抗HIV-1藥物的研發(fā)特點及進展

常 帥，莊道民，李 林，劉思揚，李韓平，劉永健，鮑作義，李敬云，劉 杰

抗HIV-1藥物的研發(fā)特點及進展

常 帥，莊道民，李 林，劉思揚，李韓平，劉永健，鮑作義，李敬云，劉 杰

目前高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合療法在HIV的治療中取得了很好的療效，在國內(nèi)外得到廣泛應(yīng)用。目前已有6類30余種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物應(yīng)用于抗病毒治療，主要包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、膜融合抑制劑和CCR5輔助受體拮抗劑，分別作用于HIV復(fù)制的不同環(huán)節(jié)。此外，還有許多其他新型藥物正處于研發(fā)和臨床試驗階段。

HIV；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物；耐藥性

1 前 言

HIV在全球大肆蔓延，據(jù)估計在全球15～49歲的成年人中，平均有0.8％的人發(fā)生HIV感染[1]。目前采用幾種抗病毒藥物聯(lián)合使用的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active anti-retroviral therapy, HAART）方案，極大地降低了HIV感染者體內(nèi)的病毒載量，延緩了疾病進程[2-3]。這些作用于病毒生命周期不同環(huán)節(jié)的各類藥物的研發(fā)和應(yīng)用，可以說是艾滋病預(yù)防和治療領(lǐng)域的一個最重要的進步[4]，使其從一個全球流行的傳染病發(fā)展為一種藥物可控的慢性病[5]。據(jù)聯(lián)合國艾滋病聯(lián)合規(guī)劃署的最新報道，截至2015年6月，全球共有1580萬感染者接受了抗病毒治療。盡管在艾滋病防控方面取得了很大的進步[3]，但是要真正實現(xiàn)疾病治愈還有很長的路要走。除了耐藥性這一嚴重問題外，長期用藥還會給患者帶來嚴重的毒副作用，且目前的治療方法并不能完全清除病毒。鑒于這些問題，研究和開發(fā)新型抗HIV藥物就顯得尤為緊迫。隨著人們對HIV復(fù)制過程和感染機制的認識不斷深入，可供選擇的抗HIV藥物極大地豐富起來，尤其是新靶點藥物的出現(xiàn)，指引了抗HIV藥物研發(fā)的新方向，也為艾滋病治愈帶來了新希望。本文就對目前抗HIV-1藥物的研發(fā)進展進行綜述。

2 抗HIV-1藥物的研發(fā)歷程與特點

1978年，美國癌癥學會（National Cancer Institute, NCI）與葛蘭素史克公司通力合作研制開發(fā)出首個抗HIV藥物——齊多夫定（zidovudine, AZT）[6-7]。 隨后的5年時間內(nèi)，陸續(xù)有另外2種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reversetranscriptase inhibitors, NRTIs）通過批準應(yīng)用于臨床。從1995年開始，針對新靶點的藥物研發(fā)就一直處于火熱狀態(tài)。1995—1996年批準通過的首個蛋白酶抑制劑（protease inhibitors, PIs）saquinavir以及隨后的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NNRTIs）nevirapine帶來了治療的革新。2003年膜融合抑制劑（fusion inhibitors, FIs）通過批準，成為治療耐藥患者的第一個藥物[8-10]。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的研發(fā)需要長達10～15年的時間，首先是對具有潛在靶點的化合物進行化學和藥效學方面的初篩，然后采取體外病毒培養(yǎng)、實驗動物等臨床前實驗，最終是對大量患者進行毒性、半衰期和體內(nèi)抑制活性的臨床試驗[11]。隨著現(xiàn)代分子生物學的快速發(fā)展，偶然發(fā)現(xiàn)潛在藥物的方法早已被基于作用機制定向選擇的方法所取代。目前的方法包括：①病毒復(fù)制和酶活性分析的高通量篩選；②根據(jù)同源性酶或作用靶點對抑制劑進行優(yōu)化；③根據(jù)病毒蛋白結(jié)構(gòu)進行合理的藥物設(shè)計。在20世紀90年代早期，藥物篩選方法連同相應(yīng)的技術(shù)進步加速了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的研發(fā)進程。

3 抗HIV-1藥物

根據(jù)作用靶點的不同，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準上市的抗HIV-1藥物主要分為6大類：NRTIs、NNRTIs、PIs、整合酶抑制劑（integrase inhibitors, INIs）、FIs和CCR5輔助受體拮抗劑。

3.1 NRTIs NRTIs是第一種批準上市的抗HIV-1藥物，是HAART的一個重要組成部分。它們是一些在核糖環(huán)位置缺乏3′-羥基的核苷或核苷（酸）類似物，通過與逆轉(zhuǎn)錄酶的天然底物競爭性的摻入新的DNA鏈，造成逆轉(zhuǎn)錄過程的終止，從而阻斷病毒的復(fù)制。目前FDA批準通過的NRTIs有8種：abacavir（ABC, Ziagen）、didanosine（ddI, Videx）、emtricitabine（FTC, Emtriva）、lamivudine（3TC, Epivir）、stavudine（d4T, Zerit）、tenofovir disoprovil fumarate（TDF, Viread）、zalcitabine（ddC, Hivid）和zidovudine（AZT, Retrovir）。由于上述NRTIs之間存在嚴重的交叉耐藥性，以及長期服藥毒性等問題，人們也一直在尋找新的NRTIs。

3.2 NNRTIs NNRTIs是一類小分子化合物，主要是根據(jù)逆轉(zhuǎn)錄酶的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計而成。NNRTIs通過與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合（不覆蓋其活性位點），使其形成疏水性的口袋，導(dǎo)致晶體結(jié)合位點空間構(gòu)象發(fā)生改變，從而降低酶活性，發(fā)揮抑制作用。與NRTIs不同，這些非競爭性抑制劑并不能對諸如HIV-2和猴免疫缺陷病毒之類的其他慢病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶產(chǎn)生抑制作用。NNRTI結(jié)合口袋僅在有NNRTIs時才出現(xiàn)，該口袋由疏水性殘基（Y181、Y188、F227、W229和Y232）和親水性殘基（K101、K103、S105、D192、E224和E138）組成。目前已上市的NNRTIs有4種：delavirdine（DLV, Rescriptor）、efavirenz（EFV, Sustiva）、etravirine（Intelence）和nevirapine（NVP, Viramune）。還有幾種正處于研發(fā)階段，例如rilpivirine正處于Ⅲ期臨床試驗階段。與etravirine一樣，rilpivirine屬于芳基嘧啶類似物，是很有效的二代NNRTIs。幾個實驗室最近新報道了一種核苷酸競爭逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，它與NRTIs缺乏3′-羥基集團不同，可以可逆的抑制核苷酸與逆轉(zhuǎn)錄酶活性位點的結(jié)合[12]。目前研發(fā)的新型NNRTIs doravirine（之前稱為MK-1439），對于攜帶K103N和Y181C突變的病毒株仍有抑制作用[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，單一doravirine連續(xù)治療7 d可以使HIV載量下降約1.3 log[14]。隨訪研究亦證實doravirine具有與EFV相同的抑制效果，且不良反應(yīng)更小[15]。

與逆轉(zhuǎn)錄酶的dNTP結(jié)合部分不同，NNRTIs口袋并不需要高度保守的活性位點。因此，盡管NNRTIs具有很好的療效，但是由于其基因屏障較低，單一的點突變即有可能引起藥物結(jié)合力的下降，這在臨床上表現(xiàn)為耐藥性。有時僅僅幾個突變的出現(xiàn)就會造成對于幾乎所有NNRTIs發(fā)生嚴重的交叉耐藥性。NNRTIs的耐藥性相關(guān)突變位點都在口袋里或口袋周圍。當逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)累積幾個突變，一代NNRTIs即快速出現(xiàn)高度耐藥性，最常見的NNRTIs突變是K103N和Y181C。EFV是最多見的NNRTIs，其耐藥突變位點多為K103N，而Y181C則在NVP治療中較為多見[16-17]。盡管NVP與EFV在結(jié)構(gòu)上存在一些差異，但它們之間卻表現(xiàn)出一些交叉耐藥性[18]。二代NNRTIs比一代NNRTIs基因屏障高，需要多個位點的出現(xiàn)才會對藥效產(chǎn)生影響[19]。與其他種類的藥物不同，NNRTIs產(chǎn)生的單一突變對病毒復(fù)制適應(yīng)性的影響較小。以上這些因素，例如基因屏障較低、耐藥突變對病毒復(fù)制適應(yīng)性的影響較小以及沒有藥物壓力作用時這些突變的回復(fù)較慢，都有助于HIV-1 NNRTIs耐藥病毒株在人群中的傳播和存在的穩(wěn)定性，這些都是在利用NNRTIs進行抗病毒治療時須要特別關(guān)注的問題。

3.3 PIs PIs是比底物小很多的非水解多肽類似物，靶點是野生蛋白酶，可以阻斷蛋白酶所介導(dǎo)的病毒顆粒的成熟過程[20]。目前已批準通過9種PIs：atazanavir（ATV, Reyataz），darunavir（TMC114, Prezista），fosamprenavir calcium（FOS-APV, Lexiva），indinavir（IDV, Crixivan），lopinavir（LPV），nelfinavir（NFV, Viracept），ritonavir（RTV, Norvir），saquinavir（SQV, Fortovase/Invirase）和tipranavir（TPV, Aptivus）。PIs聯(lián)合RTV使用可以增加患者體內(nèi)的藥物濃度。目前更有研究證實，PIs單一制劑是一種有效的治療方案[21]。

底物結(jié)合口袋關(guān)鍵位點的突變導(dǎo)致蛋白酶活性位點和PIs之間的范德華力降低，因此結(jié)合力下降，臨床表現(xiàn)為耐藥。PIs的基因屏障比NRTIs和NNRTIs更高，而且在有耐藥突變存在的情況下，PIs仍然能夠保持一定的抑制活性。除了NFV的基因屏障略低以外，大多數(shù)PIs（例如TMC114和TPV）都需要多個突變的累積才表現(xiàn)出耐藥性[22]。耐藥性的出現(xiàn)可引起酶催化活性下降15倍，但是次要突變的存在則可以增強酶的活性[20]。有研究表明gag區(qū)的cleavage位點的突變可以彌補突變所帶來的損害，使其可以更好的復(fù)制[23]。針對一種PI的突變可能影響其它的PIs，因而存在一定程度的交叉耐藥性。

3.4 INIs HIV前病毒基因組整合入宿主細胞基因組是HIV復(fù)制過程中的關(guān)鍵步驟之一，整合酶可以催化DNA鏈轉(zhuǎn)移過程。多年前就已有研究發(fā)現(xiàn)整合酶可以作為藥物的天然靶標，但是由于HIV整合酶不易溶解，妨礙了結(jié)構(gòu)的解析和抑制劑的研發(fā)。第一個INIs raltegravir（RAL, Isentress）直到2007年才獲得美國FDA的批準，隨后elvitegravir（EVG, Vitekta）和dolutegravir（DTG, Tivicay）分別于2012年和2013年相繼得到批準[24]。有研究發(fā)現(xiàn)每日僅須服用少量INIs就可以使病毒載量快速下降。DTG抑制活性也不差于RAL的抑制活性，且優(yōu)于EFV和DRV/RTV的抑制活性。有臨床試驗表明RAL的病毒學和免疫學效果要好于EFV/ emtricitabine/TDF、ATV/RTV和DRV/RTV等復(fù)方制劑[25]。目前INIs對于病毒庫的清除作用仍存在一定的爭論。cabotegravir （之前稱為GSK1265744）是一種與DTG化學結(jié)構(gòu)類似的口服INIs，具有較強的抑制活性和較長的半衰期[26]。有研究證實口服單一cabotegravir即具有較強的抗病毒活性[27]。GS-9883是另一種新型INIs，目前正與TDF和FTC聯(lián)合在未用藥人群中進行試驗 （NCT02607930和NCT02607956）。

INIs耐藥基因屏障較低，也就是說1～2個突變即可引起RAL和EVG的敏感性下降，且RAL與EVG存在一定的交叉耐藥性。研究表明N155H和Q148R（H/K）可以減少RAL的敏感性，且這兩個突變對病毒的復(fù)制能力也有一定影響[28]。當出現(xiàn)主要耐藥突變后，RAL沒有殘余活性[29]?？偟膩碚f，INIs的基因屏障要低于大多數(shù)的NRTIs和所有的PIs。盡管INIs近幾年才進入臨床，但是多重耐藥株已經(jīng)發(fā)現(xiàn)。二代的INIs仍在研發(fā)中，它們的耐藥情況仍須進一步研究[25]。DTG是一種二代INIs，其基因屏障要高于RAL和EVG[30]，而且DTG對RAL/EVG耐藥病毒株仍有抑制活性[31]。

3.5 進入抑制劑

3.5.1 FIs FIs可以抑制病毒感染新的細胞。目前在研的FIs主要是通過阻斷gp120與細胞受體的相互作用而抑制病毒進入細胞。螺旋體抑制劑enfuvirtide（T-20, Fuzeon）在體內(nèi)具有潛在的抑制活性[10]，已于2003年批準上市。由于T-20是多肽類似物，必須經(jīng)皮下注射，所以開發(fā)口服的小分子FIs是研究的一個重要方向。

有研究發(fā)現(xiàn)T-20治療14 d后出現(xiàn)耐藥病毒株，耐藥位點主要在HR1區(qū)（G36D、I37T、V38A、V38M、N42T、N42D和N43K）[32]。由于這些突變導(dǎo)致T-20的結(jié)合力下降，因而也使六螺旋纏繞效率和融合效率下降，所以病毒的復(fù)制適應(yīng)性也受到一定的影響[33]。這些突變與其他進入抑制劑（粘附抑制劑或輔助受體抑制劑）不存在交叉耐藥性，但是融合中間產(chǎn)物對靶點是gp41區(qū)的單克隆抗體敏感，可以通過延長這些中間產(chǎn)物的接觸時間增強單克隆抗體的敏感性[33]。

3.5.2 CCR5輔助受體拮抗劑 CCR5是細胞表面的一個輔助受體，可以協(xié)助HIV進入并感染T細胞。Maraviroc（Selzentry）于2007年獲批用于臨床，可以阻斷CCR5輔助受體，抑制病毒顆粒進入靶細胞[34]?？诜》肿覥CR5拮抗劑在獼猴模型中可以達到抑制HIV復(fù)制的目的[35]，還可以預(yù)防HIV的陰道傳播[36]。但是，CCR5輔助受體拮抗劑對非CCR5嗜性的病毒沒有抑制作用。CXCR4也是一種輔助受體，關(guān)于它的抑制劑（例如AMD3100）在臨床試驗中已終止[37]。目前有一種細胞治療的方法是調(diào)整編碼CCR5的DNA序列，使得患者細胞對于HIV不敏感。HAART能夠有效地抑制CXCR4和CCR5毒株，并優(yōu)先抑制CXCR4毒株，在CCR5輔助受體拮抗劑治療失敗的患者制定新方案時可作為參考[38]。

由于Maraviroc與宿主細胞蛋白結(jié)合，其耐藥性與其他的抗病毒藥物不同。CCR5拮抗劑有很多種耐藥機制，其中最受關(guān)注的一個就是嗜性轉(zhuǎn)換。一些研究認為由于CCR5拮抗劑的使用而出現(xiàn)CXCR4嗜性的病毒，從而使疾病進程加快。在利用同時表達CCR5和CXCR4分子的外周血單核細胞進行CCR5輔助受體拮抗劑的誘導(dǎo)耐藥實驗中，耐藥病毒株仍然還需要CCR5輔助受體[39]。而且臨床實驗表明嗜性改變僅發(fā)生在Maraviroc治療前患者體內(nèi)就已含有CXCR4嗜性的病毒準種中[40]。因此，在體內(nèi)和體外都很少見突變導(dǎo)致嗜性的改變。

3.6 其他 HIV整合入宿主細胞之后的轉(zhuǎn)錄過程須要HIV-1 Tat調(diào)節(jié)蛋白與RNA元件（TAR）結(jié)合。這個機制是HIV-1所特有的，因此目前認為這是一個很好的藥物作用靶位。在過去的15年中發(fā)現(xiàn)了很多針對于HIV轉(zhuǎn)錄或者是Tat-TAR的小分子抑制劑，但是，所有的化合物都未通過I期臨床試驗。最近有研究報道了一種新的環(huán)狀Tat肽可以與TAR強有力的結(jié)合，表現(xiàn)出很強的HIV-1抑制活性，但是，該藥物不僅抑制HIV-1的逆轉(zhuǎn)錄過程，還對Tat介導(dǎo)的mRNA轉(zhuǎn)錄過程產(chǎn)生抑制作用[41]。此外，廣譜中和抗體的靶點是HIV的膜，目前這些藥物多處于I期臨床試驗階段。有研究證實抗體3BNC117和VRC01有一定的抑制病毒作用，但是如何解決其耐藥性仍是須要考慮的一個問題[42]。

4 小 結(jié)

盡管目前可以通過規(guī)范的HAART達到長期抑制HIV-1復(fù)制的目的，但是其仍然不能徹底清除病毒，而且當前可供選擇的抗病毒藥物還不能完全滿足抗HIV感染的需要。因此亟須研發(fā)出新型抗病毒藥物，通過臨床前藥效學評價，并且臨床試驗安全有效，來補充現(xiàn)有的治療方案，這是HIV研究領(lǐng)域的一個熱點。此外，抗病毒治療的臨床效果是由多個因素共同影響的[43]，HIV治療進入了一個復(fù)方制劑和基因多態(tài)性（宿主和病毒）均須綜合考慮的個體化治療新階段。在過去的幾年時間中，有研究表明宿主因素對于耐藥性的出現(xiàn)有很大的影響，對藥物濃度產(chǎn)生影響的任何因素都可能影響藥物的抑制活性，這些因素包括一些影響藥物代謝從而影響藥物濃度的酶類物質(zhì)[44]。因此，進行生物化學以及臨床研究，研發(fā)出有效的抗病毒藥物，個體化合理選擇治療方案，將會是未來有效治療艾滋病的基礎(chǔ)。

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（2016-11-02收稿 2016-12-10修回）

（責任編委 王永怡 本文編輯 趙雅琳）

Research and development characteristics and progress of anti HIV-1 drugs

CHANG Shuai, ZHUANG Dao-min, LI Lin, LIU Si-yang, LI Han-ping, LIU Yong-jian, BAO Zuo-yi, LI Jing-yun, LIU Jie*
Department of Clinical Laboratory, The Army General Hospital, Beijing 100700, China

At present, highly active anti-retroviral therapy which has been widely used at home and abroad has been widely used in the treatment of HIV. According to the different role of HIV replication, there are more than 30 types of 6 kinds of anti-retroviral drugs used in anti viral therapy, including nucleoside reverse transcriptase inhibitors, non nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, integrase inhibitors, membrane fusion inhibitors and CCR5 receptor antagonists. In addition, there are many other new drugs are in development and clinical trials.

HIV; anti-retroviral drugs; drug resistance

R962.1

A

1007-8134(2016)06-0354-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.06.009

國家科技重大專項“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”（2012ZX10001-002）

100700 北京，陸軍總醫(yī)院檢驗科（常帥、劉杰）；100071 北京，軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所（常帥、莊道民、李林、劉思揚、李韓平、劉永健、鮑作義、李敬云）

劉杰，E-mail: fhaalj@163.com

*Corresponding author, E-mail: fhaalj@163.com