濾泡輔助T淋巴細(xì)胞與HIV感染

黃 磊， 周先志， 貌盼勇

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濾泡輔助T淋巴細(xì)胞與HIV感染

黃 磊， 周先志， 貌盼勇

［摘要］濾泡輔助T淋巴細(xì)胞（T follicular helper cells， Tfh）是宿主正常體液免疫應(yīng)答中的重要組成部分，為抗原特異性B細(xì)胞提供了關(guān)鍵的輔助作用。近年的研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染可導(dǎo)致Tfh細(xì)胞的數(shù)量和功能異常，并可能與慢性HIV感染中體液免疫的異常、中和性抗體的產(chǎn)生及疫苗的免疫效果相關(guān)。本文對(duì)近年來有關(guān)Tfh細(xì)胞的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期更好地理解HIV感染的致病機(jī)制。

［關(guān)鍵詞］艾滋病病毒感染；HIV；濾泡輔助T淋巴細(xì)胞

DOI∶ 10.3969/j.issn.1007-8134.2016.03.016

隨著近年來對(duì)濾泡輔助T淋巴細(xì)胞（T follicular helper cells， Tfh細(xì)胞）研究的不斷深入，其在HIV/AIDS致病中的作用越來越受到關(guān)注。作為CD4+T淋巴細(xì)胞，HIV感染后Tfh細(xì)胞群不但沒有萎縮，反而擴(kuò)張。與濾泡外CD4+T淋巴細(xì)胞相比，Tfh細(xì)胞具有更高的HIV感染頻率，提示Tfh細(xì)胞是HIV的重要儲(chǔ)存庫。病原體感染后，中和性抗體的產(chǎn)生需要Tfh細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的輔助，Tfh的異?？赡苤苯訐p傷體液免疫。因此，HIV感染如何影響Tfh細(xì)胞的生存、功能以及隨后的B細(xì)胞發(fā)育、分化及抗體的產(chǎn)生是研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。本文對(duì)近年來HIV感染對(duì)Tfh細(xì)胞影響的有關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期對(duì)HIV的致病機(jī)制和抗HIV中和性抗體的研究有所裨益。

1　Tfh細(xì)胞的特征

Tfh細(xì)胞是一群定居于淋巴結(jié)（lymph nodes，LNs）生發(fā)中心的高專業(yè)化CD4+T淋巴細(xì)胞。在鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，Tfh細(xì)胞在B細(xì)胞的成熟和病原體特異性體液免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用［1-2］。鼠Tfh細(xì)胞表面可以表達(dá)趨化因子CXC受體5（C-X-C motif receptor 5， CXCR5）、程序性死亡受體1 （programmed death-1， PD-1）和誘導(dǎo)T細(xì)胞共刺激分子（inducible T cell costimulatory， ICOS）［1-4］。它們的頻數(shù)、功能和定位受抗原、趨化因子如CXC配體13（C-X-C motif ligand 13， CXCL13 ）、間質(zhì)細(xì)胞衍生因子1和受體表達(dá)的影響（如ICOS和信號(hào)淋巴細(xì)胞活化分子家族成員）［3，5-6］。一些研究顯示Tfh細(xì)胞可以來源于Th1、Th2或其他CD4+T淋巴細(xì)胞系［7-8］。但也有研究認(rèn)為，Tfh細(xì)胞的基因表達(dá)特征與Th1、Th2和Th17差異顯著，是一群完全不同于Th1、Th2和Th17的CD4+T淋巴細(xì)胞亞群［9-10］。在缺乏B細(xì)胞的情況下，即使進(jìn)行蛋白刺激及病毒或寄生蟲感染，也無法誘導(dǎo)Tfh的產(chǎn)生［10］。雖然Tfh細(xì)胞具有一定可塑性，但是B細(xì)胞淋巴瘤（B cell lymphoma， Bcl）6蛋白的表達(dá)和其他一些可溶性因子（如IL-6、IL-21）的分泌是Tfh細(xì)胞所必備的特征［4］。Bcl-6與B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白1（B lymphocyte induced maturation protein， Blimp-1）是一對(duì)相互拮抗的調(diào)節(jié)因子，Bcl-6可以通過拮抗Blimp-1促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞向Tfh細(xì)胞方向分化，而抑制向Th1、Th2和Th17方向分化［10］。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 （signal transducer and activator of transcriptions， STATs）蛋白在Tfh細(xì)胞的發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。STAT3的活化支持CD4+T淋巴細(xì)胞向Tfh細(xì)胞方向分化［2，8］，而STAT5活化有利于非Tfh細(xì)胞的發(fā)育［11］。在鼠模型的研究中顯示，雖然STAT1是Th1的主要誘導(dǎo)者，但在CD4+T淋巴細(xì)胞分化的早期階段可支持Tfh細(xì)胞的發(fā)育［12］。因此，STAT1、 STAT3和STAT5磷酸化狀態(tài)可以作為Tfh細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化的生物學(xué)觀察指標(biāo)。

抗原特異性B細(xì)胞必須與Tfh細(xì)胞在生發(fā)中心相互作用才能依次發(fā)生激活、分化及表型轉(zhuǎn)換，并最終形成高親和力的B細(xì)胞和漿細(xì)胞選擇［1］。在此過程中需要PD-1、ICOS和CD40配體，以及IL-4、IL-10和IL-21等細(xì)胞因子的參與［1，3］。Tfh細(xì)胞通過ICOS/ICOS配體、CD40/CD40L、IL-21、IL-6以及B細(xì)胞表達(dá)的CD80等，與生發(fā)中心B細(xì)胞相互作用、相互調(diào)節(jié)［13］。近期研究還發(fā)現(xiàn)，空間和時(shí)間因素會(huì)對(duì)Tfh細(xì)胞與B細(xì)胞的相互作用產(chǎn)生顯著影響［14］。因此，相互作用發(fā)生在什么時(shí)間、什么部位與細(xì)胞因子和共刺激分子對(duì)其的調(diào)節(jié)同樣重要。

表型分析顯示，人、非人靈長(zhǎng)類（nonhuman primates， NHPs）和鼠的Tfh細(xì)胞表型很保守［1，15-16］。與鼠類似，人的Tfh細(xì)胞的基因特征明顯不同于Th1和Th2細(xì)胞［10，15］。在表型上，Tfh細(xì)胞高表達(dá)CXCR5、CXCR4、CD95、CD154、B、T淋巴細(xì)胞衰減因子、ICOS和CD69。功能上，Tfh細(xì)胞可分泌IL-21和IL-4，但不分泌Th1和Th2特征性的細(xì)胞因子［16］。Tfh細(xì)胞中有一群CD57陽性，并高表達(dá)CXCR5的細(xì)胞，這群細(xì)胞可分泌CXCL13［15］。此外，一群Tfh細(xì)胞可分泌調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells， Tregs）的特征細(xì)胞因子IL-10， 但并不表達(dá)Treg細(xì)胞的特征標(biāo)記物CD25和叉頭框蛋白3［16］。與鼠的Tfh細(xì)胞相似，轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6和肌腱膜纖維肉瘤蛋白是人Tfh細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵因素［17］。而且，STAT3的活化對(duì)人Tfh細(xì)胞的分化非常重要［18］。這些研究提示，人和鼠的Tfh細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制是相對(duì)保守的。

2　Tfh細(xì)胞在HIV/猴免疫缺損病毒（simian immunodeficioncy viurs， SIV）感染中的改變

慢性HIV感染中，LNs結(jié)構(gòu)和微環(huán)境會(huì)發(fā)生包括纖維化、成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞減少等改變［19］。在HIV感染中，CD4+T淋巴細(xì)胞總體數(shù)量減少，但PD-1highCXCR5highTfh細(xì)胞卻在一些感染者體內(nèi)增加了，這些細(xì)胞表達(dá)Bcl-6并分泌IL-21［20］。有趣的是，HIV 包膜蛋白（envelope protein， Env）特異性的Tfh細(xì)胞的頻數(shù)明顯低于群特異性抗原（group-specific antigen， Gag）特異性Tfh細(xì)胞［20］。在生發(fā)中心大量存在HIV的情況下，尚不明確這些改變是否代表著Gag特異性Tfh細(xì)胞優(yōu)先產(chǎn)生或Env特異性Tfh的損失增加［21］。盡管Tfh細(xì)胞頻數(shù)增加了，但絕大多數(shù)HIV感染者并未產(chǎn)生具有廣泛中和性抗體，提示在HIV慢性感染中Tfh細(xì)胞的功能受到損傷。近期的研究也提示HIV感染后PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed death -ligand 1， PD-L1）相互作用可能導(dǎo)致了Tfh細(xì)胞功能受損［22］，特別是生發(fā)中心高表達(dá)PD-L1的B細(xì)胞可能通過PD-1對(duì)Tfh細(xì)胞的功能進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)［22］。與其他CD4+T淋巴細(xì)胞相比，Tfh細(xì)胞通常高表達(dá)PD-1，這也有利于負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)選擇性地投遞，進(jìn)而損傷Tfh細(xì)胞的功能甚至其存活［23］。

近期的一些研究對(duì) SIV感染后NHPs體內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行了詳細(xì)闡述［14，16］。NHPs的Tfh細(xì)胞表型、定位和體外對(duì)B細(xì)胞的輔助能力與人和鼠相似。SIV感染直接影響了NHPs 的Tfh細(xì)胞，特別是改變了他們的分子特征。相似于慢性HIV感染，在慢性SIV感染中，NHPs的Tfh細(xì)胞也擴(kuò)張了。但是，這一改變卻可能與高滴度的SIV特異性抗體的產(chǎn)生有關(guān)。此外，盡管他們處于激活狀態(tài)，與其他LNs內(nèi)的CD4+T淋巴細(xì)胞相比，NHPs的Tfh細(xì)胞的遷徙循環(huán)能力受到了損傷。除了NHPs的Tfh細(xì)胞增加，慢性SIV感染顯著改變了生發(fā)中心Tfh細(xì)胞的性質(zhì)。慢性SIV感染中，生發(fā)中心Tfh 細(xì)胞的IFN γ誘導(dǎo)基因表達(dá)上調(diào)，這可能是對(duì)慢性SIV感染中IFN γ水平升高的反應(yīng)；而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor， TGF）-β相關(guān)基因的上調(diào)，提示TGF-β可能在生發(fā)中心Tfh 細(xì)胞功能失調(diào)中發(fā)揮了作用；IL-4基因在生發(fā)中心Tfh細(xì)胞中的表達(dá)顯著下降，進(jìn)而可能影響了記憶B細(xì)胞的生存和表型轉(zhuǎn)換［16］。

HIV/SIV感染后，分化過程的改變和特殊CD4+T淋巴細(xì)胞群對(duì)感染的敏感性可能導(dǎo)致特殊淋巴器官中CD4+T淋巴細(xì)胞動(dòng)態(tài)改變。早期的研究揭示，LNs中的CD4+T淋巴細(xì)胞是HIV感染和播散的根源，濾泡樹突狀細(xì)胞在其中發(fā)揮著重要作用，它們捕獲HIV并將后者遞呈給CD4+T淋巴細(xì)胞［21］。生發(fā)中心內(nèi)的CD4+T淋巴細(xì)胞的HIV感染率也明顯高于濾泡外的CD4+T淋巴細(xì)胞［24］。近期的研究也顯示，PD-1highCXCR5highTfh細(xì)胞內(nèi)HIV DNA 陽性的頻率明顯高于HIV感染者LNs中非Tfh細(xì)胞；而且，Tfh細(xì)胞能在體外支持HIV復(fù)制［20］。因此，Tfh細(xì)胞可能是體內(nèi)HIV感染和復(fù)制的主要靶位。SIV在Tfh細(xì)胞復(fù)制情況并不完全清楚。早期的一個(gè)研究顯示，SIV DNA檢出僅僅在急性感染期的Tfh細(xì)胞中增加［16］。然而，近年來的一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，在慢性SIV感染期，Tfh細(xì)胞中的SIV RNA含量也較高，提示感染的各個(gè)階段SIV均可在Tfh細(xì)胞中復(fù)制［25］。上述研究證明，Tfh細(xì)胞至少是LNs中一群可讓HIV/SIV在其中活躍復(fù)制的CD4+T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而可能成為HIV/ SIV的存儲(chǔ)庫。進(jìn)一步探討Tfh細(xì)胞和非Tfh細(xì)胞生存狀態(tài)、信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)，將有助于理解慢性HIV/SIV感染中Tfh細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化，以及他們?cè)诹馨推鞴俚牟《緝?chǔ)存庫建立中的作用。

3　慢性HIV/SIV感染中Tfh細(xì)胞與B細(xì)胞相互作用的改變

HIV/SIV感染中，伴隨著Tfh細(xì)胞聚集的是生發(fā)中心B細(xì)胞的擴(kuò)張［14，16，20］。具體表現(xiàn)為：在慢性HIV感染中，無論是否進(jìn)行了抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，Tfh細(xì)胞和生發(fā)中心B細(xì)胞的頻數(shù)都顯著相關(guān)［20］。這種相關(guān)性也伴隨著感染過程中的高丙種球蛋白血癥，以及在NHPs中 SIV特異性免疫球蛋白滴度及親和力的升高［14，16］。這些資料表明Tfh細(xì)胞和生發(fā)中心B細(xì)胞在慢性HIV/SIV感染過程中發(fā)揮了協(xié)同作用［13］。然而，SIV感染所導(dǎo)致的Tfh 細(xì)胞功能改變，并沒有影響B(tài)細(xì)胞對(duì)SIV的反應(yīng)能力［16］，某些可影響B(tài)細(xì)胞發(fā)育的替代信號(hào)途徑的上調(diào)可能抵消了Tfh細(xì)胞功能異常的影響?？梢酝茰y(cè)，具有廣泛中和作用的抗HIV/SIV抗體的產(chǎn)生需要對(duì)生發(fā)中心B細(xì)胞的精確調(diào)節(jié)，很多因素在這一過程中具有重要作用，包括HIV/SIV的包膜蛋白、受體的表達(dá)、Tfh細(xì)胞和生發(fā)中心B 細(xì)胞的動(dòng)態(tài)相互作用，以及B細(xì)胞在生發(fā)中心亮區(qū)和暗區(qū)之間的遷徙等［26］。因此，HIV/SIV可以通過多種途徑影響生發(fā)中心B細(xì)胞的反應(yīng)和高親和力抗體的成熟。

為了進(jìn)一步理解HIV/SIV感染如何影響Tfh細(xì)胞和B細(xì)胞的相互作用以及中和抗體的產(chǎn)生，還須要就以下幾方面做深入研究：第一，如何定義廣泛免疫激活在這一過程中的角色及其與抗原特異性刺激的差異，這一點(diǎn)在慢性感染中非常重要；第二，HIV/SIV慢性感染中CD4+T淋巴細(xì)胞分化的動(dòng)態(tài)改變?nèi)绾斡绊懖煌H和力成熟階段的B細(xì)胞發(fā)育，尤其是早期選擇出的特殊B細(xì)胞克隆成熟前如何在生發(fā)中心進(jìn)行擴(kuò)張、生存和分化［27］；第三，為什么Tfh細(xì)胞和B細(xì)胞頻數(shù)的增加并沒有導(dǎo)致廣泛中和性抗體的快速產(chǎn)生；第四，一些特殊的共刺激及共抑制網(wǎng)絡(luò)在Tfh細(xì)胞和生發(fā)中心B細(xì)胞相互調(diào)節(jié)中的作用仍須闡明。

4　記憶型Tfh細(xì)胞

目前，對(duì)急性感染清除后和慢性感染期間Tfh細(xì)胞的最終結(jié)局尚知之甚少。有研究提示，在Tfh細(xì)胞的效應(yīng)階段以后，他們可能轉(zhuǎn)變?yōu)橹袠杏洃浶蚑fh細(xì)胞或最終死亡［28］。而且，記憶型Tfh細(xì)胞可以在LNs或外周組織間往來［29］。近年來，研究人員對(duì)外周血能代表記憶型Tfh細(xì)胞的CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行了探討，多個(gè)標(biāo)記被用來鑒定這群外周Tfh細(xì)胞（peripheral Tfh， pTfh），包括CXCR5、CXCR3、CCR6、PD-1、ICOS、IL-21和IFN γ。目前一致認(rèn)為pTfh細(xì)胞表達(dá)CXCR5和PD-1［30-33］，但對(duì)于其他標(biāo)記的選擇卻存在較大差異。不難想象，選擇不同的標(biāo)記會(huì)對(duì)pTfh細(xì)胞的定義以及對(duì)這群細(xì)胞生物學(xué)行為的理解會(huì)產(chǎn)生明顯影響。此外，研究發(fā)現(xiàn)記憶型Tfh細(xì)胞很難與典型的效應(yīng)Tfh細(xì)胞相區(qū)別，因?yàn)楹笳咭部梢栽诹馨徒M織的生發(fā)中心之間遷徙［29，34］。因此，pTfh細(xì)胞可能只是來源于生發(fā)中心前的Tfh細(xì)胞的前體，而并非在生發(fā)中心發(fā)生免疫應(yīng)答后殘留的記憶型Tfh細(xì)胞［31-32］。上述研究還發(fā)現(xiàn)，pTfh細(xì)胞可以分泌低水平的IL-21［30-33］，而且pTfh細(xì)胞主要分泌IL-21和IFN γ［31-32］，這使得確定這些pTfh細(xì)胞的來源更加困難。這些研究的中心目標(biāo)是尋找一群特殊的CD4+T淋巴細(xì)胞，能夠在體外支持同源B細(xì)胞進(jìn)行表型轉(zhuǎn)換［31-32］。在研究中，分別選擇了初始B細(xì)胞、記憶型B細(xì)胞及總的B細(xì)胞與pTfh細(xì)胞共培養(yǎng)，由于這些B細(xì)胞活化、增生、生存能力和加樣時(shí)間點(diǎn)的差異，必然會(huì)對(duì)這群特殊的pTfh細(xì)胞的鑒定和實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。

因此，目前急須解決的問題是，明確pTfh細(xì)胞的定義和確立統(tǒng)一的體外B細(xì)胞輔助實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)體系。同時(shí)須要闡明，pTfh細(xì)胞是否可以替代Tfh細(xì)胞以及HIV/SIV感染或接種疫苗后中和性抗體產(chǎn)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

5　結(jié)　　語

綜上所述，Tfh細(xì)胞在調(diào)節(jié)抗原特異性B細(xì)胞的發(fā)育過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。HIV/SIV感染可通過多重機(jī)制影響Tfh細(xì)胞的數(shù)量和功能，最終影響HIV/SIV特異性抗體的發(fā)育。

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（2016-02-15收稿 2016-03-29修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 胡 玫）

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］［中國圖書資料分類號(hào)］ R512.91 A

［文章編號(hào)］1007-8134（2016）03-0185-04

*Corresponding author. ZHOU Xian-zhi， E-mail： zxz.302@163.com； MAO Pan-yong， E-mail：maopy302@163.com

［基金項(xiàng)目 ］全軍醫(yī)學(xué)科技“十二五”科研面上項(xiàng)目（CWS11J160）［作者單位］ 100853 北京，解放軍醫(yī)學(xué)院（黃磊、周先志、貌盼勇）；100039 北京，解放軍第三○二醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心（黃磊），臨床研究管理中心（貌盼勇）

［通訊作者］周先志，E-mail：zxz.302@163.com；貌盼勇，E-mail∶maopy302@163.com

T follicular helper cells and HIV infection

HUANG Lei， ZHOU Xian-zhi*， MAO Pan-yong*
Medical School of Chinese PLA， Beijing 100853， China

［Abstract］T follicular helper （Tfh） cells are an important component which can help the host induce humoral immune response，and provide crucial support for antigen-specific B cells. Recent studies have shown that HIV infection may result in an abnormality in frequency and function of Tfh cells， which may be associated with dysfunction of humoral immunity， development of neutralizing antibody and vaccination effectiveness in chronic HIV infection. The authors aim to summarize the previous studies on Tfh cells in order to have a better understanding of the pathogenesis of HIV infection.

［Key words］HIV infection； HIV； T follicular helper cells