慢性疼痛的功能MRI研究進(jìn)展

劉穎，安孝梅

慢性疼痛的功能MRI研究進(jìn)展

劉穎*，安孝梅

慢性疼痛是一種關(guān)乎人體生理和心理的疾病，近年來學(xué)者應(yīng)用功能MRI技術(shù)(functional magnetic resonance imaging，fMRI)對慢性疼痛進(jìn)行了大量研究，作者從慢性疼痛的特點、靜息態(tài)fMRI對慢性疼痛的研究方法、實驗和分析等方面對慢性疼痛的靜息態(tài)fMRI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

慢性疼痛；腦功能；磁共振成像；靜息態(tài)

國際疼痛研究協(xié)會將疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛兩種。急性疼痛是新近產(chǎn)生并持續(xù)時間較短的疼痛，常與組織損傷或疾病有關(guān)，包括手術(shù)后疼痛、創(chuàng)傷、燒傷后疼痛、分娩痛、心絞痛等。慢性疼痛是指超過正常組織愈合時間(3～6個月)的疼痛，可能是急性疼痛治療效果不佳致使組織愈合后仍存在疼痛，或是神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致，起因復(fù)雜，該類疼痛有偏頭痛、頸椎病、椎間盤突出、肩周炎、坐骨神經(jīng)痛、四肢關(guān)節(jié)痛等。有研究表明慢性疼痛患者的腦部結(jié)構(gòu)會發(fā)生一定變化，如部分慢性疼痛患者腦區(qū)之間的連接較健康人或強或弱，其學(xué)習(xí)、認(rèn)知、記憶等能力會有所影響[1]。慢性疼痛不僅是生理疾病，更是心理疾?。洪L期的疼痛常給患者帶來心理負(fù)擔(dān)和精神困擾等負(fù)面影響，嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康，影響患者與家人的正常生活，因此對慢性疼痛的研究具有更大的臨床意義和實用價值。

早期有學(xué)者從腦功能成像技術(shù)入手，通過功能MRI (fMRI)、正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography，PET)、MRI波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等技術(shù)對慢性疼痛進(jìn)行研究，并根據(jù)參與疼痛的腦區(qū)定義“疼痛的腦網(wǎng)絡(luò)”、疼痛與腦生化的變化關(guān)系、情緒和注意力等心理活動、行為學(xué)以及流行病學(xué)等多個角度對慢性疼痛進(jìn)行研究。其中應(yīng)用血氧水平依賴功能MRI (blood oxygen level dependentfMRI，BOLD-fMRI)技術(shù)研究慢性疼痛極為普遍[2]。BOLD-fMRI利用血液中氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的磁場特性差異反應(yīng)局部組織中T2*的改變[3]，并在T2*WI上顯示出來，臨床上主要用于功能皮質(zhì)中樞的定位。近年擴散成像對慢性疼痛的研究也有所增加，北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點實驗室新近展開擴散成像研究慢性疼痛，并借助于多模態(tài)MR神經(jīng)影像等手段凸顯其優(yōu)勢。

fMRI在疼痛方面的研究主要有任務(wù)狀態(tài)和靜息狀態(tài)。任務(wù)狀態(tài)是對受試者人為設(shè)置任務(wù)，研究疼痛與腦區(qū)之間是否存在聯(lián)系以及存在怎樣的聯(lián)系。靜息狀態(tài)是讓受試者平心靜氣地躺在檢查床上，處于一個相對安靜平和的環(huán)境，達(dá)到一種完全“放松”的狀態(tài)。在靜息狀態(tài)下，大腦并不是靜止?fàn)顟B(tài)，一些腦區(qū)中存在著規(guī)律性的神經(jīng)元活動，且左右大腦半球感覺運動皮層活動保持高度的時間相關(guān)性[4]；此靜息態(tài)下更多地研究腦網(wǎng)絡(luò)以及腦網(wǎng)絡(luò)潛在運行機制，目前已知的腦網(wǎng)絡(luò)可分為10類[5]，其中基于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)[6-8]展開的研究居多。筆者從慢性疼痛的靜息態(tài)fMRI技術(shù)研究的研究方法、實驗設(shè)置、研究結(jié)果等方面做此綜述。

1 慢性疼痛靜息態(tài)fMRI研究方法

fMRI對慢性疼痛的研究分析多是指靜息態(tài)下的研究。即使處于靜息狀態(tài)，大腦內(nèi)部也會發(fā)生BOLD 信號的自發(fā)調(diào)節(jié)，且靜息態(tài)下的研究能夠盡可能減少外界干擾，如任務(wù)狀態(tài)時所需的更多的耗氧量，使獲取的腦區(qū)激活情況更加準(zhǔn)確。靜息態(tài)下fMRI對慢性疼痛的研究主要是從以下三個方面進(jìn)行：腦區(qū)的功能連接分析(functional connectivity，F(xiàn)C)、基于體素的分析方法(voxelbased analysis，VBA)、信號的低頻振幅(amplitude of low frequency f l uctuation，ALFF)。

1.1 功能連接分析

正常人體大腦的各個腦區(qū)之間由數(shù)以億萬計的神經(jīng)元相互交錯形成一個龐大復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這些神經(jīng)元又通過數(shù)以億萬計的突觸相互聯(lián)系來實現(xiàn)人體的各種感知與認(rèn)知活動。通過MRI設(shè)備拍攝掃描得到一系列fMRI圖像，計算比較不同體素、不同腦區(qū)之間信號的一致性，可以得到大腦靜息態(tài)時各個腦區(qū)之間的功能連接情況。當(dāng)身體機能出現(xiàn)故障時，這些通過計算而得出來的連接極有可能會被破壞而出現(xiàn)異常情況[9]。功能連接分析依據(jù)不同原理可細(xì)分為獨立成分分析(independent components analysis，ICA)和相關(guān)性分析。ICA 是根據(jù)特定的數(shù)學(xué)算法和預(yù)定的數(shù)量將采集到的BOLD信號分解成多個獨立成分，每個獨立成分對應(yīng)其空間圖，代表不同的功能連接。通過與已知較為認(rèn)可的10類腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行相關(guān)性分析，得到該例的腦網(wǎng)絡(luò)圖。相關(guān)性分析是選擇一個感興趣區(qū)(region of interest，ROI)作為種子點，檢測該種子點的體素與全腦其他體素之間的相關(guān)性，設(shè)定特定閾值，得到與種子點存在功能連接的腦區(qū)并生成功能連接圖，該圖可反映存在功能連接的腦區(qū)位置及連接程度等信息。

2005年，美國科學(xué)家Olaf Sporns教授提出人腦連接組(human connectome)概念，倡導(dǎo)利用先進(jìn)的神經(jīng)影像技術(shù)對人腦結(jié)構(gòu)連接及腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行系統(tǒng)研究。腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接研究，不僅能研究疾病與腦區(qū)的對應(yīng)關(guān)系，也能夠根據(jù)連接的節(jié)點進(jìn)行腦區(qū)劃分，使得現(xiàn)存腦圖譜更加準(zhǔn)確，對此有不少學(xué)者進(jìn)行功能連接分析的研究。Flodin等[10]對24例風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和19例健康對照組進(jìn)行實驗，研究其疼痛與腦區(qū)之間的連接關(guān)系。張華等[11]曾對10例頸椎病慢性疼痛患者進(jìn)行fMRI檢查，采用ICA研究患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，并又取8例健康人進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)患者多個腦區(qū)之間的功能連接都和健康人有所不同，進(jìn)一步證明默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的存在以及頸椎病慢性疼痛與腦區(qū)的功能連接有關(guān)系。Baliki等[12]對慢性背痛、骨性關(guān)節(jié)炎和復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征患者的靜息態(tài)腦功能連接進(jìn)行研究，結(jié)果表明患者與對照組相比，其內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontalcortex，mPFC)與DMN的功能連接均表現(xiàn)為連接減弱。

1.2 基于體素的分析方法

基于體素的分析方法，即計算相鄰體素間的相關(guān)系數(shù)，根據(jù)計算值與正常值的差別衡量其腦組織的局部活動相關(guān)性，其中常用的一項測量指標(biāo)為局部一致性(regional homogeneity，ReHo)檢測。ReHo是在對fMRI圖像預(yù)處理以后，計算某一體素與相鄰體素之間的肯德爾和諧系數(shù)(the kandall's coeff i cient of concordace，KCC)[13]來觀察該局部腦區(qū)BOLD信號隨時間變化的相似性，其數(shù)值大小可間接反映腦區(qū)的局部活動強烈與否。梁豪文等[8]曾對6例急性期和6例后神經(jīng)痛兩個不同階段的帶狀皰疹患者進(jìn)行局部一致性腦fMRI對比研究，通過得到的異常ReHo值推測出小腦、丘腦可能與帶狀皰疹后神經(jīng)痛的痛覺形成機制有關(guān)，以及海馬體可能和疼痛記憶有關(guān)。Yoshino等[14]對軀體形式疼痛障礙患者進(jìn)行ReHo研究，分析結(jié)果表明與健康組對比，患者左側(cè)中央前回ReHo值顯著增高，說明此處與疼痛的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制有可能相關(guān)；另外其研究還發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下DMN的大部分區(qū)域如內(nèi)側(cè)顳葉和前扣帶回(anterior cingulate cortex，ACC)均表現(xiàn)出較高的ReHo，間接證明了靜息態(tài)下DMN的存在。

1.3 低頻振幅

低頻振幅針對靜息態(tài)下的BOLD信號振蕩幅度變化，從能量角度進(jìn)行分析。靜息態(tài)下腦部BOLD信號振蕩幅度為0.01～0.08 Hz，與心臟搏動、呼吸運動關(guān)系甚微，基本表示為神經(jīng)元的自發(fā)活動。疼痛發(fā)生時，其信號振幅會在原振幅基線上發(fā)生變化，可以間接表示為神經(jīng)活動的興奮或抑制。通過計算某些腦區(qū)的ALFF值，分析慢性疼痛和腦區(qū)之間的對應(yīng)關(guān)系。Wang等[15]對30例偏頭痛患者和20例健康志愿者進(jìn)行fMRI檢查，分析其ALFF的變化與異常，發(fā)現(xiàn)雙邊小腦后葉、左小腦前葉等腦區(qū)ALFF值較健康組低，而雙邊島葉和左眶皮層的ALFF值較健康組高。Dong等[16]對20例男性健康志愿者和20例女性健康志愿者分別進(jìn)行ALFF和基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel based morphometry，VBM)分析，并得出不同性別的大腦區(qū)域也有所不同。

2 慢性疼痛靜息態(tài)fMRI實驗及分析

2.1 實驗方案設(shè)置

靜息態(tài)fMRI實驗首先限定了受試者的基本狀態(tài)-靜息狀態(tài)。保持受試者平躺放松，閉上雙眼，保持清醒，盡量減少思維活動，情緒平穩(wěn)，心態(tài)平靜，減少外界干擾，達(dá)到“完全放松”的狀態(tài)。

除受試者的狀態(tài)外，還可以采用對照實驗進(jìn)行研究：健康人群和患病人群對照，同一個患者治療前后對照。進(jìn)行對照實驗之前應(yīng)設(shè)定一系列評定標(biāo)準(zhǔn)如診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)等準(zhǔn)則，以保證實驗結(jié)果和所得結(jié)論的準(zhǔn)確性和可靠性。對于參與實驗的人數(shù)多少需要根據(jù)實際情況裁度，樣本數(shù)量越多實驗結(jié)論會越準(zhǔn)確。第一種健康人群與患病人群的對照方案，能夠更好地研究腦區(qū)與疾病之間的關(guān)系。和健康人群相比，患病人群普遍存在的異常腦區(qū)極有可能和疾病的致病機制有關(guān)，此類對比也有利于深入了解各部分腦區(qū)的功能。另一種同一個患者治療前后的對照方案，針對某一種疾病的治療效果進(jìn)行分析，研究具有針對性，結(jié)論也會更準(zhǔn)確；不過實驗歷時較久，樣本過少，最后所得結(jié)論單一難以廣而用之。Xie等[17]對20例雙側(cè)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者和20例健康志愿者進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)患者的后扣帶回皮質(zhì)區(qū)域與健康志愿者的腦區(qū)有差異。Farmer等[18]對19例男性慢性前列腺炎患者和16例健康對照組進(jìn)行fMRI掃描，并進(jìn)行基于像素的形態(tài)評價以及與白質(zhì)的完整性與擴散張量成像測量各向異性研究。張鉥纓等[19]對26例癲癇患者和26例健康志愿者進(jìn)行靜息狀態(tài)下的對照實驗，研究癲癇病患者記憶功能區(qū)的異常變化。Sevel等[20]通過對比實驗驗證了疼痛改變大腦背外側(cè)前額葉皮層的連接，并說明了大腦半球間的連接在痛覺調(diào)制中的作用以及支持右半球處理疼痛的優(yōu)先地位。張海波等[21]對32例雙側(cè)膝骨性關(guān)節(jié)炎慢性疼痛患者和20例健康志愿者對比實驗，發(fā)現(xiàn)患者的右側(cè)島葉和右側(cè)前扣帶回等部分的ALFF值均低于健康人。

2.2 數(shù)據(jù)分析

在獲取圖像數(shù)據(jù)以后需要對其進(jìn)行一系列處理，首先是醫(yī)學(xué)圖像的基本處理。為防止剛開始掃描時設(shè)備不穩(wěn)定導(dǎo)致的圖像問題，需要去掉每個序列的前幾個時間點。受試者不自覺的頭部抖動會引起血流動力學(xué)響應(yīng)造成偽影，因此需要對圖像進(jìn)行校正。為提高圖像信噪比需要對其進(jìn)行空間平滑等處理。為去除腦搏動等生理噪聲和呼吸、心臟跳動等自發(fā)性運動噪聲等干擾信息，可對圖像濾波去噪。為使所得圖像具有可比性，需要對圖像進(jìn)行配準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)化，根據(jù)兩幅圖像之間特定的轉(zhuǎn)換關(guān)系將待診斷圖像具有解剖意義的點盡可能地對應(yīng)到標(biāo)準(zhǔn)模板上，從而實現(xiàn)被激活的功能區(qū)的提取和標(biāo)識。目前一個較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)空間是MNI空間(montreal neurological institute，MNI)，利用MNI標(biāo)準(zhǔn)模板展開的研究居多。很多著名研究所或高校重點實驗室所開發(fā)的開源軟件包有SPM、REST、DPARSF、 GIFT、AFNI等用來分析腦功能成像。SPM (statistical parametric mapping，SPM)是一款基于MATLAB平臺的通用軟件包，該軟件對受試者的影像進(jìn)行圖像預(yù)處理和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，并對其成像結(jié)果作比較，最終給出一個具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果。DPARSF (data processing assistant for resting-state fMRI，PARSF)軟件也基于MATLAB軟件平臺，配合SPM、REST軟件一起完成其批處理分析功能，包括從DICOM數(shù)據(jù)到預(yù)處理，再到FC、ReHo、ALFF等分析結(jié)果，如使用REST軟件進(jìn)行全腦ALFF值計算和統(tǒng)計分析，采用雙樣本t檢驗，并將其不同之處在坐標(biāo)系中顯示。這幾類軟件在腦功能成像中應(yīng)用極多，且在應(yīng)用過程不斷更新，以期得到更準(zhǔn)確地處理分析結(jié)果。

3 結(jié)論與展望

眾多研究表明，腦區(qū)的大部分結(jié)構(gòu)都與疼痛的產(chǎn)生、表達(dá)、控制有關(guān)。針對功能連接、低頻振幅和局部一致性三種分析方法可得出大腦中與慢性疼痛相關(guān)的結(jié)構(gòu)有：雙側(cè)島葉及島葉皮層[22-23]、前扣帶回[24]、后扣帶回[11，24]、小腦后葉[25-26]、腦橋、中央前回[11]、中央后回[11]、頂上回[11]、頂下回[11]、丘腦[27]、顳葉(包括左右兩側(cè)顳葉下回、顳葉中回、顳葉上回)[11]、額葉(包括左右兩側(cè)額葉下回、額葉中回)[27]、楔前葉等。不同類型的慢性疼痛與腦區(qū)之間的對應(yīng)關(guān)系復(fù)雜，往往一種疼痛發(fā)生時若干腦區(qū)都會有所變化，如頸椎病慢性疼痛患者的前扣帶回、后扣帶回、楔前葉、頂上回、頂下回、雙側(cè)島葉、額葉、左側(cè)中央前回等腦區(qū)的連接較健康志愿者有所增強[10]。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者，其小腦后葉、額中回、額下回、頂葉、舌回、后扣帶回、中央前回等腦區(qū)的連接以及ALFF值與健康對照組有極大不同[25]。

雖然大量研究給出上述與疼痛相關(guān)的腦區(qū)，但這也只是較粗略的結(jié)論，不夠精確。首先是參與實驗的受試者數(shù)量不多，普遍研究數(shù)量是20～30例，樣本較少，得出的結(jié)論難以具有很強的說服力。其次，干擾因素難以完全排除；比如受試者處于靜息狀態(tài)，很難達(dá)到絕對放松的狀態(tài)，受試者的心臟跳動、呼吸、不自覺的面部抖動及肢體運動等，某一次大幅度呼吸可能就會對腦部BOLD信號有一定干擾，這些都可能對最后的成像造成影響，從而影響最終的研究結(jié)論。

慢性疼痛病因復(fù)雜，種類繁多，與個體的年齡、性別、心理素質(zhì)、承受能力、情緒、周圍環(huán)境等因素有關(guān)，成像技術(shù)會有所限制，圖像處理、分析程度也會影響所得的結(jié)論。目前研究所得的結(jié)果都是多種因素共同作用的結(jié)果，但是其具體疼痛機制還不夠明晰。研究致病機制的最終目的，是對其進(jìn)行針對性治療以及預(yù)防。在研究慢性疼痛的致病機制過程中，不少學(xué)者從治療的角度入手，如針灸針刺[28]、推拿[29]等中醫(yī)手段或是利多卡因貼劑(1idocainem edicated plaster，LMP)[30]、組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)[31]等藥物，以及心理教育等方式，未來有可能將fMRI技術(shù)更好地應(yīng)用到慢性疼痛的治療研究、藥物研制等方面。目前對疼痛程度的界定中主觀因素過強，因此在制定排除準(zhǔn)則選擇受試者時具有較強的主觀性，減少了實驗結(jié)論的說服力，如何應(yīng)用fMRI對慢性疼痛程度進(jìn)行客觀的界定，也會是將來fMRI研究慢性疼痛的新熱點。

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Progress of functional magnetic resonance imaging in chronic pain

LIU Ying*, AN Xiao-mei
School of Medical Instrument and Food Engineering, Universit of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China

Chronic pain is a disease related to the physical and psychological of the human body. In the past decades, researchers have carried out a large quantity of functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) studies on chronic pain. In the current paper, we tried to provide a review of previous resting state fMRI studies focusing on the following aspects: characteristics of chronic pain, research methods of resting state fMRI for chronic pain, experiment and analysis.

Chronic pain; Brain functional; Magnetic resonance imaging; Resting state

Liu Y, E-mai: ling2431@163.com

Received 14 Sep 2016, Accepted 12 Oct 2016

國家自然科學(xué)基金(編號：61101174)

上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093

劉穎，E-mail：ling2431@163.com，18602168660

2016-09-14

接受日期：2016-10-12

R445.2

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.11.017

劉穎, 安孝梅. 慢性疼痛的功能MRI研究進(jìn)展. 磁共振成像, 2016, 7(11): 876-880.*

ACKNOWLEDGMENTSThis paper is supported by National Natural Science Foundation of China (No. 61101174).