周細(xì)胞在血管生成及抗腫瘤治療中的價(jià)值*

陳 卓 綜述,許新華 審校

(1.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤科,湖北宜昌 443003；2.三峽大學(xué)腫瘤研究所宜昌市中心人民醫(yī)院腫瘤科 443003)

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周細(xì)胞在血管生成及抗腫瘤治療中的價(jià)值*

陳 卓1綜述,許新華2△審校

(1.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤科,湖北宜昌 443003；2.三峽大學(xué)腫瘤研究所宜昌市中心人民醫(yī)院腫瘤科 443003)

周細(xì)胞；腫瘤；血管生成

周細(xì)胞廣泛分布于全身毛細(xì)血管和微血管管壁，緊貼于血管內(nèi)皮細(xì)胞外。周細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞相延續(xù),與內(nèi)皮細(xì)胞一起構(gòu)成成熟的血管結(jié)構(gòu)。同時(shí)，周細(xì)胞還參與血管的新生，研究發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞在維護(hù)血管穩(wěn)定、協(xié)調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)血管直徑及血流量、合成并釋放基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)物質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫活動(dòng)等多種生理活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，周細(xì)胞及其相關(guān)信號(hào)將是抗血管治療的重要靶點(diǎn)[1]?，F(xiàn)將周細(xì)胞在血管生成及抗腫瘤治療中的作用綜述如下。

1 周細(xì)胞募集的信號(hào)調(diào)節(jié)

在血管生成過(guò)程中，由內(nèi)皮細(xì)胞形成的新血管腔需要募集周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞從而為血管提供一個(gè)理化環(huán)境的支持。周細(xì)胞對(duì)血管的成熟穩(wěn)定起著至關(guān)重要的作用，但是許多因素可影響周細(xì)胞的募集與覆蓋。已有研究顯示，下列信號(hào)分子或通路在周細(xì)胞募集過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

1.1 血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)/PDGFR-β PDGF/PDGFR-β是一種參與調(diào)節(jié)細(xì)胞擴(kuò)散、遷移、生存及VEGF表達(dá)的重要信號(hào)分子,在周細(xì)胞募集中發(fā)揮著不可替代的作用。研究證實(shí)，PDGF或PDGFR-β表達(dá)的缺乏可致血管外周細(xì)胞的缺失[2]。PDGF常常由活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放，PDGF可與周細(xì)胞上的PDGFR-β結(jié)合繼而誘導(dǎo)周細(xì)胞的增殖和遷移[3]。然而，PDGF/PDGFR-β調(diào)節(jié)周細(xì)胞募集的具體機(jī)制仍不十分明確。Hamdan等[4]發(fā)現(xiàn)腫瘤誘導(dǎo)的PDGF-BB可誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞SDF-1α的表達(dá)，而SDF-1α參與周細(xì)胞的遷移和分化，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SDF-1α/趨化因子CXC亞家族受體(CXCR)4信號(hào)對(duì)PDGF-BB誘導(dǎo)的周細(xì)胞募集有促進(jìn)作用。腫瘤細(xì)胞分泌的PDGF-B也可通過(guò)NRP-1信號(hào)加強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞-周細(xì)胞轉(zhuǎn)換及細(xì)胞募集[5]。

1.2 血管生成素(Ang)-1、Ang-2及其受體Tie2 Ang-1作為重要的血管調(diào)控因子，可由血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞產(chǎn)生。Ang-1可綁定于Tie2受體，而Tie2可在血管內(nèi)皮表達(dá)，通過(guò)Ang-1/Tie2信號(hào)參與維護(hù)新生血管的成熟和穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)Ang-1可促進(jìn)一些內(nèi)皮細(xì)胞依賴的生長(zhǎng)因子的釋放，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、PDGF-B從而參與周細(xì)胞的募集[6]。同時(shí)，作為調(diào)節(jié)周細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性的調(diào)控因子，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)Ang-1/Tie2信號(hào)上調(diào)其表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)周細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)[7]。Ang-1/Tie2可作為周細(xì)胞募集的重要輔助信號(hào)。此外，內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生Ang-2，它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Tie2拮抗Ang-1的作用。研究證實(shí)Ang-2/Tie2可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞之間的接連疏松，降低周細(xì)胞的覆蓋[8]。

1.3 TGF-β TGF-β是血管發(fā)展中不可缺少的調(diào)控因子，TGF-β活性的缺失將導(dǎo)致血管系統(tǒng)的異常，包括周細(xì)胞覆蓋的缺乏、血管的扭曲和血管易出血。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β的釋放與周細(xì)胞標(biāo)記分子肌動(dòng)蛋白α(α-SMA)的表達(dá)密切相關(guān)，α-SMA與NG2/desmin表達(dá)轉(zhuǎn)換的調(diào)控依賴于TGF-β的水平[9]。TGF-β通過(guò)結(jié)合不同的TGF-β受體產(chǎn)生不同的細(xì)胞效應(yīng)。不同TGF-β受體的活化素受體樣激酶 (ALK)如ALK1和ALK5可表現(xiàn)出不同的細(xì)胞效應(yīng)：ALK1促進(jìn)細(xì)胞的募集而ALK5誘導(dǎo)細(xì)胞靜止[10]。Zhu等[11]發(fā)現(xiàn)下調(diào)ALK1信號(hào)和增加ALK5活性可干擾內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和分化，擾亂血管平滑肌細(xì)胞的募集和分化。Chen等[12]研究顯示即使在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)作用后，ALK1的缺乏也可導(dǎo)致血管完整性的損傷和周細(xì)胞覆蓋率的降低。此外，TGF被發(fā)現(xiàn)還可促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)的分泌，而 MCP-1參與壁細(xì)胞的募集，故TGF可能通過(guò)此方式誘導(dǎo)周細(xì)胞向血管內(nèi)皮遷移[13]。

1.4 SIP SIP是一種可通過(guò)G蛋白耦合受體(EDG)調(diào)節(jié)細(xì)胞間信號(hào)的分泌鞘脂類分子，它在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞和壁細(xì)胞的增殖、遷移及細(xì)胞間作用中發(fā)揮作用。SIP可綁定于5種G蛋白耦合受體即SIP-1～-5，通過(guò)結(jié)合不同受體SIP在血管發(fā)展中表現(xiàn)不同作用。研究發(fā)現(xiàn)SIP-1可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)，調(diào)控內(nèi)皮-壁細(xì)胞間作用，從而增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞間的連接[14]。與之相反，激活SIP-2依賴信號(hào)，SIP可下調(diào)PDGF-BB誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移[15]。同樣的,Du等[16]證實(shí)抑制SIP-2可以提高壁細(xì)胞的募集,而誘導(dǎo)產(chǎn)生促血管因子如TGF-β，VEGF-A可能是其原因之一。

1.5 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) MMP作為降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的重要調(diào)節(jié)分子,可由血管平滑肌細(xì)胞及周細(xì)胞表達(dá)。研究表明,血腦屏障中MMP-9主要由大腦周細(xì)胞產(chǎn)生，并且周細(xì)胞誘導(dǎo)的MMP-9可啟動(dòng)周細(xì)胞的遷移[17]。許多機(jī)制可能參與MMP對(duì)周細(xì)胞募集的調(diào)節(jié)：通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)直接促進(jìn)周細(xì)胞的浸潤(rùn)；通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)刺激周細(xì)胞的增殖；通過(guò)釋放一些生長(zhǎng)因子(如VEGF)活化周細(xì)胞；協(xié)助血管生成相關(guān)信號(hào)等[18]。

2 周細(xì)胞在血管生成中的作用

在血管生成的初始階段,內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)增殖遷移形成新生管腔，這不僅需要降解血管基底膜，還需要周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的分離。周細(xì)胞可通過(guò)分泌VEGF刺激周細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞分離。但是這些新形成的管腔的基底膜不成熟，所以，需招募如周細(xì)胞等其他血管成分促進(jìn)其穩(wěn)定和成熟。

內(nèi)皮-周細(xì)胞間作用可為血管生成提供適宜條件。除分泌VEGF促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生存和遷移外，F(xiàn)ranco等[19]還發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞可誘導(dǎo)腫瘤中內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)抗凋亡蛋白Bcl-w從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。此外，VEGF等血管調(diào)控因子可誘導(dǎo)周細(xì)胞表達(dá)MMP，為內(nèi)皮細(xì)胞的遷移提供條件。與此同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)PDGF，它可促進(jìn)周細(xì)胞的募集從而進(jìn)一步刺激內(nèi)皮-周細(xì)胞間作用。有趣的是，有研究發(fā)現(xiàn)PDGF和VEGF在血管生成中具有相反作用[20]。最可能的解釋是，在早期VEGF發(fā)揮主導(dǎo)作用，而較后期將表現(xiàn)出PDGF調(diào)節(jié)作用。

當(dāng)血管生長(zhǎng)到足夠程度后，內(nèi)皮細(xì)胞的增殖將被抑制從而維護(hù)新成血管的穩(wěn)定，周細(xì)胞在其過(guò)程中發(fā)揮作用。周細(xì)胞參與Ang-1的產(chǎn)生，而通過(guò)Ang-1/Tie2可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活動(dòng)從而促進(jìn)血管的穩(wěn)定。而內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞可表達(dá)Ang-2，對(duì)抗Ang-1的作用從而引起內(nèi)皮細(xì)胞的不穩(wěn)定和周細(xì)胞的缺失。Wakui等[21]發(fā)現(xiàn)Ang-2和VEGF在血管生成的初始階段升高，而在成熟期則表現(xiàn)Ang-1相對(duì)增強(qiáng)和VEGF表達(dá)水平的降低。在LPA誘導(dǎo)的血管退化模型中，研究發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞可通過(guò)加速LPA的新陳代謝誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞管腔的穩(wěn)定,在周細(xì)胞的參與調(diào)節(jié)下，完整的結(jié)構(gòu)支持和適宜的生理調(diào)控將促進(jìn)維護(hù)血管的成熟穩(wěn)定。

3 周細(xì)胞在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

不同于正常血管，腫瘤血管常常呈現(xiàn)不成熟的血管表型：異常的基底膜、異常的細(xì)胞連接、血管通透性增加等，使得有利于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。周細(xì)胞覆蓋的減少和內(nèi)皮-周細(xì)胞間作用的異常是其原因之一，周細(xì)胞是腫瘤發(fā)展的重要調(diào)節(jié)因子。

乏氧是腫瘤快速生長(zhǎng)中常見(jiàn)的現(xiàn)象，研究證實(shí)乏氧會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列生長(zhǎng)因子如VEGF、Ang-2和MMP。在低氧刺激下，周細(xì)胞可以通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)信號(hào)分泌VEGF從而促進(jìn)腫瘤血管的發(fā)展。乏氧可刺激周細(xì)胞相關(guān)Ang-2和MMP的表達(dá)，誘導(dǎo)血管不穩(wěn)定性和內(nèi)皮滲透性的增加，進(jìn)而為血管新生和腫瘤生長(zhǎng)提供條件。

轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的一個(gè)重要原因，而腫瘤血管周細(xì)胞覆蓋異常是促進(jìn)轉(zhuǎn)移的重要因素之一。周細(xì)胞的缺乏使得腫瘤血管結(jié)構(gòu)不完整，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)的能力。相比前列腺癌細(xì)胞LNCaPs，更強(qiáng)侵襲性的LNCaP-19亞型細(xì)胞具有更低的周細(xì)胞覆蓋；周細(xì)胞的缺乏與腫瘤患者不良的預(yù)后存在密切聯(lián)系。Keskin等[6]通過(guò)對(duì)早期(非乏氧)和晚期(乏氧)腫瘤中周細(xì)胞的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在早期階段，PDGFR-b+周細(xì)胞的損耗可降低腫瘤的轉(zhuǎn)移，而在晚期則增強(qiáng)轉(zhuǎn)移。在早期階段,周細(xì)胞的缺失可影響血管功能從而干擾腫瘤生長(zhǎng)的氧供給，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)受限、降低轉(zhuǎn)移發(fā)生；隨著周細(xì)胞缺失的加重，血管滲透性進(jìn)一步加大，又為腫瘤轉(zhuǎn)移提供條件。

此外,周細(xì)胞被證實(shí)參與免疫調(diào)節(jié)從而影響腫瘤進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，惡性膠質(zhì)瘤相關(guān)的周細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞的增殖；Bose等[1]研究表明，腫瘤相關(guān)的周細(xì)胞對(duì)CD4+T細(xì)胞的活化和增殖有抑制作用，其能增強(qiáng)CD4+CD44+T細(xì)胞對(duì)Ag無(wú)效應(yīng)達(dá)。

4 周細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療

抗血管治療是腫瘤治療中的重要方式，周細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞、VEGF一樣，都是有效的反腐抗血管治療靶點(diǎn)。一方面，恢復(fù)腫瘤血管中周細(xì)胞的覆蓋可以誘導(dǎo)血管的正?；?。通過(guò)正?；?，血管孔隙壓和滲透性得以恢復(fù),血流灌注和氧供將提高從而增強(qiáng)放化療療效，血管正常結(jié)構(gòu)的恢復(fù)還可能降低腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，抑制轉(zhuǎn)移。在PDGF-BB超表達(dá)的結(jié)直腸癌和胰腺癌小鼠模型中,McCarty等[22]觀察到周細(xì)胞覆蓋率增加、腫瘤生長(zhǎng)顯著被抑制,而給予甲磺酸伊馬替尼(PDGFR抑制劑)后,腫瘤生長(zhǎng)將提高，周細(xì)胞總量也會(huì)下降。此外，調(diào)節(jié)內(nèi)皮-周細(xì)胞間作用也是治療的一個(gè)重要方式。Nasarre等[23]發(fā)現(xiàn)腫瘤在Ang-2缺陷小鼠中的生長(zhǎng)慢于野生型小鼠，并且，Ang-2缺陷小鼠中的腫瘤微血管具有更豐富、更成熟的周細(xì)胞覆蓋。但值得注意，腫瘤生長(zhǎng)的差異發(fā)生在腫瘤生長(zhǎng)的早期。Tobia等[14]發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制Ang-2，可誘導(dǎo)周細(xì)胞的募集，降低腫瘤的生長(zhǎng)。另一方面，高數(shù)量的周細(xì)胞覆蓋與不良的預(yù)后存在相關(guān)性。周細(xì)胞可產(chǎn)生VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，從而在VEGF表達(dá)下降時(shí)維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，即周細(xì)胞可能誘導(dǎo)抗血管治療(靶向VEGF/VEGFR)抵抗。抑制周細(xì)胞募集和干擾內(nèi)皮-周細(xì)胞間作用可能通過(guò)抑制新腫瘤血管的形成、降低腫瘤血供從而提高抗腫瘤療效。研究發(fā)現(xiàn),伊馬替尼通過(guò)抑制PDGFR-b1周細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)血管生成，可顯著抑制淋巴瘤的增長(zhǎng)[24]。聯(lián)合應(yīng)用抗VEGF和抗PDGF-B/PDGFR-β藥物抑制腫瘤生長(zhǎng)已在許多試驗(yàn)中得到證實(shí)。相對(duì)于單一抑制VEGFR或PDGF-β，同時(shí)抑制VEGFR/PDGFR-β表現(xiàn)出更多優(yōu)勢(shì)。在一個(gè)為期12個(gè)月的3期臨床試驗(yàn)中,Raymond等[25]發(fā)現(xiàn)相較于安慰劑組，每天給予37.5mg舒尼替尼(VEGFR和PDGFR-β抑制劑)可以改善胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期和客觀緩解率,舒尼替尼在肝癌治療中也有療效。此外，Grothey等[26]還發(fā)現(xiàn)瑞格非尼對(duì)VEGFR抑制劑治療失敗的結(jié)直腸癌患者有一定療效。

周細(xì)胞通常覆蓋在內(nèi)皮細(xì)胞間接連處外，使得內(nèi)皮-周細(xì)胞形成一個(gè)物理屏障來(lái)抵御腫瘤殺傷因子如免疫細(xì)胞、化療藥物。周細(xì)胞可上調(diào)黏附蛋白和N-鈣黏蛋白等多種分子的表達(dá)；周細(xì)胞誘導(dǎo)的Ang-1還可上調(diào)緊密連接蛋白(ZO)-1和occludin的表達(dá)，即周細(xì)胞可增強(qiáng)血管屏障功能。因此,抑制周細(xì)胞降低血管屏障可能使得腫瘤殺傷因子更容易到達(dá)腫瘤區(qū)域。Ruan等[27]發(fā)現(xiàn)伊馬替尼在抑制淋巴瘤增長(zhǎng)時(shí),不僅影響周細(xì)胞的覆蓋,還降解腫瘤間基質(zhì)的作用。

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湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2011CDB330，2014CFB312)；湖北省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目(JX4B52)。 作者簡(jiǎn)介：陳卓(1989-)，在讀碩士，主要從事鼻咽腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究。△

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1671-8348(2016)29-4153-03

2016-02-22

2016-04-10)