯(lián)苯胺的作用底物200μL,避光室溫30 min,加入100μL反應(yīng)終止液。在酶標(biāo)儀處潑取吸光度值。血清GM＜0.5為陰性;2次非同日連續(xù)樣本≥0.5或單次GM值≥0.8判斷為陽(yáng)性[2]。

1.5 動(dòng)態(tài)觀察

結(jié)合患者治療過(guò)程中臨床癥狀變化,觀察治療過(guò)程中GM值、胸部CT影像的變化。

2 結(jié) 果

2.1 臨床情況

25例患者均為急性白血病患者,且均處于粒缺期,發(fā)現(xiàn)病變后均先行抗細(xì)菌治療,無(wú)效后開始以兩性霉素B靜滴抗真菌治療,15例治療有效,8例病情進(jìn)展后加大抗真菌力度,以伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B繼續(xù)抗真菌治療有效,2例感染無(wú)法控制死亡。

2.2 血清抗原檢查結(jié)果

25例患者GM試驗(yàn)均陽(yáng)性;15例發(fā)現(xiàn)病變后抗真菌治療有效,治療過(guò)程中GM值降低至正常; 8例患者抗真菌治療后進(jìn)展、GM值升高,之后調(diào)整抗真菌治療方案有效、GM值降低;2例患者抗真菌治療后感染無(wú)法控制,治療過(guò)程中GM值上升或雖有下降但一直處于陽(yáng)性水平。

2.3 胸部CT檢查結(jié)果

25例患者首次發(fā)現(xiàn)肺部病變時(shí)CT表現(xiàn) 17例表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié),3例表現(xiàn)為胸膜下實(shí)變影,4例表現(xiàn)為彌漫小葉中心分布結(jié)節(jié),1例表現(xiàn)為兩肺散在斑片影伴周圍“衛(wèi)星灶”。

25例患者治療后CT表現(xiàn) ①17例表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)患者,9例發(fā)現(xiàn)病變后抗真菌治療有效(見圖1～2),6例抗真菌治療進(jìn)展后調(diào)整抗真菌治療方案后有效(見圖3～5),2例抗真菌治療后感染無(wú)法控制。15例好轉(zhuǎn)過(guò)程中CT變化:a.病變范圍縮小;b.周圍磨玻璃暈消失,邊界清楚;c.10例出現(xiàn)空洞或“新月征”。8例進(jìn)展過(guò)程中CT變化:病變范圍增大,磨玻璃暈增大,2例出現(xiàn)大片實(shí)變。②3例表現(xiàn)為胸膜下實(shí)變影患者,2例抗真菌治療有效,1例進(jìn)展后調(diào)整抗真菌治療方案有效。好轉(zhuǎn)過(guò)程中CT變化:范圍縮小,1例出現(xiàn)空洞;進(jìn)展過(guò)程中CT變化:范圍增大,周圍磨玻璃影范圍增大。③4例表現(xiàn)為彌漫小葉中心分布結(jié)節(jié)患者,3例抗真菌治療有效,1例進(jìn)展后調(diào)整抗真菌治療有效,好轉(zhuǎn)過(guò)程中CT變化:范圍縮小直至吸收;進(jìn)展過(guò)程中CT變化:范圍增大,局部出現(xiàn)實(shí)變影。④1例表現(xiàn)為兩肺散在斑片影伴周圍“衛(wèi)星灶”患者,抗真菌治療后CT檢查病變基本吸收。

3 討 論

3.1 白血病并發(fā)IPA的臨床病理

IPA是以肺小血管受侵襲為特征的一種感染性病變,其主要致病菌為煙曲霉菌。它寄生于人體的呼吸道內(nèi),健康人對(duì)它有較強(qiáng)的免疫力,因而原發(fā)性感染比較少見。繼發(fā)性IPA是伴有宿主因素和(或)免疫功能受損的肺部真菌感染[3],病原菌多數(shù)經(jīng)血行或淋巴感染到肺而致病,少數(shù)是直接吸入病原菌。白血病患者由于血液成分的改變,白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞發(fā)生了質(zhì)和量的變化,導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降,易獲繼發(fā)性感染,大劑量化療、放療和免疫制劑治療加深了機(jī)體免疫功能障礙,導(dǎo)致出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少和缺乏,另外,頻繁應(yīng)用抗生素或激素也進(jìn)一步削弱了患者自身的抗感染能力,可導(dǎo)致機(jī)體菌群失調(diào),有利于霉菌生長(zhǎng)。因此,IPA成為白血病患者較常見的肺部并發(fā)癥,其發(fā)生IPA的危險(xiǎn)性比器官移植和淋巴瘤高20倍[4],誘導(dǎo)化療后白細(xì)胞減少的患者中7.5%的感染為曲霉菌感染,且隨白細(xì)胞減少時(shí)間延長(zhǎng)感染概率增加[5]。

圖1～2 女性,61歲,急性淋巴細(xì)胞白血病。胸部CT示兩肺散在結(jié)節(jié)影,周邊可見環(huán)形磨玻璃暈,GM值2.27ng/m L(圖1)?？拐婢委熀? d、10 d復(fù)查CT,病變范圍逐步縮小,結(jié)節(jié)周圍磨玻璃暈范圍縮小、消失,較大病灶出現(xiàn)“空氣新月征”,同時(shí)GM值降至正常,分別為0. 48 ng/m L、0.32 ng/m L(圖2) 圖3～5 男性,49歲,慢粒白血病移植后。入院時(shí)示兩肺未見明確異常,GM值0.8 ng/m L,高于正常值(圖3)。5 d后GM值1.22 ng/m L,復(fù)查CT右上肺出現(xiàn)結(jié)節(jié)影,周圍可見磨玻璃暈(圖4)?？拐婢委?周后復(fù)查,右上肺病變范圍明顯縮小,GM值降至0.52 ng/m L(圖5)Fig.1-2 A 61-year-old woman with acute lymphoblastic leukemia.Several nodules with"halo sign"were detected in bilateral lungs on CT images,while GM value was 2.27 ng/m L(Fig.1).Follow-up CT were underwent at 7 days,10 days after antifungal treatment,which showed reduction of the lesions,disappearance of"halo sign"and"crescent sign"in the biggest lesion,while GM value reduced to 0.48 ng/m L and 0.32 ng/m L within normal range(Fig.2) Fig.3-5 A 49-year-old man with chronic myelogenous leukemia post transplant.No lesions was detected in bilateral lungs while GM value is 0.8 ng/m L which was positive on admission(Fig.3).Follow-up CT at 5 days showed a nodule with" halo sign"in right upper lobe while GM value increased to 1.22 ng/m L(Fig.4).Follow-up CT at 7 days after antifungal treatment showed the lesion was reduced,while GM value decreased to 0.52 ng/m L(Fig.5)

3.2 IPA的CT征象

早期征象 ①“暈征”:表現(xiàn)為環(huán)繞結(jié)節(jié)且密度略低于結(jié)節(jié)的磨玻璃樣陰影,其病理基礎(chǔ)肺曲菌破壞肺部小血管,導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)出血梗死,早期病灶中心壞死結(jié)節(jié)被出血區(qū)環(huán)繞,后者在CT圖像上表現(xiàn)為“暈征”。文獻(xiàn)報(bào)道“暈征”是IPA早期的特征性CT改變[6-8],發(fā)生率40%～69%。1997年曾被認(rèn)為是IPA搶先治療的指證。雖然念珠菌病、軍團(tuán)菌病、巨細(xì)胞病毒、Kaposi肉瘤等疾病也可見類似的“暈征”,但該征象最常見于IPA早期,本組16例首次檢查即出現(xiàn)該征象,占全部病例的64%,提示可能存在IPA。②楔形實(shí)變影:也是IPA早期較特征性的改變[7-8],表現(xiàn)為以胸膜面為基底的節(jié)段性實(shí)變影,邊緣模糊,其病理基礎(chǔ)為較大動(dòng)脈的出血性梗死。楔形實(shí)變影可見于毛霉菌病、細(xì)菌性肺炎或肺出血等血管受損的疾病,但主要見于IPA早期[8],可單獨(dú)出現(xiàn),或與結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)并“暈征”合并存在,本組有3例出現(xiàn)該征象,其中1例周圍伴有磨玻璃影,且3例患者GM值均增高,臨床給予抗真菌治療后癥狀好轉(zhuǎn),CT病變范圍縮小同時(shí)GM值逐漸將至正常范圍。③IPA可表現(xiàn)為粟粒狀、斑片狀或片狀磨玻璃樣陰影,為IPA氣管播散的表現(xiàn),與支氣管肺炎、病毒性肺炎等的CT表現(xiàn)類似,缺乏特異性[9]。本組有5例此表現(xiàn),臨床給予抗細(xì)菌治療無(wú)效,結(jié)合該患者GM值升高,給予兩性霉素B或聯(lián)合伏立康唑抗真菌治療,病變范圍均有不同程度縮小,同時(shí)GM值亦逐漸將至正常范圍。

IPA治療過(guò)程中特征性變化 在IPA治療過(guò)程中,除了病灶范圍變化外,還有一些特征性的變化能提示治療效果。①“暈征”的變化:暈征為提示病變具有侵襲性的征象,抗真菌治療有效時(shí)“暈征”可消失,治療無(wú)效或復(fù)發(fā)時(shí)范圍增大或重新出現(xiàn);本組病例中有15例患者抗真菌治療后“暈征”縮小,臨床癥狀亦提示好轉(zhuǎn),2例范圍增大,同時(shí)GM值亦明顯較前升高,提示病情進(jìn)展。②“空氣新月征”及空洞:是IPA治療過(guò)程中變化的重要征象,大約出現(xiàn)于IPA發(fā)病后2～3周[10]?？諝庑略抡魇遣≡铋_始吸收消散的標(biāo)志,于早期診斷幫助不大[11],它是由于外周壞死組織的吸收所致,其特征性表現(xiàn)是中央殘留壞死組織,外周環(huán)繞一圈空氣影?？斩磩t是病灶吸收消散的另一個(gè)重要征象,它會(huì)延緩病灶吸收消散時(shí)間,但出現(xiàn)此征象的患者存活率相對(duì)較高[10]。本組有10例治療過(guò)程中出現(xiàn)“空氣新月征”或空洞,且GM值下降,提示好轉(zhuǎn)。

3.3 CT聯(lián)合GM實(shí)驗(yàn)診斷IPA的必要性/價(jià)值

研究報(bào)道,胸部CT診斷IPA的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值幾乎為100%[7,12]。在中性粒細(xì)胞減少10～14 d出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱,或具有高危因素的患者出現(xiàn)發(fā)熱或病情加重,抗生素治療無(wú)效,均有指征進(jìn)行CT掃描。但CT診斷特異性較差,出現(xiàn)“同影異病”,而當(dāng)前血清的特異性抗原檢測(cè)受到關(guān)注,尤其是半乳甘露聚糖(GM)實(shí)驗(yàn)在IPA的早期診斷中發(fā)揮了重要的作用,歐洲及美國(guó)均已將其作為真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[13],因此胸部CT聯(lián)合GM實(shí)驗(yàn)大大提高IPA的診斷率。胸部CT聯(lián)合GM試驗(yàn)作為IPA搶先治療的起點(diǎn),不僅能降低IPA的病死率,同時(shí)可以提高診斷IPA的準(zhǔn)確性,減少了過(guò)度經(jīng)驗(yàn)性用藥的毒性和費(fèi)用。

發(fā)生在急性白血病患者,尤其是處于粒缺期患者,胸部CT表現(xiàn)為帶有“暈征”的結(jié)節(jié)、胸膜下楔形實(shí)變影、空洞或“空氣新月征”,或以上多種形態(tài)病變共存為IPA特征性表現(xiàn),在臨床表現(xiàn)不典型,血、痰培養(yǎng)陰性時(shí),CT檢查聯(lián)合GM試驗(yàn)有助于IPA的早期診斷,做到搶先治療,降低死亡率;同時(shí)在抗真菌治療過(guò)程中出現(xiàn)“暈征”或“暈征”增大,并伴有GM值升高,提示病情進(jìn)展,如出現(xiàn)“空氣新月征”同時(shí)伴有GM值降低,則提示抗真菌有效,兩者聯(lián)合對(duì)觀察該病的發(fā)展、演變及估計(jì)預(yù)后亦有重要的價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1]中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志, 2005,44(7):554-556.

[2]Maerrens J,Van Eldere J,Verhaegen J,et al.Use of circulating galactoman screening for eady diagnosis of invasive aspergillosis in allogneic stem cell transplant recipients[J].J Infect Dis,2002,186(9):1297-1306.

[3]李文全,賈偉.侵襲性真菌感染的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2007,17(32):1005-2194.

[4]宋修峰,張?jiān)仆?陳英敏.血液病并發(fā)侵襲性肺曲霉菌病的CT表現(xiàn)[J].實(shí)用放射學(xué)雜志2008,01(7):1002-1671.

[5]Soubani AO,Chandrasekar PH.The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis[J].Chest,2002,121(6):1988-1999.

[6]中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2005,44 (7):554-556.

[7]Horger M,Hebart H,Einsele H,et al.Initial CT manifestations of invasive pulmonary aspergillosis in 45 non-HIV immunoeompromised patients:assotiation with patient outcome [J]?Eur J Radiol,2005,55(3):437-444.

[8]王華明,韓鐵錚,張軍華,等.侵襲性肺曲菌病的CT早期特征[J].臨床放射學(xué)雜志,2002,21(9):690-692.

[9]Hansel DM,Armstrong P,Lynch DA,et al.Imaging ofthe diseases of the chest[M].4th ed.New York:Elsevier Limitied, 2005:231-253.

[10]Brodoefel H,Vogel M,Hebart H,et al.Long-term CT folloew-up in 40 non-HIV immunocompromised patients with invasive pulmonary aspergillosis:kinetics of CT morphology and correlation with clinical findings and outcome [J].Am J Roentgenol,2006,187(2):404-413.

[11]黎庶,張立娜,王欣,等.侵襲性肺曲霉菌感染CT征象的早期表現(xiàn)及其隨訪觀察[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志,2009,20 (8):611-614.

[12]Segal BH.Aspergillosis[J].N Engl J Med,2009,360(18): 1870-1884.

[13]Maertens J,Theunissen K,Verhoef G,et,al.Galactomannan and computed tomography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patienys at high risk for invassive fungal infention;a prospective feasibility study[J].Clin Infect Dis,2005,41(9):1242-1250.

[本文編輯]衛(wèi)鳳蓮

·論著·

·論著·

The diagnosis and therapeutic evaluation of invasive pulmonary aspergillosis in leukemia patients using CT combined with galactomannan test

LI Ming,LI Gong-jie,ZHOU Juan,SHENG Fu-geng,QIAO Peng-gang
(Department of Radiology,People's Liberation Army No.307 Hospital,Beijing 100071)

【Abstract】Objective To investigate the role of chest CT image combine serum galactomannan(GM)test as predictors of therapeutic effect in leukemia patients with invasive pulmonary aspergillosis(IPA).Methods In this retrospective study from Jan 2010 to Dec 2012,we analyzed both of chest CT image and GM test in 25 patients classified as"clinical diagnosis"IPA. Result Chest CT image had four kinds of manifestations:nodules with halo sign(17 cases),wedge-shaped consolidation(3 cases),diffuse lesser tubercle(4 cases)and scattered patchy shadows with satellite lesions(1 case).Antifungal treatment was effectivein 15 cases with GM index being down to normal at the same time.In 8 cases in progress,GM index raised accordingly;when new antifungal therapy was accepted and worked well,the GM index was lower down.In 2 cases of inflammation out of control,GM index was positive constantly.Conclusion Chest CT image combine serum GM test can be considered as a valuable tool to monitoring treatment effect in leukemia patient with IPA.

【Key words】leukemia;galactomannan;invasive pulmonary aspergillosis;CT

[收稿日期]2014-08-29

通訊作者:喬鵬崗,E-mail:qiaopenggang@sina.com

作者簡(jiǎn)介:李明,女(漢族),本科,主治醫(yī)師.E-mail:634436934@ qq.com

【中圖分類號(hào)】R 446.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-3827(2016)11-0020-04