免疫性血小板減少癥中Th17細胞與Treg細胞的作用研究

●連俊慧賈瑞萍

免疫性血小板減少癥中Th17細胞與Treg細胞的作用研究

●連俊慧1賈瑞萍2

免疫性血小板減少癥（Immune thrombocytopenic，ITP）是一種自身免疫性疾病，系多種免疫紊亂引起的血小板的破壞增多和生成減少導致的出血性疾病。在ITP的細胞免疫機制中，輔助性T細胞即CD4+T細胞激活后能分化成不同的輔助性T細胞亞群發(fā)揮作用，近年研究趨向于兩類新的CD4+T細胞，一類是在免疫應答的負調(diào)節(jié)及自身免疫耐受中發(fā)揮重要作用的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），另一類是通過特異性分泌細胞因子IL-17參與固有免疫和某些炎癥反應的輔助性T17細胞（Th17），本文對上述兩種T細胞亞群在ITP發(fā)病中的作用作一綜述，探討ITP發(fā)病機制的研究進展。

免疫性血小板減少癥；輔助性T17細胞

1 Th17細胞的免疫特點及其在ITP發(fā)病中的作用

ITP舊稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種自身免疫紊亂導致的出血性疾病，是血小板和巨核細胞抗原受到自身免疫識別和攻擊而發(fā)生免疫反應，導致血小板破壞加速和生成不足而引起的血小板減少性疾病。ITP的病因較復雜，盡管我們對于ITP的發(fā)病機制研究較多，也發(fā)現(xiàn)ITP發(fā)病中存在多種免疫異常，但是究竟是什么觸發(fā)這一免疫過程至今仍不清楚，目前T淋巴細胞功能失調(diào)導致的免疫異常受到關注。

Th17細胞是一類新近發(fā)現(xiàn)的Th細胞亞群，最早是Guilbert TW等對伯氏螺旋體感染的小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎及膠原誘導的關節(jié)炎的研究中發(fā)現(xiàn)的，因其分泌特征性細胞因子IL-17（包括IL-17A到IL-17F）而命名，RORyt和STAT3是Th17細胞的特異性轉錄因子。Th17細胞通過分泌IL-17A/F、IL-22、IL-21、TNF-α等多種細胞因子發(fā)揮免疫作用，參與機體的防御胞外菌感染、介導慢性炎癥、自身免疫疾病和腫瘤發(fā)病等多個重要的病生理進程，在先天性免疫和獲得性免疫中均發(fā)揮重要功能，尤其在自身免疫性疾病發(fā)病機制的研究中，Th17細胞及相關細胞因子的作用受到廣泛關注，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化癥等。

起初一些研究比較ITP患者與正常對照組外周血Th17細胞表達水平結果無統(tǒng)計學差異，認為Th17細胞可能在ITP發(fā)病中無明顯作用。最近大量研究應用流式細胞學技術及ELISA方法分析發(fā)現(xiàn)，Th17細胞相關的細胞因子IL-17A、IL-6、IL-23等在慢性ITP患者中的水平明顯高于正常對照組，且產(chǎn)生IL-17A的CD4+T細胞百分比增加，表明Th17細胞及IL-17A在慢性ITP發(fā)病中發(fā)揮一定作用。且有研究通過誘導產(chǎn)生ITP模型小鼠對ITP發(fā)病機制的進一步研究發(fā)現(xiàn)ITP小鼠外周血及脾臟單個核細胞中Th17細胞比例及相關細胞因子表達水平明顯上升，表明Th17細胞及其細胞因子不僅參與ITP發(fā)病，且在其發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，至少在脾臟對血小板清除中發(fā)揮重要作用。Th17細胞在ITP疾病發(fā)生發(fā)展中的具體作用機制仍存在一定爭議，有待進一步深入研究。

2 Treg細胞的免疫特點及作用

近年來的研究表明，一些CD4+T細胞還可以高表達IL-23受體的α鏈（CD25）分子，胞質中表達Foxp3轉錄因子，稱為調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）。而新近研究發(fā)現(xiàn)正常外周血T淋巴細胞中CD127與Foxp3的表達負相關，且絕大多數(shù)的CD4+CD25+CD127-Treg細胞高表達Foxp3，可取代Foxp3成為Treg細胞最理想的表面標志。Treg細胞可由胸腺內(nèi)發(fā)育成熟后直接遷移到外周，也可由外周初始T細胞（Th0）經(jīng)TGF-β等細胞因子誘導分化而來。此類細胞在免疫應答中通過細胞直接接觸和分泌具有抑制作用的細胞因子抑制CD4+和CD8+T細胞的活化和增殖而在免疫的負調(diào)節(jié)及自身免疫耐受中發(fā)揮重要的作用。

研究表明ITP患者體內(nèi)，Treg細胞所占淋巴細胞比值明顯低于正常對照組，同時其分泌的IL-10水平及特異性轉錄因子Foxp3水平亦明顯降低，但治療有效后Treg細胞表達水平可明顯升高。推測ITP患者體內(nèi)因Treg細胞減少，免疫功能受抑制，相應的免疫抑制性細胞因子分泌減少，激活免疫應答而發(fā)病。研究證實CD4+CD25+Treg細胞減少的程度與免疫性疾病嚴重程度存在一定的相關性。在類風濕性關節(jié)炎患者持續(xù)發(fā)作組與間歇發(fā)作組相比CD4+CD25+Treg細胞百分比更低。在ITP活動期CD4+CD25+Treg細胞顯著減少， 而在完全緩解期則CD4+CD25+Treg細胞表達量顯著增加，推測CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞計數(shù)對于ITP疾病的診斷及疾病發(fā)生發(fā)展的預測具有一定的指導意義。

3 Th17/Treg的比值在ITP發(fā)病中的變化特點

Th17細胞與CD4+CD25+Treg細胞在分化上相互關聯(lián)，且共享著一個共同的分化途徑。在非疾病狀態(tài)下，活化的初始CD4+T細胞在TGF-β單獨作用下分化為Foxp3+Treg細胞，而在TGF-β和IL-6的共同誘導下則分化為Th17細胞。正常情況下Treg細胞分泌的相關細胞因子TGF-β1可通過信號轉導轉錄激活因子1（STAT1）抑制IL-6的合成，從而抑制Th17細胞的分化，誘導Treg細胞表達維持機體免疫耐受。但當存在感染或炎癥時，機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量的IL-6，從而抑制Treg細胞表達，并與TGF-β1共同誘導Th17細胞的分化，介導機體的前炎癥反應。

雖然Th17細胞都屬于CD4+T細胞亞群，二者細胞表面的大部分趨化受體相同，且兩種細胞在許多組織中均同時存在，但卻在免疫耐受及自身免疫疾病發(fā)病中扮演著相反的角色，與Treg具有抗炎性反應和維持自身免疫耐受的功能相反，Th17細胞介導炎性反應和自身免疫疾病。在ITP疾病中，患者外周血CD4+CD25+Treg細胞顯著減少，Th17細胞明顯增加，出現(xiàn)Th17/Treg細胞比例失衡，是導致ITP疾病發(fā)生發(fā)展的一個重要因素，而Th17/Treg細胞比例動態(tài)平和可以維持機體適當強度的免疫應答。那么尋求可行性方法增加CD4CD25+Treg細胞的增殖，抑制Th17細胞的分化，或是通過調(diào)節(jié)細胞因子等維持Th17/Treg細胞比例平衡來抑制ITP的發(fā)生發(fā)展就有可能為治療ITP帶來改觀。

4 結語

綜上研究可以推斷，Th17細胞及Treg細胞在ITP的發(fā)病機制中扮演著重要角色，且二者在ITP發(fā)病中存在相關性，Th17/Treg比值的作用及其失衡對于ITP的免疫紊亂及疾病發(fā)生發(fā)展有著重要的意義，進一步研究其具體作用可以促進我們弄清ITP發(fā)病機制，并且可以為我們探討ITP新的有效治療方法提供新的研究靶點。

（作者單位：1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學；2包頭市中心醫(yī)院 ）

連俊慧（1988～）女，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學研究生，研究方向為方向血液內(nèi)科。