西他沙星的合成及表征

楊桂玲，吳小明

（南京化工技師學(xué)院，江蘇南京210048）

西他沙星的合成及表征

楊桂玲，吳小明

（南京化工技師學(xué)院，江蘇南京210048）

以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯為起始原料，合成了喹諾酮類藥物西他沙星，且其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、IR、MS及元素分析表征。

西他沙星；合成；表征

西他沙星（Sitafloxacin，Chart 1），化學(xué)名為7-[（7S）-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[（1R，2S）-cis-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，屬于喹諾酮類藥物，由日本第一制藥公司于1992年開發(fā)，并于2008年在日本首次上市。西他沙星在N1-上有一個順式氟代環(huán)丙烷取代基，與反式結(jié)構(gòu)相比具有較強的抗菌活性，與不含氟的類似物相比親油性降低[1]。西他沙星對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌以及厭氧菌都有很高的抗菌活性，是一種廣譜抗菌藥物[2-3]。對一些已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的致病菌，西他沙星也有很好的療效：如Masato Touyama等發(fā)現(xiàn)西他沙星對耐左氧氟沙星的肺炎鏈球菌有較好的抗菌活性[4]；Shetty等報道西他沙星對耐甲氧西林的黃色葡萄球菌以及耐萬古霉素的腸球菌均有治療作用[5]。西他沙星臨床用其水合物，本課題組合成的西他沙星含1.5個水分子。

Chart 1

陳國彬等總結(jié)了西他沙星的兩條合成路線[6]。本文就其中一條路線的具體合成方法進行了研究，即以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯為起始原料，具體合成路線見Scheme 1，最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、IR、MS及元素分析表征。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Nicolet 170 SX型紅外光譜儀（KBr壓片）；BRUKER AV-500型核磁共振儀（DMSO-d6+TFA-d）；AGILENT 1200 LC-MSD質(zhì)譜儀；Elementar Vario ELⅢ型元素分析儀。所用試劑均為國產(chǎn)分析純。

1.2 實驗步驟

1.2.1 化合物2的制備

15g化合物1與60mL原甲酸三乙酯、100mL無水醋酐混和攪拌，升溫至110℃～120℃，反應(yīng)1.5h，減壓濃縮至干，濃縮產(chǎn)物加入50mL二氯甲烷溶解后備用。

將70mL三氟乙酸冷卻至0℃～5℃，加入（1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷對甲苯磺酸鹽攪拌溶解，升至室溫反應(yīng)20min。減壓濃縮至干，加入100mL二氯甲烷，冰浴下加入30mL三乙胺，攪拌20min。滴加上述二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)1h，反應(yīng)物用適量的水、飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮得油狀物，用異丙醚純化得6.4g化合物2。

1.2.2 化合物3的制備

將6.2g化合物2溶解于70mL無水1，4-二氧六環(huán)中，加入0.8g 60%NaH，室溫攪拌1h。加入100mL乙酸乙酯，用10%稀鹽酸、水洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，加入正己烷攪拌，有大量固體析出，過濾，干燥得5.5g無色化合物3。

1.2.3 化合物4的制備

將5.4g化合物3、50mL濃鹽酸、50mL醋酸加入反應(yīng)瓶中，攪拌升溫到120℃～130℃，反應(yīng)2h。加入500mL水?dāng)嚢?，過濾，水、乙醚洗滌，減壓干燥后得無色4.2g化合物4。

1.2.4 化合物5的制備

將3.2g化合物4溶解在6mL乙腈中，加入3.0g（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷，回流反應(yīng)5h，冷卻過濾，用乙腈-乙醇純化得5.1g化合物5。

1.2.5 化合物6的制備

將2.5g化合物5加入到15mL苯甲醚中，溶解后加入100mL三氟乙酸，冰浴攪拌20min。緩慢升至室溫攪拌30min。減壓濃縮，加入適量的水?dāng)嚢?，?mol/L NaOH水溶液調(diào)pH=11～12，用氯仿洗滌，水層用濃鹽酸調(diào)pH=7，氯仿萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得油狀物。該油狀物用乙醇濃氨水純化得1.4g化合物6。1H NMR δ：0.84（m，2H，CH2），0.95（m，1H，CH2），1.20（m，1H，CH2），1.40（m，H，CH），1.66（m，H，CH），3.23（d，J=10Hz，1H，CH2），3.54（m，H，CH），3.72（d， J=11.6Hz，1H，CH2），4.33（m，H，CH），4.38（m，H，CH2），4.47（m，H，CH2），5.13（d，J=63.9Hz，1H，CH），7.90（d，J= 13.4Hz，1H，ArH），8.24（m，2H，NH2），8.81（d，J=3.3Hz，1H，CH）；13C NMR δ：5.96，14.81，16.51，16.59，25.16，25.20，42.14，42.21，56.69，56.74，56.80，56.88，57.19，57.25，73.06，73.85，108.52，110.99，111.18，114.91，122.0，122.06，139.37，142.15，142.25，154.51；IRυ:821，1039，1345，1184，1452，1576，1530，1609，1384，2991，2890，3068，3046，3440cm-1；MSm/z：436.84，408.1（M-1.5H2O-1）-，410.0（M-1.5H2O+1）+，432.0（M-1.5H2O+Na）+；Anal.Calcd for C19H18ClF2N3O3·1. 5H2O：C 52.19，H 4.81，N 9.61；Found C 52.08，H 4.90，N 9.68.

1.3 西他沙星合成的關(guān)鍵工藝步驟

本文以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯為起始原料和原甲酸三乙酯縮合，再和（1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷對甲苯磺酸鹽縮合后，在鈉氫存在下環(huán)合，再在鹽酸條件下水解脫酯基，與（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷縮合，最后在三氟乙酸存在下脫保護基得到西他沙星。

2 結(jié)果與討論

該方法與傳統(tǒng)的以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯為起始原料和原甲酸三乙酯縮合，再和（1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷對甲苯磺酸鹽縮合后，在鈉氫存在下環(huán)合，再在鹽酸條件下水解脫酯基，與（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷縮合，再與磺酰氯反應(yīng)，最后在三氟乙酸存在下脫保護基得到西他沙星的方法相比，減少在與（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷縮合時與5位上的氟縮合產(chǎn)生的難除雜質(zhì)。從成本上考慮，由于該工藝的主要成本在(1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷對甲苯磺酸鹽和（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷。該方法用先氯代好的產(chǎn)品作為中間體，和先與(1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷對甲苯磺酸鹽和（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷縮合再用磺酰氯氯代相比較，在得到相同數(shù)量的產(chǎn)品上可以減少這兩個中間體的用量，節(jié)約成本，且得到的粗品易于提純，可制得高純度的西他沙星成品。

[1]Atarashi S，Imamura M，Kimura Y，et al.Fluorocyclopropyl quinolones.1.Synthesis and structure-activity relationships of 1-（2-fluorocyclopropyl）-3-pyridonecarboxylic acid antibacterial agents[J].JournalofMedicinalChemistry，1993，36（22）：3444-3448.

[2]Sato K，Hoshino K，Tanaka M，et al.Antimicrobial activity ofDU-6859，a new potent fluoroquinolone，against clinical isolates[J]. Antimicrob Agents Chemother，1992，36（7）：1491—1498.

[3]Nakajima R，Kitamura A，Someya K，et al.In vitro and in vivo antifungal activities of DU-6859a，a fluoroquinolone，in combination with amphotericin Band fluconazole against pathogenic fungi[J].Antimicrob Agents Chemother，1995，39（7）：1517—1521.

[4]Touyama M，Higa F，Nakasone C，et al.In vitro activity of sitafloxacin against clinical strains ofstreptococcus pneumoniae with defined amino acid substitutions in QRDRs of gyrase A and topoisomeraseⅣ[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2006，58（6）：1279-1282.

[5]Shetty N，Wilson A P R.Sitafloxacin in the treatment ofpatients with infections caused by vancomycin-resistant enterococci and methicillin-resistant staphylococcus aureus[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2000，46（4）：633-638.

[6]陳國彬，岳利劍.合成西他沙星的研究進展[J].合成化學(xué)，2012，20（1）：7-12.

[7]US 5587386，US 5767127.□

Synthesis and Characterization of Sitafloxacin

YANG Gui-ling，WU Xiao-ming
（Nanjing Chemical Technician Institute，Nanjing 210048，China）

Sitafloxacin was synthesized from ethyl 3-（3-chloro-2，4，5-trifluorophenyl）-3-oxopropanoate.The structure was characterized by1H NMR，13C NMR，IR，MS and elemental analysis.

Sitafloxacin；synthesis；characterization

10.3969/j.issn.1008-553X.2016.01.014

TQ463+.25

A

1008-553X（2016）01-0054-03

2015-10-30

楊桂玲（1965-），女，江蘇徐州人，高級講師，主要從事材料研究和工業(yè)分析及教學(xué)工作，18012906118，770669382@qq.com。