煙堿:并非僅是有害成分

朱　瑾，許瑞琪

（延安大學(xué)，陜西延安716000）

煙堿:并非僅是有害成分

朱瑾，許瑞琪

（延安大學(xué)，陜西延安716000）

新煙堿類殺蟲(chóng)劑是全球第四大重要的殺蟲(chóng)劑,重點(diǎn)作用在害蟲(chóng)的煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs).此外煙堿在醫(yī)用方面也有了新的研究與突破，比如治療帕金森綜合征與炎癥、老年癡呆癥等方面就有很好的功效.本文概括性闡述了新煙堿類殺蟲(chóng)劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用機(jī)理,階段性歸納了本人關(guān)于稠環(huán)穩(wěn)固的順式衍生物層面的分析思考.希望能給煙堿的有益層面與用途帶來(lái)參考.

煙堿；帕金森綜合癥；炎癥；老年癡呆癥；殺蟲(chóng)劑

從2003年《煙草控制框架條約》頒布以后，在所有簽約國(guó)政府努力落實(shí)控?zé)熉募s工作的時(shí)候，有關(guān)煙草的整合應(yīng)用與重點(diǎn)有用成分的分析也慢慢獲得了重視.美國(guó)佛羅里達(dá)州的分析人員通過(guò)煙草完成胰島素基因改善后，把所獲的植物源胰島素，給帶有糖尿病的小白鼠實(shí)驗(yàn)，8個(gè)禮拜后小白鼠的血與尿樣里的含糖量都調(diào)節(jié)至正常水平.此外新煙堿類殺蟲(chóng)劑是在天然煙堿類殺蟲(chóng)劑以后的化學(xué)合成藥劑的總稱,不僅在構(gòu)造上擁有一致性,作用對(duì)象也一樣,是氨基甲酸酯類、有機(jī)磷類、擬除蟲(chóng)菊酯式滅蟲(chóng)劑以后的第四種殺蟲(chóng)劑[1].伴隨科學(xué)界關(guān)于煙草藥理與生物應(yīng)用分析的加深，煙草的有用成分對(duì)人類疾病的醫(yī)治作用探究與其生物反應(yīng)器的效應(yīng)變成新的探究趨勢(shì).

1　新煙堿類殺蟲(chóng)劑的構(gòu)造特點(diǎn)

歸納新煙堿類殺蟲(chóng)劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),知道其構(gòu)造重點(diǎn)通過(guò)四部分構(gòu)成:（I）雜環(huán)基團(tuán)(Het),當(dāng)前的雜環(huán)基團(tuán)重點(diǎn)是2-氯-5-噻唑、6-氯-3-吡啶與四氫呋喃環(huán)的有效性更高；(II)橋鏈位置,分析表明兩個(gè)雜環(huán)僅有一個(gè)亞甲基連接時(shí)化合物有效性較高,兩個(gè)雜環(huán)直接連接或兩個(gè)亞甲基相關(guān)連時(shí)活性都很低；(III)功能基團(tuán)(-X-Y)當(dāng)成藥效團(tuán)[-T-C(Z)-X-Y]的成分,重點(diǎn)是包含了硝基亞甲基(C-C-NO2)、硝基亞氨基C-NNO2)與氰基亞氨基(C-N-CN)等等[2]；(IV)含氮環(huán)狀與開(kāi)環(huán)位置,環(huán)的規(guī)模關(guān)于殺蟲(chóng)劑生物有效性的作用較大,通常五元環(huán)或六元環(huán)的有效性更高.就現(xiàn)在已投入使用與在分析的新煙堿式殺蟲(chóng)劑能夠知道:很多的化學(xué)構(gòu)造修飾依舊聚集在圖1里的（I）和（III）兩個(gè)位置；陶氏化學(xué)生產(chǎn)企業(yè)就在連接橋?qū)用?II)完成了詳細(xì)的分析與實(shí)驗(yàn),然而到目前尚未有實(shí)質(zhì)性的化合物研究成功[3]；在吸電子基層面(IV)的分析發(fā)展就相應(yīng)的更為遲緩,三氟甲基、丙二酸酯、亞硝基等吸電子基團(tuán)的替換都有聽(tīng)說(shuō),然而也無(wú)法獲得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展.

2　煙堿的醫(yī)用功能

2.1治療帕金森綜合癥

煙草里有一類非常關(guān)鍵的有效成分就是煙堿，這是一類產(chǎn)生在茄科植物（茄屬）里的獨(dú)有生物堿.當(dāng)代醫(yī)學(xué)分析證明，煙堿能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)體系退變疾病的程度，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)的功能，關(guān)于炎癥的醫(yī)治也有不錯(cuò)的效果.就拿帕金森綜合癥（Parkinson，diseases）來(lái)說(shuō)，我們能夠分析下煙堿關(guān)于帕金森綜合癥的作用[4].流行病學(xué)調(diào)研表明,吸煙跟帕金森病形成相互屬于負(fù)相關(guān)關(guān)系,帕金森癥的重點(diǎn)臨床特點(diǎn)是靜止型震抖、強(qiáng)直、行動(dòng)緩慢與姿勢(shì)失衡.Ishikwa與Miyatake曾在1931年就知道吸煙能夠調(diào)節(jié)帕金森病患者的震抖、強(qiáng)直還有行動(dòng)緩慢.有的人給前期帕金森病病人服了煙堿片劑讓其震抖與行動(dòng)緩慢獲得了好轉(zhuǎn)[5].Kelton等給15例前期至中期帕金森綜合病人[男:女=10:5,年齡(65±5.5)歲]綜合使用煙堿靜脈給藥與口服，結(jié)果表明無(wú)論是操作速度或指節(jié)靈活度等多種行動(dòng)操作測(cè)驗(yàn)評(píng)分都有顯著提升,然而在提升注意力與停止性震抖層面的效果不大.在通過(guò)煙堿透皮貼劑醫(yī)治后,行動(dòng)層面癥狀獲得了調(diào)節(jié),暗示錐體外系作用獲得好轉(zhuǎn),同時(shí)好轉(zhuǎn)能夠保持至停藥后約1個(gè)月.

2.2緩解老年癡呆癥

有醫(yī)學(xué)分析者利用大鼠游泳測(cè)試得知煙堿關(guān)于Aβ25-35所引發(fā)的學(xué)習(xí)記憶受阻擁有醫(yī)治效果,其機(jī)理大概跟煙堿促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)排出相關(guān),且擁有克制所引發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥效應(yīng)，調(diào)節(jié)認(rèn)知反應(yīng)的作用.煙堿還具備抵御Aβ的神經(jīng)毒性效應(yīng),其機(jī)理跟α7nAChR相關(guān).美國(guó)行為藥理學(xué)者依文證明了煙堿可以調(diào)節(jié)大白鼠的學(xué)習(xí)與記憶功能,還可以修復(fù)阿爾茨海默病動(dòng)物測(cè)驗(yàn)因?yàn)槟X受損而丟失的記憶，這類患病鼠們行走迷宮的水準(zhǔn)比正常更低,但是在實(shí)驗(yàn)前注入煙堿類化合物AR-R17779,其學(xué)習(xí)與記憶水準(zhǔn)與正常鼠們相同[6].分析指出，阿爾茨海默病病人的煙堿型乙酰膽堿受體有發(fā)生真實(shí)性受損,但是煙堿可以帶動(dòng)恢復(fù)這類乙酰膽堿能受體,尤其是給煙堿類乙酰膽堿受體最為顯著.臨床測(cè)試過(guò)程，Katayama給22名患上老年癡呆病的患者持續(xù)2-5周應(yīng)用煙堿以后完成智力檢測(cè),觀察其注意力,反應(yīng)力與認(rèn)知水平等都出現(xiàn)不同情況的提升[7].White等對(duì)阿爾茨海默病病人應(yīng)用煙堿貼劑之后，病人在CPT（視聽(tīng)綜合持續(xù)實(shí)施）測(cè)試中忽視性錯(cuò)誤與替換性錯(cuò)誤率都顯著減少，同時(shí)回答的正確率、反應(yīng)時(shí)間變化跟正常比對(duì)組對(duì)比擁有顯著好轉(zhuǎn).

2.3煙堿對(duì)炎癥的一定治療效果

在某些炎癥的治療層面的病理組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明,長(zhǎng)期應(yīng)用煙堿后可以讓OXZ引發(fā)的實(shí)驗(yàn)類小鼠腸炎的病理組織學(xué)受損降低.測(cè)驗(yàn)脾細(xì)胞形成的細(xì)胞因子,表明煙堿能明顯克制OXZ所作用脾臟淋巴細(xì)胞的IL-4形成,暗示了煙堿給OXZ引發(fā)的實(shí)驗(yàn)類小鼠大腸炎效果跟其相關(guān).因此能推斷長(zhǎng)時(shí)間使用煙堿能降低引發(fā)的實(shí)驗(yàn)類小鼠腸炎的組織學(xué)受損是利用克制IL-4形成而起到效果.此外，煙堿可以顯著克制老鼠體內(nèi)的過(guò)分周身性炎癥效果(例如敗血癥,膿血病,風(fēng)濕類關(guān)節(jié)炎等),其效果要好于目前的常規(guī)抗炎藥.

3　新煙堿類殺蟲(chóng)劑的作用機(jī)理

新煙堿類殺蟲(chóng)劑是害蟲(chóng)nAChRs激動(dòng)劑,其跟乙酰膽堿受體的綜合方式假定最重要的有三類:作用方式a是通過(guò)Yamamoto等人得到的,覺(jué)得新煙堿吡啶環(huán)中的氮原子可以跟nAChRs的氫構(gòu)成氫鍵,咪唑啉中的N1在害蟲(chóng)體中離子化,帶有一定正電荷,可以跟nAChRs的負(fù)電中心形成靜電效應(yīng)[8].作用方式b,Kagabu等人得到了吡蟲(chóng)啉和其類似物的單晶構(gòu)造后所聲明的,硝基中的氧或氰基中的氮可以跟nAChRs的氫構(gòu)成氫鍵,咪唑啉環(huán)中的氮原子可以跟nAChRs的負(fù)電中心形生靜電效應(yīng).作用方式c是Casida等分析了新煙堿式殺蟲(chóng)劑的單晶構(gòu)造與其跟果蠅nAChRs、哺乳動(dòng)物的α4β2親和性的根基中得出的:新煙堿吡啶環(huán)中的氮原子可以跟nAChRs的氫構(gòu)成氫鍵,構(gòu)造中擁有很強(qiáng)的硝基是起關(guān)鍵性的藥效基團(tuán),可以跟受體的氨基酸殘基反應(yīng).

4　新煙堿式殺蟲(chóng)劑的構(gòu)造與稠環(huán)穩(wěn)固的順式衍生物

在農(nóng)藥制成過(guò)程,分子的構(gòu)造一般是作用化合物活性與作用機(jī)理的重點(diǎn).新煙堿式化合物里因?yàn)?C-N或-C-C雙鍵的出現(xiàn)而擁有順式與反式(文章中單獨(dú)是說(shuō)Z、E)兩類構(gòu)造.Kagabu等利用探究吡蟲(chóng)啉的晶體構(gòu)造得出,吡蟲(chóng)啉重點(diǎn)是用反式構(gòu)造為多.Casida深層次利用核算證明,不管在氣相或是在水相里,吡蟲(chóng)啉的反式異構(gòu)體都是重點(diǎn)部分.在氣相里,吡蟲(chóng)啉反式和順式異構(gòu)體的能量差距是41.58KJ/mol(在室溫情況中,順式異構(gòu)體僅有0.000005%).目前的吡蟲(chóng)啉的作用方式也是以反式構(gòu)造作為根基的,Casida因此而帶來(lái)了新作用方式的假定,且獲得了普遍認(rèn)同.硝基是新煙堿式化合物關(guān)鍵的活性基團(tuán),其構(gòu)造的改變肯定會(huì)帶來(lái)殺蟲(chóng)有效性或作用機(jī)理的更改,然而因?yàn)楣潭ㄏ趸黜樖綐?gòu)造比較的難,所以順式構(gòu)造的新煙堿式殺蟲(chóng)劑分析相應(yīng)更慢.拜耳公司利用引進(jìn)稠環(huán)構(gòu)造進(jìn)而穩(wěn)固化合物作順式,找到了擁有明顯生物活性的化合物47,雖然Casida說(shuō)了此化合物關(guān)于果蠅nAChRs擁有較強(qiáng)的親和力,然而因?yàn)楣夥€(wěn)固性很差、很強(qiáng)的堿性與毒性等層面的緣由而無(wú)法實(shí)際使用,然而這證明順式構(gòu)造的新煙堿式化合物一樣擁有高的生物活性[9].

通過(guò)在化合物54分子的四氫吡啶環(huán)里添加烷基來(lái)細(xì)度調(diào)節(jié)硝基的構(gòu)造組合了系列化合物55,其關(guān)于稻褐飛虱敏感品型與關(guān)于吡蟲(chóng)啉高抗性品型的有效性檢測(cè)證明,此系列化合物關(guān)于敏感品型的有效性和吡蟲(chóng)啉相同,然而關(guān)于抗性品型的有效性卻明顯大于吡蟲(chóng)啉,證明烴基的添加能顯著提升化合物關(guān)于吡蟲(chóng)啉抗性品型的有效性.又利用管控五元環(huán)的位置形成了化合物52,其活性較之前的混合物擁有明顯提升.再一次在52的根基中添加稠環(huán)形成了一種新式化合物53,其關(guān)于豆蚜也有適當(dāng)?shù)幕钚?利用在化合物50的分子里添加四氫吡啶環(huán),找到了一種擁有穩(wěn)固順式構(gòu)造的高活性化合物54且利用環(huán)外醚鍵提高了化合物的脂溶度,此種化合物關(guān)于桃蚜、稻褐飛虱、豆蚜、煙粉虱等害蟲(chóng)都展現(xiàn)出很好的生物活性,且擁有很低的毒性.分析稠環(huán)的添加在某種程度會(huì)提升分子的剛性,可能會(huì)阻礙小分子跟對(duì)象的整合,所以本人利用添加位阻基團(tuán)管控硝基給順勢(shì)構(gòu)造組成了一種化合物57,當(dāng)中R是五元芳香雜環(huán)的化合物58、59關(guān)于同翅目的豆蚜與鱗翅目的粘蟲(chóng)都擁有較高好的有效性.藝術(shù)分析結(jié)果證明,順式構(gòu)造的新煙堿式化合物一樣也擁有很好的生物活性.大致的作用機(jī)理分析證明,這類化合物可能與過(guò)去新煙堿式殺蟲(chóng)劑擁有不一樣的作用位置.這個(gè)結(jié)果給新煙堿式殺蟲(chóng)劑的分析帶來(lái)了新思考方向.

5　結(jié)語(yǔ)

綜上所述，因?yàn)樾聼焿A式殺蟲(chóng)劑的多次應(yīng)用,導(dǎo)致抗性問(wèn)題逐漸凸顯,所以不停研發(fā)構(gòu)造新式、作用位置特有的新煙堿式化合物是行業(yè)共同奮斗的目標(biāo).然而關(guān)于新煙堿式化合物的制成難度也不斷加大,這就需要我們?cè)谝院蟮姆治龉ぷ骼锎蚱苽鹘y(tǒng)思考方式,不停試著用新的角度去計(jì)劃找到新的先導(dǎo)構(gòu)造.煙堿，并不是絕對(duì)的有害物質(zhì)，正確利用就能造福于社會(huì).

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1673-260X（2016）03-0071-02

2015-12-18