硅膠負(fù)載手性氨基醇聚合物的合成及其應(yīng)用

聶作兵， 劉豐良， 劉銳利， 李翠欽， 馮 思（中南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410083）

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硅膠負(fù)載手性氨基醇聚合物的合成及其應(yīng)用

聶作兵， 劉豐良， 劉銳利， 李翠欽， 馮 思
（中南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410083）

摘 要：以L-亮氨酸(L-Leu)為手性源，經(jīng)酯化、格氏化、酰胺化等步驟制備手性單體（L-NALAA），以該單體為手性識(shí)別基團(tuán)，在引發(fā)劑偶氮二異丁腈和交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯（EDMA）的作用下，與烯化功能硅膠發(fā)生自由基共聚反應(yīng)，制備了新型鍵合硅膠手性固定相，其結(jié)構(gòu)經(jīng)FT-IR、TGA、EA表征。以4種對(duì)映異構(gòu)體為模型藥物對(duì)手性材料手性固定相的手性拆分性能進(jìn)行研究，結(jié)果表明，手性材料手性固定相對(duì)奧美拉唑和蘭索拉唑的拆分效果較好。

關(guān)鍵詞：L-亮氨酸；自由基共聚反應(yīng)；手性固定相；對(duì)映異構(gòu)體；手性識(shí)別/拆分

手性是生命系統(tǒng)的基本特征，也是自然界的本質(zhì)屬性之一。在活的生物體內(nèi)，一對(duì)對(duì)映體常常表現(xiàn)出不同的藥效、毒理特性，有時(shí)兩個(gè)對(duì)映體的藥理作用是相加的，但更多的情況是一種對(duì)映體有活性（活性異構(gòu)體）， 而另一種則沒(méi)有活性或活性很低（低活性異構(gòu)體），甚至有較大的毒性。因此，手性識(shí)別/拆分變得越來(lái)越重要，并且引起了越來(lái)越多的人付諸巨大的努力，去研究新穎的手性拆分技術(shù)[1-7]。近年來(lái)，由于光學(xué)活性聚合物具有獨(dú)特的分子識(shí)別、不對(duì)稱催化特性、光學(xué)拆分外消旋體[8-12]的功能，引起人們廣泛的關(guān)注。這類聚合物大部分都是如下兩種方法來(lái)合成的。一是將光學(xué)活性基團(tuán)引入到光學(xué)非活性的聚合物載體（聚苯乙烯、聚丙烯酰氯等）或不溶的基體上；二是光學(xué)活性單體與一些相應(yīng)的交聯(lián)劑的自由基共聚反應(yīng)。因此，研究此類聚合物及其衍生物的手性拆分能力，具有重要的意義。

圖1 化合物手性固定相（CSP）的合成路線

本文利用L-亮氨酸作手性源，經(jīng)甲酯化、格氏反應(yīng)、丙烯?；玫叫滦褪中詥误w，然后，將其與表面修飾帶雙鍵的硅膠進(jìn)行自由基共聚反應(yīng)，得到不溶于有機(jī)溶劑的手性拆分材料手性固定相，考察了手性材料手性固定相作為手性吸附劑對(duì)4種手性藥物的手性拆分能力。合成路線如圖1所示。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 儀器與試劑

修飾硅膠用HPLC硅膠（青島海洋化工廠生產(chǎn)）；偶氮二異丁腈（AIBN）用甲醇重結(jié)晶，四氫呋喃（THF）、甲苯用金屬鈉干燥；其余所有試劑均為分析純，除特別說(shuō)明外，均直接使用。

北京泰克儀器有限公司X-5精密顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀（溫度計(jì)未校正）；美國(guó)Nicolet 6700型傅立葉變換紅外光譜儀（KBr壓片）；美國(guó)Mercury Plus-400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）；德國(guó)Elementar公司Vario ELIII型元素分析儀；上海精密科學(xué)儀器有限公司W(wǎng)ZZ-3自動(dòng)旋光儀；德國(guó) Netzsch STA-409-PC/PG 同步熱分析儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 (S)-2-氨基-4-甲基-1,1-二苯基戊烷-1-醇(2)的合成

參考文獻(xiàn)[13]合成化合物2，波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[14]相符。

1.2.2化合物3的合成

100 mL單頸瓶中加入58 mL無(wú)水四氫呋喃，6.25 mL（44.9 mmol）三乙胺，10 g（37.2 mmol）二齒手性氨基醇，然后將反應(yīng)體系置于恒溫低溫?cái)嚢璺磻?yīng)浴中，在0℃條件下，向反應(yīng)溶液中緩慢滴加過(guò)量的丙烯酰氯（6 mL，73.8 mmol），30 min內(nèi)滴完，然后將反應(yīng)體系轉(zhuǎn)移至室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。旋去溶劑，加入一定量的水與乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，旋去溶劑，室溫真空干燥過(guò)夜，得到淺黃色固體N-丙烯酰-L-亮氨酸-氨基醇11.2 g，收率93.3%，Rf＝0.76。m.p. 224～226℃；IR(KBr)，v：3441、3282、3091、2949、2860、1655、1613、1565、1489、1450、1370 cm-1。

1.2.3自由基共聚反應(yīng)

1.2.3.1 乙烯化硅膠的合成

乙烯化硅膠由3-氨丙基硅膠和丙烯酰氯為原料按文獻(xiàn)[15]方法制備，3-氨丙基硅膠參考文獻(xiàn)[15]合成。

1.2.3.2乙烯化硅膠接枝化合物3

250 mL三頸瓶中 2.0 g功能化硅膠懸浮于20 mL無(wú)水甲苯中。通入氮?dú)猓?.1 mL 交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯（EDMA）、0.7 g（2.170 mmol）單體3與34 mg（0.206 mmol）AIBN在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入上述懸浮液中，100 ℃反應(yīng)12 h，冷卻至室溫，將反應(yīng)液過(guò)濾，然后依次用50 mL丙酮（5×10 mL）、50 mL甲醇（5×10 mL）、50 mL二氯甲烷（5×10 mL）、50 mL EtOH（5×10 mL）洗滌，50℃真空干燥過(guò)夜，得到硅膠手性材料手性固定相 2.3 g，鍵合量15.9%。

1.2.4手性拆分實(shí)驗(yàn)

按照手性材料與外消旋體的摩爾比為2∶1進(jìn)行投料，取25 mL一定質(zhì)量濃度的外消旋體溶液于50 mL反應(yīng)瓶中，加入相應(yīng)的手性材料,室溫緩慢攪拌3 h，準(zhǔn)確移取上清液，用HPLC手性AD柱測(cè)其e.e.。

2 結(jié)果與討論

圖2 手性固定相的熱重分析

2.1 手性固定相（CSP）的熱重分析

圖2為手性固定相的熱重分析結(jié)果。用TGA對(duì)鍵合型硅膠手性材料手性固定相進(jìn)行熱失重分析，分析手性固定相的熱失重曲線，來(lái)研究聚合物poly(L-NALAA) 在硅膠上的鍵合效率與鍵合型手性定相的熱穩(wěn)定性。測(cè)試條件在氮?dú)猸h(huán)境下，流速60 mL/min，分析儀輸出壓力0.05 MPa，溫度20～630℃，儀器的升溫速率為10℃/min。通過(guò)對(duì)比（a）、（b）、（c）、（d）的失重參數(shù)（分別為1.58%、7.57%、12.09%、18.91%），計(jì)算出鍵合在硅膠表面的聚合物為6.82%。結(jié)果表明，烯丙基硅膠（c）成功鍵合上L-NALAA，作為鍵合型手性固定相對(duì)外消旋體進(jìn)行手性分離性能的研究。

2.2 手性固定相（CSP）的元素分析

表1 氨丙基硅膠、烯丙基硅膠和接枝單體硅膠的元素分析結(jié)果

2.3 外消旋體的手性識(shí)別/拆分

圖3 實(shí)驗(yàn)用外消旋體結(jié)構(gòu)

表3 光學(xué)手性材料手性固定相拆分上述外消旋體結(jié)果

a用HPLC手性AD柱測(cè)拆分對(duì)象溶液

b,d流動(dòng)相：正己烷/異丙醇＝90∶10（v/v），流速1.0 mL/min，柱溫度25℃，檢測(cè)波長(zhǎng)302 nm

c流動(dòng)相：正己烷/異丙醇/三氟乙酸＝90∶10∶0.1（v/ v/v），流速1.0 mL/min，柱溫度25℃，檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm

e流動(dòng)相：正己烷/異丙醇＝90∶10（v/v），流速1.0 mL/min，柱溫度25℃，檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm

3 結(jié)論

本文以L-Leu為原料，經(jīng)酯化、格氏化、酰胺化、自由基共聚反應(yīng)等步驟制備了新型手性固定相，其結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜、熱重分析、元素分析表征。用手性吸附實(shí)驗(yàn)測(cè)試了手性固定相對(duì)外消旋模型藥物的手性拆分能力，結(jié)果表明該手性材料手性固定相能夠用于外消旋體奧美拉唑與蘭索拉唑的拆分。

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Synthesis and Application of Silica-Gel-Bound Chiral Amino Alcohol Polymer

NIE Zuo-bing, LIU Feng-liang, LIU Rui-li, LI Cui-qin, FENG Si
（School of Chemistry and Chemical Engineering, Central South University, Changsha 410083, China）

Abstract:A novel bonded type chiral stationary phase (CSP) was synthesized via free radical copolymerization of chiral monomer (L-NALAA), vinylized silica gel, and cross-linker ethylene glycol dimethacrylate (EDMA). L-NALAA was prepared by esterification, Grignard reaction and amidation reaction of using L-leucine as chiral source. The immobilization of the monomer onto the vinylized silica gel was performed through a radical polymerization reaction with AIBN as the initiator in the presence of toluene. The CSP was characterized by FT-IR, TGA, EA. The enantioselective properties of the CSP in the separation of four enantiomers were studied and the chiral resolution tests indicated that the prepared CSP could be applied to efficiently chiral separation of the racemic omeprazole and lansoprazole solution.

Key words:L-leucine; free radical copolymerization; chiral stationary phase (CSP); enantiomers; chiral recognition/resolution

作者簡(jiǎn)介：聶作兵（1988~），男，碩士研究生；主要從事有機(jī)合成和手性拆分研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No. 21302231）。

收稿日期：2015-12-01

文章編號(hào)：1009-220X(2016)01-0034-05

DOI:10.16560/j.cnki.gzhx.20160118

中圖分類號(hào)：O621. 3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A