醫(yī)院制劑基因表達(dá)式編程定價(jià)模型研究

陳 偉，楊 ，周海燕，楊瑾成，李國(guó)輝

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京 100021）

醫(yī)院制劑基因表達(dá)式編程定價(jià)模型研究

陳 偉，楊 ，周海燕，楊瑾成，李國(guó)輝

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京 100021）

目的 探索新的藥品定價(jià)方法，為制訂和調(diào)整藥品價(jià)格提供參考。方法 調(diào)查醫(yī)師和藥師對(duì)醫(yī)院制劑復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠和類似適應(yīng)證的市售藥品價(jià)值評(píng)價(jià)，利用基因表達(dá)式編程，建立不同評(píng)價(jià)指標(biāo)和價(jià)格之間的關(guān)系模型，作為治療口腔潰瘍藥品的定價(jià)模型，進(jìn)一步使用此模型為復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠定價(jià)。結(jié)果 將復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠各項(xiàng)指標(biāo)得分代入基因表達(dá)式編程確定的價(jià)格模型，計(jì)算出復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠價(jià)格為5．24元／日。結(jié)論 使用新方法建立的模型能更準(zhǔn)確地體現(xiàn)藥品價(jià)值，從而為醫(yī)院制劑制訂更合理的價(jià)格。

醫(yī)院制劑；定價(jià)；基因表達(dá)式編程

醫(yī)院制劑是醫(yī)院藥學(xué)的重要組成部分，在彌補(bǔ)市場(chǎng)藥品供應(yīng)不足、保障臨床用藥、新藥研發(fā)方面發(fā)揮著積極作用[1]。但隨著國(guó)家醫(yī)藥衛(wèi)生體制的改革和對(duì)醫(yī)院制劑政策的調(diào)整，醫(yī)院制劑正面臨越來(lái)越嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。在2010年的中藥材價(jià)格波動(dòng)期間，因?yàn)橹兴幵蟽r(jià)格上漲，很多三甲醫(yī)院的制劑室制劑成本上升，但制劑價(jià)格仍維持在20世紀(jì)90年代申報(bào)管理部門批準(zhǔn)的價(jià)格，其結(jié)果是造成制劑成本價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于醫(yī)院制劑售價(jià)，導(dǎo)致制劑室的暫時(shí)停產(chǎn)或永久關(guān)閉。醫(yī)院制劑價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于時(shí)代，是制約醫(yī)院制劑室發(fā)展甚至造成其關(guān)閉的重要原因。醫(yī)院制劑價(jià)格過(guò)高，會(huì)降低低收入人群的藥物可及性，增加國(guó)家和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；但過(guò)低的價(jià)格也會(huì)阻礙醫(yī)院制劑室的新制劑研發(fā)，造成制劑質(zhì)量降低，甚至導(dǎo)致制劑室的關(guān)閉。因此，應(yīng)同時(shí)考慮患者的經(jīng)濟(jì)承受能力和制劑室的發(fā)展，進(jìn)一步研究和完善醫(yī)院制劑的定價(jià)方法和機(jī)制。

藥品價(jià)值導(dǎo)向定價(jià)是較科學(xué)的定價(jià)方法，但其模型一般采用多元線性回歸算法，模型賦予不同影響因素不同權(quán)重。此算法預(yù)先假定了定價(jià)模型的數(shù)學(xué)形式，簡(jiǎn)單地認(rèn)為各種不同自變量對(duì)于因變量的影響僅有權(quán)重的差別，而無(wú)交互作用，限制了定價(jià)模型定價(jià)的準(zhǔn)確性和靈活性。故此種算法演算的定價(jià)模型不能準(zhǔn)確描述復(fù)雜的變化，有一定局限性?；虮磉_(dá)式編程（GEP）采用人工智能方法進(jìn)行數(shù)學(xué)建模，是一種基于生物基因結(jié)構(gòu)和功能的新型自適應(yīng)演化算法[2]。GEP是從遺傳算法（GAs）和遺傳程序設(shè)計(jì)（GP）中發(fā)展而來(lái)，在吸收了兩者優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)又克服了其各自不足，其顯著特點(diǎn)是可利用簡(jiǎn)單編碼解決復(fù)雜問(wèn)題。它不是對(duì)模型本身的模式進(jìn)行預(yù)先假定，而是可選擇數(shù)學(xué)模型中各種組成元素，算法通過(guò)類似基因進(jìn)化的原理對(duì)數(shù)學(xué)模型進(jìn)行篩選和進(jìn)化，最后找到最優(yōu)模型，完成建模過(guò)程。

筆者以復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠為例，參考市場(chǎng)功能主治相似的品種定價(jià)，廣泛收集臨床醫(yī)生和藥師對(duì)于藥物的評(píng)價(jià)，量化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，創(chuàng)新性地使用基因表達(dá)式編程方法建立了體現(xiàn)藥品價(jià)值的定價(jià)模型，探討了建立定價(jià)模型的新方法，為我院制劑自主定價(jià)提供了有力證據(jù)，也為其他市售藥品定價(jià)提供了參考依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 量化評(píng)價(jià)資料與構(gòu)建模型軟件

量化評(píng)價(jià)資料包括醋酸地塞米松粘貼片、溶菌酶含片、復(fù)方苯佐卡因凝膠、西地碘含片、甲硝唑口腔粘貼片、氨來(lái)口占諾口腔貼片、復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠的藥品說(shuō)明書；構(gòu)造模型軟件為GeneXproTools 5．0軟件、MATLAB 7．10．0（R2010a）。

1．2 藥品評(píng)價(jià)方法

隨機(jī)選擇高年資藥師和醫(yī)師10名，根據(jù)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)和藥品說(shuō)明書中有效成分、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、禁忌證、藥理作用等內(nèi)容的審閱，對(duì)上述藥品的有效性、不良反應(yīng)、禁忌證、制劑附加值4個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，填寫量化評(píng)分表格，評(píng)分范圍為0～10分，分值高代表有效性強(qiáng)、不良反應(yīng)少、禁忌證少、制劑附加值高。匯總上述表格，計(jì)算不同藥物不同項(xiàng)目評(píng)分結(jié)果的平均值。

1．3 每日用藥費(fèi)用計(jì)算

調(diào)研市場(chǎng)中線上和線下藥店中上述藥品的實(shí)際銷售價(jià)格，計(jì)算其平均值，根據(jù)藥品規(guī)格、用法用量計(jì)算每種藥品的每日用藥費(fèi)用，計(jì)算公式為：

每日用藥費(fèi)用＝藥品實(shí)際售價(jià)平均值÷[藥品包裝中藥量÷（每次用藥量×每日用藥次數(shù)）]。

1．4 定價(jià)模型研究

產(chǎn)品的定價(jià)方法包括成本導(dǎo)向定價(jià)法、需求導(dǎo)向定價(jià)法和競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)向定價(jià)法[3－5]。成本導(dǎo)向定價(jià)法按企業(yè)成本來(lái)計(jì)算最終的產(chǎn)品售價(jià)，但由于產(chǎn)品實(shí)際成本無(wú)法一一核實(shí)，有可能造成企業(yè)將一些其他無(wú)關(guān)環(huán)節(jié)的費(fèi)用也計(jì)入成本，造成成本虛報(bào)。因此在產(chǎn)品定價(jià)過(guò)程中，如果單獨(dú)采用成本導(dǎo)向定價(jià)會(huì)存在一定局限性，可使用需求導(dǎo)向定價(jià)法和競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)向定價(jià)法進(jìn)行補(bǔ)充，但兩者的操作難度較大。需求導(dǎo)向定價(jià)法是以消費(fèi)者對(duì)商品價(jià)值的感受及理解程度作為定價(jià)的基本依據(jù)。但藥品是特殊商品，消費(fèi)者對(duì)藥品價(jià)值的理解程度有限，主要受醫(yī)師和藥師等專業(yè)人士的影響。因此需要建立一種針對(duì)藥品本身價(jià)值科學(xué)、合理的評(píng)估方法，以確定藥品價(jià)值。近年來(lái)，“價(jià)值定價(jià)”的概念開始在國(guó)外傳播，我國(guó)也相應(yīng)提出了探索以臨床價(jià)值為基礎(chǔ)的定價(jià)方法[6]。同時(shí)，“競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)向”是以市場(chǎng)上相互競(jìng)爭(zhēng)的同類商品價(jià)格為定價(jià)基本依據(jù)，藥品用于治療某種疾病，故考慮治療相同疾病的其他藥品價(jià)格，可更加合理地制訂此藥物的市場(chǎng)價(jià)格。

基因表達(dá)式編程是借鑒生物遺傳的基因表達(dá)規(guī)律提出的知識(shí)發(fā)現(xiàn)新技術(shù)，是遺傳算法領(lǐng)域的革命性突破。在各個(gè)研究領(lǐng)域，基因表達(dá)式編程正在被科技研究人員探索性地用于公式發(fā)現(xiàn)、函數(shù)挖掘、關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘研究[7]，得到了國(guó)際學(xué)術(shù)界的高度重視。在遺傳算法中，首先形成初始群體，即通過(guò)隨機(jī)方式產(chǎn)生若干個(gè)所求解問(wèn)題的數(shù)字編碼；群體中每個(gè)編碼的個(gè)體都對(duì)應(yīng)著1種求解，通過(guò)適應(yīng)度函數(shù)給每個(gè)個(gè)體1個(gè)數(shù)值評(píng)價(jià)，高適應(yīng)度的個(gè)體直接遺傳到下一代，選擇高適應(yīng)度的個(gè)體參加遺傳操作（變異，重組），經(jīng)過(guò)遺傳操作后的個(gè)體集合形成下一代新的種群。遺傳算法類似于自然進(jìn)化，通過(guò)作用于基因?qū)ふ液玫膫€(gè)體來(lái)求解問(wèn)題[8]。GEP中的基因有基因型和表現(xiàn)型2種表現(xiàn)形式?；蛐蜑镵表達(dá)式，表現(xiàn)型為表達(dá)式樹。GEP的遺傳編碼是等長(zhǎng)的線性符號(hào)串，稱為染色體。一個(gè)染色體可由多個(gè)基因組成[8]，基因型和表現(xiàn)型可互相轉(zhuǎn)化，基因型是將表達(dá)式進(jìn)行類似基因的編碼，以便于其不斷進(jìn)化得到最優(yōu)結(jié)果。某種藥品的價(jià)值高低，受很多因素的影響，比如藥效、不良反應(yīng)、禁忌證、制劑附加值等，綜合考慮各種影響因素，方可制訂合理的藥品價(jià)格，本研究中選擇的量化評(píng)價(jià)資料與評(píng)價(jià)方法可望獲得現(xiàn)階段最為合理的量化數(shù)據(jù)[9]。根據(jù)基因表達(dá)式編程算法，建立各項(xiàng)評(píng)分與藥品價(jià)格的關(guān)系，確定藥品價(jià)值定價(jià)模型，根據(jù)此模型制訂我院非法定制劑復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠的價(jià)格。

GeneXproTools是基于上述原理開發(fā)的基因表達(dá)式編程科研和商業(yè)用途軟件，將上述評(píng)分表格和每日用藥費(fèi)用存入Excel文件，然后將該文件導(dǎo)入GeneXproTools軟件中作為分析數(shù)據(jù)，各項(xiàng)目評(píng)分作為預(yù)測(cè)因子，每日用藥費(fèi)用作為響應(yīng)值，軟件隨機(jī)選擇3組數(shù)據(jù)作為基因表達(dá)式編程計(jì)算數(shù)據(jù)，其他3組數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證數(shù)據(jù)，最終確定藥品價(jià)值定價(jià)模型。

2 結(jié)果

根據(jù)各醫(yī)師和藥師對(duì)不用藥品的評(píng)分，計(jì)算各項(xiàng)目平均得分，同時(shí)根據(jù)價(jià)格調(diào)研結(jié)果，結(jié)合藥品包裝規(guī)格和用法用量，計(jì)算每日用藥費(fèi)用，得到用于建立模型的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，見表1。

表1 市售藥品價(jià)格與各指標(biāo)評(píng)價(jià)得分

本方法采用基因表達(dá)式編程計(jì)算上述市售藥品指標(biāo)得分，計(jì)算至2 280代，得到目標(biāo)數(shù)值和模型計(jì)算數(shù)值比較，見圖1。

最終模型的適應(yīng)度為973．59，R2為0．999 9，得到如下MATLAB計(jì)算方式定價(jià)模型：

圖1 適應(yīng)證類似藥品目標(biāo)數(shù)值和模型計(jì)算數(shù)值比較

其中 d（1）～d（4）分別代表藥效、不良反應(yīng)、禁忌證、制劑附加值。將復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠各項(xiàng)指標(biāo)得分代入基因表達(dá)式編程確定的價(jià)格模型，計(jì)算得到復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠價(jià)格為5．24元／日。各藥品定價(jià)模型計(jì)算價(jià)格和每日實(shí)際用藥費(fèi)用比較見表2。

表2 各藥品每日實(shí)際用藥費(fèi)用與定價(jià)模型計(jì)算價(jià)格比較（元）

3 討論

3．1 定價(jià)模型計(jì)算結(jié)果分析

從本院制劑復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠的成分和劑型上來(lái)看，與市售藥品復(fù)方苯佐卡因凝膠有一定的相似之處，丁卡因、苯佐卡因皆為局部麻醉用藥；同時(shí)，兩者皆為復(fù)方制劑，復(fù)方苯佐卡因凝膠中加入氯化鋅，對(duì)皮膚有收斂、滋潤(rùn)、保護(hù)作用，復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠中加入了激素和抗菌藥物，進(jìn)一步提高了藥物療效；且兩者在制劑上都屬于凝膠劑。比較定價(jià)，復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠中由于加入了激素和抗菌成分，對(duì)藥效有所提升，但也由于加入了激素，同時(shí)也增加了藥品不良反應(yīng)和禁忌證。兩者處方差異在評(píng)分上體現(xiàn)為：復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠藥效評(píng)分為6．9分，稍高于復(fù)方苯佐卡因凝膠藥效的6．5分；復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠藥品不良反應(yīng)和禁忌證評(píng)分分別為5．6分和5．5分，略低于復(fù)方苯佐卡因凝膠的6．3分和5．6分。運(yùn)用GEP確定的定價(jià)模型計(jì)算二者的定價(jià)，結(jié)果復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠定價(jià)為5．24元／日，稍高于復(fù)方苯佐卡因凝膠的模型擬合價(jià)格5．14元／日，說(shuō)明在本定價(jià)模型中，藥物的有效性對(duì)于價(jià)格的影響權(quán)重稍大于不良反應(yīng)對(duì)于價(jià)格的影響。

3．2 評(píng)分對(duì)價(jià)格變化的影響比較

本定價(jià)模型以各種市售藥品的評(píng)分作為數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，通過(guò)改變?cè)u(píng)分可觀察價(jià)格變動(dòng)的程度，進(jìn)而了解模型整體的定價(jià)規(guī)則和趨勢(shì)。假設(shè)將復(fù)方鹽酸丁卡因凝膠各方面評(píng)分分別依次降低1分，觀察不同情況下的定價(jià)，藥效、不良反應(yīng)、禁忌證、制劑附加值分別降低1分后得分則為：4．76，5．15，4．80，3．52分?？梢?，制劑附加值對(duì)定價(jià)的影響最大，其原因也符合一般化學(xué)原料藥的定價(jià)規(guī)律，因?yàn)榇祟惢瘜W(xué)原料藥的成本均較低，而制劑工藝的復(fù)雜性對(duì)藥品價(jià)格有決定性的影響。其次，本模型中對(duì)價(jià)格的影響僅次于制劑附加值的是藥物療效，其機(jī)理可從藥物的用途加以解釋，因?yàn)闆Q定此類治療口腔潰瘍藥物價(jià)值最重要的因素就是藥物療效，而為了治療口腔潰瘍，一般不會(huì)以發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)為代價(jià)，因此在定價(jià)模型中，對(duì)不良反應(yīng)因素給予了較低的權(quán)重。另外，雖然從原理來(lái)說(shuō)禁忌證與不良反應(yīng)對(duì)價(jià)格的影響有一定重合，但由于其決定了不適宜使用此類藥物的人群，因此顯然應(yīng)給予比不良反應(yīng)更大的權(quán)重。

由于本模型并非簡(jiǎn)單的線性模型，因此對(duì)于權(quán)重的觀察僅在此范圍內(nèi)有參考意義。在本范圍內(nèi)，對(duì)于模型給予的各因素權(quán)重，完全符合藥物制備工藝和作用機(jī)理，從原理上證實(shí)了定價(jià)模型的可信性。

3．3 GEP算法用于定價(jià)研究

我國(guó)曾經(jīng)采用國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)《藥品政府定價(jià)辦法》《北京市定價(jià)藥品目錄》及有關(guān)規(guī)定，結(jié)合北京市實(shí)際，制訂了《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑價(jià)格管理辦法》（試行）（以下簡(jiǎn)稱《管理辦法》），管理辦法規(guī)定，對(duì)于非法定制劑（即《中國(guó)醫(yī)療制劑規(guī)范》和《北京市醫(yī)療單位制劑規(guī)程》之外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑）由醫(yī)療機(jī)構(gòu)按此辦法自行核定價(jià)格，并將核定價(jià)格抄送有關(guān)部門。其規(guī)定的核算辦法為：

最高零售價(jià)格＝制造成本×（1＋制造成本利潤(rùn)率）；制造成本＝材料費(fèi)＋包裝費(fèi)＋綜合費(fèi)用；制造成本利潤(rùn)率不得高于5%。

這是一種成本導(dǎo)向的定價(jià)方法，為賣方定價(jià)導(dǎo)向。文件規(guī)定制造成本利潤(rùn)率不得高于5%，以此種方法計(jì)算，可使患者以相對(duì)較低的價(jià)格購(gòu)得藥品。但我國(guó)的成本加成定價(jià)僅僅考慮到藥品的生產(chǎn)成本，并未將企業(yè)的研發(fā)投入等考慮在內(nèi)，不利于鼓勵(lì)企業(yè)的積極性[10]。因此藥品定價(jià)應(yīng)使藥品的質(zhì)量和價(jià)格相適應(yīng)，即應(yīng)根據(jù)藥品質(zhì)量差異制訂不同的價(jià)格[11]。

3．4 研究?jī)r(jià)值

本研究中首次使用GEP確定藥品定價(jià)模型，先隨機(jī)產(chǎn)生指定數(shù)目的染色體組成初始模型群，用擬合函數(shù)對(duì)這些個(gè)體進(jìn)行分別評(píng)估，然后根據(jù)個(gè)體的擬合情況進(jìn)行選擇和基因修飾，以產(chǎn)生下一代染色體。整個(gè)過(guò)程不斷重復(fù)，直到達(dá)到限定的代數(shù)或找到問(wèn)題的最優(yōu)解。其產(chǎn)生的定價(jià)模型計(jì)算結(jié)果與每日實(shí)際用藥費(fèi)用比較無(wú)顯著性差異，為藥品定價(jià)提供了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)和邏輯基礎(chǔ)，對(duì)藥品定價(jià)有較大的參考價(jià)值。

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Pricing Model for Hospital Preparations by Gene Expression Programming

Chen Wei，Yang Jun，Zhou Haiyan，Yang Jincheng，Li Guohui
（Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing，China 100021）

Objective To explore new drug pricing method，and to provide reference forthe formulation and adjustment of drug prices．M ethods Extensively investigate the evaluation of the hospital preparation－compound tetracaine hydrochloride gel and similar medicines for oral ulcer by the physicians and pharmacist，and the gene expression programming was used to establish the model of the relationship between different evaluation index and price as the pricing model of medicine for oral ulcer，and the price of compound tetracaine hydrochloride gel by the model was defined．Results Base on the score of compound ranitidine hydrochloride tetracaine items，the pricing model by the gene expression programming computation was established．Using this pricing model，compound ranitidine hydrochloride tetracaine prices was calculated，which was 5．24 yuan per day．Conclusion The new method that is used to build the model can more accurately reflect the value of the medicines，which can establish more reasonable price of hospital preparations．

hospital preparations；pricing；gene expression programming

R197．322

A

1006－4931(2016)08－0013－04

陳偉，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)樗巹W(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)，（電話）010－87788577（電子信箱）sorros900＠126．com；李國(guó)輝，主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)、醫(yī)院藥學(xué)，本文通訊作者，（電話）010－ 87788574（電子信箱）lgh0603＠126．com。

2015－07－31)