布洛芬－偽麻黃堿衍生物的合成

孫 丹，呂 敏，呂 振，李 泉，易八賢

（1．黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040； 2．哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，黑龍江 哈爾濱 150025；3．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院，上海 201403）

布洛芬－偽麻黃堿衍生物的合成

孫 丹1，呂 敏2，呂 振2，李 泉2，易八賢3

（1．黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040； 2．哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，黑龍江 哈爾濱 150025；3．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院，上海 201403）

目的 合成、制備高純度布洛芬－偽麻黃堿衍生物，探討其理化性質(zhì)及波譜特征。方法 以布洛芬和偽麻黃堿為起始原料，1－（3－二甲氨基丙基）－3－乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）為縮合劑，經(jīng)柱層析及重結(jié)晶純化，制備布洛芬－偽麻黃堿的酯化和酰胺衍生物，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果 所得化合物純度均大于99．5%，其波譜特征與目標(biāo)化合物相符。結(jié)論 該合成方法簡(jiǎn)單易行，產(chǎn)物純度高，可作為雜質(zhì)對(duì)照品，用于布洛芬－偽麻黃堿復(fù)方制劑的質(zhì)量控制。

布洛芬；偽麻黃堿；酯化；酰胺化；雜質(zhì)對(duì)照品

布洛芬（α－甲基－4－（2－甲基丙基）苯乙酸，ibuprofen）和鹽酸偽麻黃堿（[S－（R*，R*）]－α－1－[1－（甲氨基）乙基]－苯甲醇鹽酸鹽，pseudoephedrine hydrochloride）的復(fù)方制劑廣泛用于治療感冒[1－2]，常見(jiàn)的有布洛偽麻片和布洛偽麻膠囊等[3]。布洛芬化學(xué)結(jié)構(gòu)中有羧基，鹽酸偽麻黃堿結(jié)構(gòu)中有羥基和胺基，在復(fù)方制劑中，兩者充分接觸，經(jīng)長(zhǎng)期放置，可發(fā)生酰胺化或酯化反應(yīng)，生成微量的布洛芬－偽麻黃堿酰胺或布洛芬－偽麻黃堿酯[4－6]。1－乙基－（3－二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）是活性較高的碳二亞胺類脫水劑，是一種實(shí)用、高效的酰胺鍵、酯鍵形成試劑，且所需反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)收率高，選擇性好，污染少[7－9]。本研究中選擇酰胺化反應(yīng)和酯化反應(yīng)的縮合劑。偽麻黃堿結(jié)構(gòu)中的氨基活性強(qiáng)，酯化反應(yīng)時(shí)需進(jìn)行保護(hù)，選擇有機(jī)合成廣泛應(yīng)用的叔丁氧羰基（BOC）[10－11]進(jìn)行氨基保護(hù)，采用鹽酸脫保護(hù)的方法[12]，同時(shí)使布洛芬 －偽麻黃堿酯成鹽酸鹽。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

JJ－I型電動(dòng)攪拌器（江蘇器械廠）；DLSB－5／20型低溫冷卻液循環(huán)泵（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司）；SHB－Ⅲ型循環(huán)水式真空泵（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司）；RE－52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海亞榮生化儀器廠）；全自動(dòng) YRT－3型熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；LC－2010AHT型高效液相色譜儀（日本島津公司）；Inova－600型核磁共振儀（美國(guó)Varian公司）；6520四極桿 －飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜儀（美國(guó) Agilent公司）；FTIR－650型傅立葉紅外光譜儀（天津港東科技發(fā)展股份有限公司）。

1．2 試藥

布洛芬（批號(hào)為C100－1303199M，純度為98．5%）和偽麻黃堿（批號(hào)為130423，純度為98．0%），由哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司研發(fā)中心提供；1－（3－二甲氨基丙基）－3－乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC，批號(hào)為E1216007，純度為98．5%），購(gòu)自上海晶純?cè)噭┯邢薰荆黄溆嘣噭┚鶠槭惺鄯治黾儭?/p>

2 方法與結(jié)果

2．1 試驗(yàn)方法

2．1．1 合成路線

布洛芬與鹽酸偽麻黃堿的分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。合成反應(yīng)路線見(jiàn)圖2。

2．1．2 布洛芬－偽麻黃堿酰胺化衍生物的合成

將布洛芬13．56 g和EDC 24．97 g溶于300 mL二氯甲烷中，室溫反應(yīng)30min后加入偽麻黃堿固體11．28g，反應(yīng)至薄層色譜（TLC）無(wú)原料斑點(diǎn)。有機(jī)相水洗至水相pH為7；無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析（石油醚／乙酸乙酯）分離，可同時(shí)得到2種白色固體，為化合物Ⅰ和化合物Ⅱ，分別經(jīng)二氯甲烷／石油醚重結(jié)晶得到高純度化合物。

圖1 布洛芬和鹽酸偽麻黃堿分子結(jié)構(gòu)

圖2 合成反應(yīng)路線圖

2．1．3 布洛芬－偽麻黃堿酯化衍生物的合成

將偽麻黃堿固體18．06 g溶于350 mL二氯甲烷中，0℃下滴加（Boc）2O 28．76 g／二氯甲烷50 mL溶液，滴畢，室溫反應(yīng)至 TLC檢測(cè)無(wú)原料斑點(diǎn)。有機(jī)相用1 mol／L檸檬酸、飽和食鹽水和水依次洗至pH為6，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物，正己烷重結(jié)晶得白色固體，純度為 99．6%，MS m／z：288．2 [M＋Na]＋，553．3[2M＋Na]＋。

將布洛芬14．20 g和EDC 26．44 g溶于300 mL的二氯甲烷中，室溫反應(yīng)30 min，加入上述固體15．50 g，反應(yīng)至TLC檢測(cè)體系無(wú)原料斑點(diǎn)。有機(jī)相水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色油狀物，硅膠柱層析（石油醚／乙酸乙酯），得無(wú)色油狀物。

將上述油狀物用二氯甲烷120 mL溶解，于－10℃滴加氯化氫乙醇溶液32 mL，保溫反應(yīng)至TLC無(wú)原料斑點(diǎn)，加水100 mL攪拌5 min，靜置分層，水相二氯甲烷萃取，有機(jī)相水洗，干燥，減壓濃縮得淡黃色油狀物；正己烷重結(jié)晶得白色固體，即化合物Ⅲ。

2．1．4 酰胺化及酯化衍生物純度檢測(cè)

所得化合物純度檢測(cè)參考布洛偽麻那敏復(fù)方制劑含量檢測(cè)方法[13－14]，采用高效液相色譜(HPLC)法，色譜條件：色譜柱為WatersSymmetryShieldRP8柱（150mm× 4．6 mm，3．5 μm）；流動(dòng)相為 0．020 mol／L的 Na2HPO4（H3PO4調(diào)pH至3．5）－乙腈（50∶50）；檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm；柱溫為25℃。

2．2 試驗(yàn)結(jié)果

合成制備了3個(gè)化合物，所得化合物純度檢測(cè)結(jié)果均大于99．5%，理化性質(zhì)穩(wěn)定，波譜特征與目標(biāo)化合物相符。詳見(jiàn)表1、表2和圖3。

3 討論

酯化和酰胺化衍生物結(jié)構(gòu)中均包括布洛芬和偽麻黃堿2個(gè)基本構(gòu)架，區(qū)別在于羧基結(jié)合位點(diǎn)，其理化性質(zhì)及波譜特征會(huì)有所不同?；衔锏?HNMR及H－H COSY數(shù)據(jù)存在明顯區(qū)別，參考質(zhì)譜、紅外光譜數(shù)據(jù)分析可判斷化合物結(jié)構(gòu)。

表1 化合物的理化性質(zhì)、質(zhì)譜及紅外光譜數(shù)據(jù)

圖3 布洛芬和偽麻黃堿結(jié)構(gòu)氫編號(hào)

表2 化合物1HNMR的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)

在化合物Ⅰ的1HNMR 中，δ0．839（6H，d，J＝6．6Hz），0．869（3H，dd，J＝3．0，6．6Hz），1．191（3H，d，J＝7．2Hz），2．725（3H，s）處有 5個(gè)甲基氫信號(hào)；在δ2．388（2H，d，J＝7．2Hz）處有 1個(gè)亞甲基氫信號(hào)；在δ1．791（1H，m），3．907（1H，q，J＝6．6Hz），4．513（1H，dd，J＝4．8，8．4Hz），4．705（1H，m）存在 4個(gè)次甲基信號(hào)；結(jié)合重水交換氫譜，在δ5．312（1H，d，J＝4．2Hz）處為活潑氫信號(hào)；同時(shí)在方向區(qū)域存在9個(gè)芳香氫信號(hào)。在H－H COSY譜中可見(jiàn)δ5．312（1H，d，J＝4．2 Hz）活潑氫信號(hào)與δ4．513（1H，dd，J＝4．8，8．4 Hz）處的次甲基信號(hào)存在相關(guān)性。由此可推斷化合物Ⅰ以酰胺鍵的方式連接，結(jié)合質(zhì)譜信號(hào)給出的準(zhǔn)分子離子信號(hào)，紅外光譜中3 383～3 443 σ／cm－1的雙峰，符合羥基形成氫鍵后的O－H伸縮振動(dòng)特征，可確定化合物結(jié)構(gòu)為布洛芬－偽麻黃堿酰胺。

在化合物Ⅱ的1HNMR中，通過(guò)分析化合物Ⅱ的1HNMR及H－H COSY譜，可發(fā)現(xiàn)其與化合物Ⅰ存在較大相似性，其δ5．512（1H，d，J＝4．2 Hz）處活潑氫信號(hào)與δ4．456（1H，dd，J＝4．2，8．4 Hz）處的次甲基信號(hào)存在相關(guān)性，其紅外光譜數(shù)據(jù)與化合物Ⅰ一致。可推斷其化合物結(jié)構(gòu)與化合物Ⅰ一致，即布洛芬－偽麻黃堿酰胺，與化合物Ⅰ是非對(duì)映異構(gòu)體。

化合物Ⅲ中，與酯羥基相連的亞甲基氫 δ5．711（1H，d，J＝9．0 Hz）的只與相鄰亞甲基氫有耦合而成雙峰，活潑氫成鹽后不再與碳上的氫有耦合，紅外光譜中3 446 σ／cm－1的為尖單峰，符合仲胺的N－H伸縮振動(dòng)特征，與化合物Ⅰ、化合物Ⅱ相比，1 048 σ／cm－1的較強(qiáng)吸收符合酯基C—O—C的伸縮振動(dòng)特征，推斷化合物Ⅲ是布洛芬－偽麻黃堿酯的鹽酸鹽。

本研究中通過(guò)化學(xué)合成得到高純度產(chǎn)物，通過(guò)MS，IR，1HNMR，H－H COSY等確定其結(jié)構(gòu)，可作為雜質(zhì)對(duì)照品，用于布洛芬－偽麻黃堿的復(fù)方制劑的質(zhì)量控制。

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Synthesis of Ibuprofen－Pseudoephedrine Derivatives

Sun Dan1，Lyu Min2，Lyu Zhen2，Li Quan2，Yi Baxian3
（1．Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin，Heilongjiang，China 150040； 2．Harbin Medisan Pharmaceutical Company，Harbin，Heilongjiang，China 150025； 3．China State Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai，China 201403）

Objective To synthesize and prepare the high－purity derivatives of ibuprofen－pseudoephedrine and demonstrate their structure depending on physicochemical properties and spectral characteristics．M ethods Ibuprofen and pseudoephedrine were used as the starting material，with EDC as condensing agent in esterification and amidation．The finished products were purified by silica gel column chromatography and recrystallization and the structure of the products was detected．Results The purity of each product was more than 99．5%，and their spectral characteristics were consistent with the target compound．Conclusion The synthetic method works easily and the finished products are highly pure．Products can be used as impurity reference for the quality control of compound preparation of ibuprofen－pseudoephedrine．

ibuprofen；pseudoephedrine；esterification；amidation；impurity reference

R914．5；TQ460．3

A

1006－4931(2016)08－0020－04

孫丹（1990－），女，黑龍江哈爾濱人，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬锏馁|(zhì)量，（電子信箱）sun1990dan＠163．com；李泉（1968－），男，山東淄博人，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事新藥研究與開(kāi)發(fā)工作，本文通訊作者，（電話）0451－57355586（電子信箱）hasanlianjinan＠aliyun．com。

2015－10－14；

2016－01－15)