淋巴途徑在膿毒癥發(fā)病中作用的再認識

淋巴途徑在膿毒癥發(fā)病中作用的再認識

膿毒癥是危重患者主要死亡原因之一，約占全部死亡原因的9.3%,僅美國每年就大約導(dǎo)致25萬患者死亡。盡管重癥監(jiān)護水平巳有提高，但嚴重膿毒癥病死率仍居高不下，成為現(xiàn)代急危重癥醫(yī)學(xué)面臨的突出難題。

業(yè)巳明確，中性粒細胞、淋巴細胞及單核/巨噬細胞系統(tǒng)的激活及其釋放的內(nèi)源性介質(zhì)在膿毒癥病理生理機制中發(fā)揮重要作用。

然而，由于膿毒癥的病理過程非常復(fù)雜，參與調(diào)控的分子與細胞眾多，迄今為止其確切發(fā)病機制尚未闡明。

既往諸多研究主要集中在血液系統(tǒng)中炎癥反應(yīng)的調(diào)控，針對淋巴循環(huán)在膿毒癥中的作用了解甚少。

新近的資料表明，淋巴循環(huán)遠非過去所認為的僅僅是循環(huán)系統(tǒng)的輔助部分，其功能有它獨特的一面，很可能在膿毒癥的發(fā)病機制中扮演重要角色。

1 淋巴循環(huán)組成與功能

淋巴系統(tǒng)是一條重要的旁路，可以幫助組織液回流入血。目前對于淋巴系統(tǒng)的研究更多關(guān)注腸淋巴循環(huán)，它是由起始于組織間隙的毛細淋巴管的盲端相互吻合成網(wǎng)，并逐漸匯合成大的淋巴管。

淋巴管收集全身的淋巴液，最后由右淋巴導(dǎo)管和胸導(dǎo)管進入靜脈。淋巴液的生理功能在于可以將組織液中蛋白質(zhì)分子、不能被毛細血管重吸收的大分子物質(zhì)以及組織中紅細胞、細菌等帶回至血液中。

此外，淋巴系統(tǒng)也是從胃腸道吸收營養(yǎng)物質(zhì)及脂肪的主要途徑之一。淋巴的回流可調(diào)節(jié)體液平衡，并具有免疫和防御功能。人體每天生成約2～4L淋巴液，與全身血漿總量大致相同。正常成年人在安靜狀態(tài)下每小時大約有120m L淋巴液進入血液循環(huán)，大部分都是經(jīng)胸導(dǎo)管導(dǎo)入靜脈的。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者越來越重視對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)淋巴引流途徑、生理及病理意義的研究，發(fā)現(xiàn)其對維持腦和脊髓的正常生理功能具有重要作用。

研究表明，CNS中淋巴液經(jīng)兩條途徑引流至顱外淋巴系統(tǒng)，即神經(jīng)周圍淋巴管(perineurolym phatics)途徑和血管周圍的淋巴管前淋巴系統(tǒng)(p relym phaticsystem)。

廣州港：廣州港遠洋干線剛剛起步，目前以非洲等新興航線為主要增長點。美國航線目前僅30萬TEU的規(guī)模，受沖擊幅度相對較小。

其中神經(jīng)周圍淋巴管途徑即腦實質(zhì)中的淋巴液引流到蛛網(wǎng)膜下腔，進入蛛網(wǎng)膜下腔中的淋巴液參與腦脊液循環(huán)；除被蛛網(wǎng)膜粒吸收外，蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)主要經(jīng)腦神經(jīng)及脊神經(jīng)根周圍的蛛網(wǎng)膜下腔，進入相應(yīng)神經(jīng)根周圍淋巴管，繼而引流至顱外淋巴系統(tǒng)。

腦淋巴管前淋巴系統(tǒng)則是由位于腦血管外膜中連續(xù)的組織間隙所構(gòu)成。目前有關(guān)CNS淋巴途徑的研究倍受關(guān)注，但關(guān)于它在全身淋巴系統(tǒng)中的潛在作用及其可能機制知之甚少，有待進一步探索。

2 淋巴途徑在膿毒癥中的作用及病理生理意義

2.1 動物實驗?zāi)Ｐ椭辛馨屯緩窖芯?/p>

對于膿毒癥、多器官功能障礙綜合征(M 0DS)腸淋巴假說的認識首先來源于創(chuàng)傷-失血性休克（T/HS)動物模型觀察。早期研究證實,在T/HS模型中，將大鼠的淋巴干結(jié)扎可以降低肺血管通透性的增加，減少中性粒細胞聚集、肺泡細胞凋亡以及內(nèi)皮細胞P-選擇素的表達，從而預(yù)防腸淋巴到達全身循環(huán)，減輕失血性休克導(dǎo)致的肺損傷甚至M0DS。

同時，T/HS后腸系膜淋巴液中腸源性因子與內(nèi)皮細胞、中性粒細胞激活或肺組織損傷密切相關(guān)，且淋巴液與骨髓衰竭、紅細胞功能紊亂、心臟收縮功能障礙有關(guān)。以上結(jié)果均提示腸淋巴假說在膿毒癥、MODS發(fā)病中的重要地位。

筆者在嚴重腹腔感染所致膿毒癥模型中，進一步觀察到阻斷腹腔淋巴回流能明顯減輕腹腔感染大鼠急性肺損傷，將引流的膿毒癥大鼠腸淋巴液回輸給健康大鼠，則引起健康大鼠肺組織損傷，表明腹腔感染模型中腸淋巴途徑及腸淋巴液對遠隔器官具有顯著損傷效應(yīng)。在燒傷所致肺損傷模型中腸淋巴假說同樣得到了證實。

由于將嚙齒類動物的研究結(jié)果推導(dǎo)至臨床患者顯然存在局限性，有人分別釆用狒狒和豬的T/HS模型進一步論證了腸淋巴假說。與嚙齒類動物研究相似，在大動物模型中發(fā)現(xiàn)，阻止淋巴進入全身循環(huán)有助于減輕T/HS誘發(fā)的急性肺損傷。

基于上述研究基礎(chǔ)，人們對于休克、膿毒癥狀態(tài)下淋巴液中引起一系列病理生理改變的可能致病因素進行了深入探索。最初的觀點認為T/HS淋巴液的作用可能是緣于外源性細菌產(chǎn)物，如內(nèi)毒素和/或促炎介質(zhì)。

然而，有研究顯示T/HS和創(chuàng)傷-膿毒性休克淋巴液樣本都是無菌的且不含內(nèi)毒素，發(fā)現(xiàn)淋巴液毒性介質(zhì)并非相對分子質(zhì)量大于100000的分子，而是一類小分子聚合體。

目前還未能鑒定出T/HS淋巴液中各種生物活性蛋白和脂類因子，推測它們系不為人知的新介質(zhì)或者是巳知但被修飾過的蛋白和/或脂類分子，由于應(yīng)激產(chǎn)生了相關(guān)修飾而具有新特性。

這些被修飾的蛋白以及可能的脂類作為危險信號預(yù)警分子，通過結(jié)合特定的細胞受體[如糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE)和To ll樣受體（TLR)家族]而激活機體免疫炎癥反應(yīng)，經(jīng)由iNOS和TLR4依賴途徑啟動組織損傷，最終導(dǎo)致多器官功能障礙甚至衰竭。

2.2 淋巴途徑的相關(guān)臨床觀察

臨床上，針對腸源性因素所致遠隔器官損傷的防治策略日益受到重視，包括預(yù)防腸道損傷、干預(yù)膿毒癥狀態(tài)下腸淋巴液和/或在細胞水平阻斷腸淋巴液的病理效應(yīng)。

據(jù)報道，膿毒癥患者釆用高滲鹽水復(fù)蘇與釆用標(biāo)準晶體液復(fù)蘇效果明顯不同，前者會減輕腸道及肺組織損傷，降低中性粒細胞的激活。

盡管高滲生理鹽水有多方面作用，但基于此研究，其主要效應(yīng)可能與減輕膿毒癥患者腸道損傷進而預(yù)防毒性腸系膜淋巴液的大量生成有關(guān)。因此，應(yīng)用初始復(fù)蘇公式可以作為臨床上防治腸源性遠隔器官損傷的潛在策略，它對腸道及其腸淋巴途徑具有保護作用。另一個治療方法考慮為使用某些藥物調(diào)控膿毒癥淋巴液中的生物活性。

例如，體外實驗發(fā)現(xiàn)藥理水平去脂質(zhì)化的白蛋白可以有效中和膿毒癥時淋巴液毒性；低劑量白蛋白措施作為初始復(fù)蘇方案的一部分，其作用雖然不能預(yù)防腸道損傷，但可預(yù)防膿毒癥后肺損傷及骨髓抑制。目前，人們正在著手探討這些保護效應(yīng)的白蛋白作用機制。

但無論如何，由于白蛋白可以中和“毒性”淋巴液從而減輕遠隔器官損傷，這樣我們可以將其作為治療目標(biāo)之一。此外，臨床試驗表明，早期給予高免疫力腸內(nèi)營養(yǎng)與標(biāo)準腸內(nèi)營養(yǎng)相比，高免疫力腸內(nèi)營養(yǎng)有助于降低重癥患者的感染發(fā)生率和病死率，這可能與其預(yù)防急性損傷造成腸道通透性增加及腸淋巴液有毒因子產(chǎn)生密切相關(guān)。有鑒于此，早期給予高免疫力營養(yǎng)支持將為膿毒癥、MODS的防治開辟新途徑。

綜上所述，膿毒癥狀態(tài)下腸淋巴假說主要基于以下重要發(fā)現(xiàn)。首先，結(jié)扎主要腸淋巴管可以阻止腸淋巴液到達全身循環(huán)。其次，膿毒性休克腸系膜淋巴液的體外實驗可以觀察到，模型組淋巴液會導(dǎo)致中性粒細胞激活、心肌細胞及內(nèi)皮細胞損傷以及紅細胞功能失調(diào)。

最后，將膿毒癥大鼠的淋巴液回輸給健康大鼠或小鼠可誘發(fā)全身性膿毒癥狀態(tài)。腸淋巴作為一種物質(zhì)的轉(zhuǎn)移途徑參與了膿毒癥與MODS的發(fā)生與發(fā)展過程。雖然淋巴液的具體生物活性成分尚未明確，但其病理效應(yīng)可能通過激活TLR4及其他模式識別受體發(fā)揮作用。

上述觀察與臨床實踐中組織損傷產(chǎn)生的無菌產(chǎn)物可引發(fā)無菌性全身炎癥反應(yīng)并促進MODS的發(fā)生與發(fā)展基本一致。雖然腸淋巴假說在臨床病例中有待進一步證實，但它確實有助于解釋腸源性膿毒癥時門靜脈系統(tǒng)以及全身循環(huán)中未發(fā)現(xiàn)細菌及其毒素的矛盾。

3 問題與展望

膿毒癥狀態(tài)下淋巴系統(tǒng)是轉(zhuǎn)運腸道致病因子的關(guān)鍵通路，其可以誘發(fā)膿毒性休克甚至MODS。盡管淋巴液中毒性因子的確切屬性尚未澄清，但越來越多的證據(jù)提示應(yīng)激狀態(tài)下腸道作為產(chǎn)生危險信號分子的重要“策源地”其大量毒性淋巴液能誘導(dǎo)免疫炎癥級聯(lián)反應(yīng)，最終造成多器官功能損傷。

目前，膿毒癥的治療更多地集中在抗感染及器官功能支持方面。如果能進一步明確腸淋巴途徑在膿毒癥發(fā)病中的重要作用，通過保護腸道、限制或減輕腸道損傷，甚至闡明腸淋巴液誘發(fā)器官功能障礙的關(guān)鍵活性物質(zhì)，無疑將為MODS的早期診斷尋求有意義的生物標(biāo)志物，并為MODS的防治提供新靶點。

值得指出的是，淋巴液成分復(fù)雜、影響因素眾多，對其生物活性物質(zhì)的篩選和功能確認將是一個漫長艱辛的過程。臨床實踐中，雖巳發(fā)現(xiàn)某些處理措施和藥物干預(yù)策略能夠減輕腸道損傷或中和毒性淋巴液，從而達到預(yù)防膿毒癥肺損傷及MODS的目的，但仍需要更多的高質(zhì)量臨床試驗加以驗證。此外，對于急危重癥患者淋巴途徑的確切病理效應(yīng)及其作用機制亦有待深入探討。

總之，淋巴途徑的研究將為預(yù)防和治療膿毒癥、MODS提供新思路、新方法，對進一步提高急危重癥的整體救治水平具有重要的理論意義和潛在的應(yīng)用價值。

（來源：中華急診醫(yī)學(xué)雜志）

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