• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    胰高血糖素樣肽-1對糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響

    2016-03-19 07:50:31萬麗娟陳明衛(wèi)
    安徽醫(yī)藥 2016年9期
    關(guān)鍵詞:艾塞那軸突激動劑

    萬麗娟,陳明衛(wèi)

    (安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,安徽 合肥 230022)

    ?

    ◇綜述◇

    胰高血糖素樣肽-1對糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響

    萬麗娟,陳明衛(wèi)

    (安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,安徽 合肥230022)

    胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是腸道因進食而分泌的一類促胰島素分泌肽,主要通過作用于GLP-1受體,激活多種信號通路而對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮影響,主要包括加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度,增加神經(jīng)軸突的數(shù)量,為神經(jīng)細胞直接提供營養(yǎng)因子,抑制神經(jīng)細胞凋亡,拮抗氧化應(yīng)激等作用。GLP-1及其受體激動劑可通過多種不同的途徑改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀,為糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療提供新的方法。

    糖尿病神經(jīng)病變;胰高血糖素樣肽1

    胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)是腸道L細胞分泌的一種腸促胰島素,主要通過作用于GLP-1受體來發(fā)揮作用。糖尿病患者因葡萄糖氧化受抑制,微血管受損等致神經(jīng)細胞缺血缺氧,最終發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)[1]。DPN是糖尿病常見的并發(fā)癥之一,主要表現(xiàn)為慢性遠端對稱性運動、感覺障礙,給糖尿病患者帶來極大的危害,目前尚無特別有效的治療方法。近年來有大量研究報道了GLP-1及其受體激動劑可通過多種不同的途徑對DPN起到一定的積極作用,本文主要介紹GLP-1改善DPN的作用機制,為DPN的治療提供新的研究方向。

    1 DPN的治療

    DPN的發(fā)病機制極其復(fù)雜,持續(xù)的高血糖和低血糖以及血糖波動均是導(dǎo)致DPN發(fā)生的重要機制之一[2-3],超重/肥胖、血脂異常也是導(dǎo)致DPN發(fā)生及發(fā)展的一個重要危險因素,血脂代謝紊亂明顯加快了DPN的發(fā)生和進展,氧化應(yīng)激反應(yīng)增強和抗氧化應(yīng)激防御反應(yīng)減弱是導(dǎo)致DPN發(fā)生的又一個重要因素[4-5]。有相關(guān)文獻報道強化血糖控制對預(yù)防1型DPN的發(fā)生至關(guān)重要,然而并不能完全阻止或延緩DPN的進展[6],目前臨床上對DPN的治療主要是通過戒煙,控制血糖、血脂、血壓、體重等代謝因素,營養(yǎng)神經(jīng),應(yīng)用抗氧化劑以及醛糖還原酶抑制劑等綜合性方法。但總體治療效果并不盡如人意,這可能與DPN復(fù)雜的發(fā)病機制有關(guān)。

    2 GLP-1及GLP-1受體激動劑

    GLP-1是回腸、結(jié)腸L細胞分泌的一種腸促胰素,依賴葡萄糖濃度促進胰島素分泌,抑制胰高血糖素釋放,延緩胃排空,抑制食物攝取和肝糖原輸出,還可保護胰島β細胞損傷[7],加強胰島β細胞功能[8],促進胰島素基因轉(zhuǎn)錄及胰島素的合成[9],在有效降低血糖的同時,又不易發(fā)生低血糖[10]和增加體重[11]的風(fēng)險。GLP-1受體廣泛分布于坐骨神經(jīng)感覺神經(jīng)元、皮膚感覺神經(jīng)元、迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)等周圍神經(jīng)系統(tǒng)中。GLP-1通過作用于GLP-1受體來發(fā)揮作用。但是人體生理性的GLP-1半衰期較短,極易被二肽基肽酶IV(Dipeptide peptidase 4,DPP-4)分解。DPP-4抑制劑以及GLP-1受體激動劑通過延長體內(nèi)GLP-1的半衰期,延緩GLP-1的降解,提高GLP-1的作用時間,達到降低血糖等功效。GLP-1受體激動劑還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[12],拮抗氧化應(yīng)激[13],減輕體重[14]等作用。因此GLP-1及其受體激動劑可通過改善DPN的危險因素而對DPN的防治產(chǎn)生間接效應(yīng)。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑對周圍神經(jīng)也具有直接的保護和營養(yǎng)作用,這將為未來DPN的防治提供新的方法和手段。

    3 GLP-1受體激動劑與DPN的動物實驗研究

    在很多糖尿病動物模型中,GLP-1類似物及其受體激動劑對糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用被證實,這些研究均表明GLP-1類似物及其受體激動劑是通過直接作用于神經(jīng)細胞中GLP-1受體或提高其GLP-1受體的表達來發(fā)揮一系列作用的,并且與血糖水平無關(guān)。

    GLP-1受體廣泛分布于糖尿病和非糖尿病小鼠的背根節(jié)感覺神經(jīng)元[15-16],同時也存在于糖尿病大鼠的皮膚和坐骨神經(jīng)施萬細胞[17-18],運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢有可能是由于軸突萎縮,高糖代謝應(yīng)激或失去神經(jīng)營養(yǎng)作用所致[9],GLP-1或GLP-1受體激動劑可通過修復(fù)軸突損傷或提供營養(yǎng)給神經(jīng)細胞從而加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度,進而緩解DPN的進展。Perry等[19]研究發(fā)現(xiàn)GLP-1及GLP-1受體激動劑艾塞那肽可直接提供營養(yǎng)給神經(jīng)纖維絲蛋白,維持坐骨神經(jīng)軸突形態(tài)學(xué)的完整性,對于因維生素B6堆積所致的周圍感覺神經(jīng)損傷具有保護作用。Kan等[15]在1型糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可作為營養(yǎng)因子,直接提供營養(yǎng)給感覺神經(jīng)元或加強其對內(nèi)生性營養(yǎng)因子的敏感性,促進神經(jīng)軸突生長,從而改善感覺神經(jīng)電生理和行為感覺缺失,提高感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度,但是對運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度沒有多大作用;在2型糖尿病小鼠模型中,艾塞那肽的上述效應(yīng)呈現(xiàn)差異改變,表現(xiàn)出對感覺神經(jīng)電生理異常、行為感覺和表皮軸突缺失沒有多大改善作用,對感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度也沒有明顯影響,但可以提高運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度。盡管如此,上述研究發(fā)現(xiàn)均提示GLP-1受體激動劑對DPN具有顯著的積極作用。同樣,Himeno等[16]也通過建立糖尿病周圍神經(jīng)病變小鼠模型,使用艾塞那肽治療4周,發(fā)現(xiàn)小鼠運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較前加快,表皮神經(jīng)纖維密度增大,同時感覺功能也有所恢復(fù),但血糖和糖化血紅蛋白水平?jīng)]有明顯變化,坐骨神經(jīng)血流量也沒有增多,由此表明艾塞那肽緩解DPN的進展與血糖和血流動力學(xué)的作用無關(guān),很大可能是通過GLP-1受體直接作用于背根節(jié)神經(jīng)元及其軸突,促進背根節(jié)神經(jīng)元軸突生長,改善神經(jīng)軸突受損。 Han等[20]通過對一組STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠實施Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)后發(fā)現(xiàn),實施RYGB的糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變癥狀可能有所改善,而且實施RYGB的糖尿病大鼠體內(nèi)GLP-1水平比沒有實施RYGB的大鼠GLP-1高,推測RYGB對糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變的作用可能是通過GLP-1來實現(xiàn)的,這可能間接表示了GLP-1對DPN有積極的治療作用。

    文獻報道GLP-1受體激動劑則是通過提高糖尿病大鼠神經(jīng)組織中的GLP-1受體水平,從而保護坐骨神經(jīng)大運動神經(jīng)纖維功能和小C纖維結(jié)構(gòu),這種作用與血糖和胰島素水平?jīng)]有太大的關(guān)聯(lián),可能是對代謝紊亂所起的一種保護作用[9]。Liu等[17]通過糖尿病大鼠實驗研究發(fā)現(xiàn)長期的高血糖導(dǎo)致糖尿病大鼠模型中GLP-1受體表達減少,艾塞那肽可增加GLP-1受體的表達,同時也可保護施萬細胞,減少神經(jīng)纖維絲蛋白凋亡和表皮神經(jīng)纖維缺失,而施萬細胞和神經(jīng)纖維絲蛋白都可以提供營養(yǎng)因子給周圍神經(jīng)細胞,促進神經(jīng)元軸突和有髓神經(jīng)纖維再生,改善軸突。另一項研究同樣表明艾塞那肽可作用于坐骨神經(jīng)GLP-1受體活化施萬細胞,促進周圍神經(jīng)再生及其功能的恢復(fù)[18]。

    4 GLP-1對糖尿病周圍神經(jīng)病變的直接作用機制

    4.1GLP-1激活PI3K信號通路糖尿病患者并發(fā)周圍神經(jīng)病變時神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor,NGF)合成明顯減少,而神經(jīng)元的生長有賴于NGF的支持,因此,誘導(dǎo)NGF的合成可抑制神經(jīng)細胞凋亡、促進神經(jīng)元的恢復(fù)以及加強神經(jīng)元功能,從而改善糖尿病周圍神經(jīng)的功能[21],使用外源性NGF可維持感覺神經(jīng)生長、發(fā)育及功能,從而減緩糖尿病小鼠神經(jīng)病變的進展[22]。PC12細胞來自成年大鼠腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細胞瘤系,NGF可誘導(dǎo)其增生和分化為神經(jīng)細胞,因此當(dāng)NGF減少時,PC12細胞及交感神經(jīng)元大量減少。GLP-1可抑制因NGF減少而導(dǎo)致的PC12細胞及交感神經(jīng)元的減少和死亡,并且能夠維持神經(jīng)元的形態(tài),因此對神經(jīng)細胞具有保護作用。GLP-1這種保護作用是通過與GLP-1受體結(jié)合后,激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和胞內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)通路來達到抑制促凋亡蛋白Bim表達而實現(xiàn)的[23]。同樣,Luciani等[24]在一項研究中也有類似發(fā)現(xiàn),該項研究發(fā)現(xiàn)SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞中表達GLP-1受體,使用GLP-1受體激動劑艾塞那肽干預(yù)SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞后,該細胞神經(jīng)軸突和神經(jīng)元的數(shù)量明顯增加,表明艾塞那肽可通過增加神經(jīng)軸突的數(shù)量誘導(dǎo)SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞分化,進一步研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽誘導(dǎo)人類神經(jīng)細胞分化可能與PI3K通路有關(guān)。Tsukamoto等[25]研究發(fā)現(xiàn)胰島素和GLP-1均是通過激活PI3K和MAPK通路來發(fā)揮作用,當(dāng)胰島素缺乏時,胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)和酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TrkA)表達減少,同時軸突的再生也受到抑制,而GLP-1受體激動劑可能正好彌補了活化的胰島素受體缺乏這一現(xiàn)象,通過激活PI3K/Akt信號通路滅活RhoA,RhoA對于周圍神經(jīng)系統(tǒng)是一種生長抑制物,它作用于PC12細胞抑制其分化為神經(jīng)細胞,同時GLP-1受體激動劑也可通過激活該通路減少過氧化物堆積所致的PC12細胞損傷,該研究表明艾塞那肽可通過PI3K通路滅活RhoA來發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)元保護效應(yīng)。

    4.2GLP-1激活cAMP/PKA/CREB通路GLP-1作用于GLP-1受體,激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate,cAMP),隨后磷酸化激酶A(protein kinase A,PKA)使其激活,繼而活化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB),CREB是一種核轉(zhuǎn)錄因子,該因子與神經(jīng)元的存活和功能有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[26],糖基化終產(chǎn)物通過減少大鼠星形膠質(zhì)細胞內(nèi)cAMP水平,降低PKA活性和水平以及CREB 磷酸化作用,從而產(chǎn)生一系列不良效應(yīng),如活性氧簇產(chǎn)生,TNF-α和IL-1β等炎性細胞因子釋放,細胞凋亡蛋白酶激活以及星形膠質(zhì)細胞死亡等,而GLP-1類似物利拉魯肽可減少TNF-α和IL-1β產(chǎn)生,還可減少糖基化終產(chǎn)物導(dǎo)致的活性氧簇堆積從而拮抗氧化應(yīng)激作用,同時還可修復(fù)凋亡的神經(jīng)細胞。進一步研究發(fā)現(xiàn)這些有益作用可被腺苷酸環(huán)化酶抑制劑SQ22536或PKA抑制劑RP-CAMP所拮抗,提示GLP-1受體激動劑對神經(jīng)元具有營養(yǎng)和保護作用,并且通過調(diào)節(jié)CAMP/PKA/CRE通路活性來發(fā)揮效應(yīng)。而在Velmuruga等[27]的研究中也證實了GLP-1可通過活化CREB來保護神經(jīng)前體細胞。McClean等[28]也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可通過GLP-1受體依賴機制減少IL-6,IL-12 p70和IL-1β產(chǎn)生。另一項糖尿病大鼠模型實驗[17]也表明cAMP具有抗神經(jīng)細胞凋亡,拮抗氧化應(yīng)激,提供神經(jīng)營養(yǎng)的作用。cAMP減少時坐骨神經(jīng)細胞Na+-K+-ATP酶活性降低,最終導(dǎo)致DPN的發(fā)生,艾塞那肽可通過活化GLP-1受體增加cAMP水平,進而通過cAMP/PKA通路緩解DPN大鼠的皮膚神經(jīng)纖維損傷和坐骨神經(jīng)的形態(tài)和功能異常,還可通過調(diào)節(jié)因Na+-K+-ATP酶可逆性缺失導(dǎo)致的代謝紊亂,保護周圍神經(jīng)。

    4.3GLP-1激活ERK信號通路ERK是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,可將細胞外刺激因子轉(zhuǎn)換為細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,從而有利于細胞的生存、生長、分化和形態(tài)學(xué)的維持。當(dāng)GLP-1受體激動劑作用于胰島細胞、皮膚細胞,PC12細胞時,ERK信號通路就被激活,ERK1/2水平提高,并且發(fā)生磷酸化作用,從而對神經(jīng)細胞發(fā)揮一系列作用。GLP-1受體激動劑同時也可加快運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度,防止表皮神經(jīng)纖維缺失,從而保護糖尿病大鼠坐骨神經(jīng),但是目前還缺乏足夠的證據(jù)證明運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的加快是由于ERK信號通路的激活而引起的[9]。

    5 臨床試驗

    盡管艾塞那肽在糖尿病動物模型中對糖尿病周圍神經(jīng)病變的改善作用得到證實,但其臨床治療效果尚無定論。Barros等[29]在一項臨床試驗中挑選20例糖尿病診斷尚不超過6個月的患者,這些患者雖然沒有明確的神經(jīng)病變的臨床癥狀,但已有神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢,使用DPP-4抑制劑西格列汀治療3個月后,患者體內(nèi)活化的GLP-1數(shù)量明顯增多,神經(jīng)傳導(dǎo)速度也明顯較治療前加快。表明GLP-1對神經(jīng)系統(tǒng)具有積極的臨床意義。最近,Jaiswal等[30]對22例2型糖尿病患者伴有明確DPN,連續(xù)使用艾塞那肽治療18個月,結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者DPN的癥狀并未得到明顯改善,患者的生活質(zhì)量也沒有顯著提高,該項研究并沒有發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑對DPN患者有太大的益處。這可能與病例數(shù)量較少,且艾塞那肽治療時間太短有關(guān)。

    DPN已經(jīng)成為糖尿病最常見的并發(fā)癥之一,嚴重影響了患者的生活質(zhì)量,目前還沒有特別有效的方法。GLP-1受體激動劑作為一種新型的促胰島素分泌藥物,已在很多動物實驗中證實了其對DPN的積極作用,但目前尚缺乏確切的臨床研究結(jié)果來證實這類藥物對DPN的療效,其對DPN的具體作用機制還有待進一步的研究,同時這類藥物的長期治療不良反應(yīng)還需更深入地研究。

    [1]方朝暉,趙進東,丁雷,等.基于中國臨床證據(jù)的前列地爾對DPN 患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度作用的 Meta 分析[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(11):2192-2195.

    [2]Xu F,Zhao LH,Su JB,et al.The relationship between glycemic variability and diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes with well-controlled HbA1c[J].Diabetol Metab Syndr,2014,6(1):139-145.

    [3]Afrazi S,Esmaeili-Mahani S,Sheibani V,et al.Neurosteroid allopregnanolone attenuates high glucose-induced apoptosis and prevents experimental diabetic neuropathic pain:in vitro and in vivo studies[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2014,139:98-103.

    [4]Rashid K,Sinha K,Sil PC.An update on oxidative stress-mediated organ pathophysiology[J].Food Chem Toxicol,2013,62:584-600.

    [5]Vikram A,Tripathi DN,Kumar A,et al.Oxidative stress and inflammation in diabetic complications[J].Int J Endocrinol,2014,2014:679754.

    [6]Martin CL,Albers JW,Pop-Busui R,et al.Neuropathy and related findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study[J].Diabetes Care,2014,37(1):31-38.

    [7]Rondas D,D’Hertog W,Overbergh L,et al.Glucagon-like peptide-1:modulator of β-cell dysfunction and death[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(Suppl 3):185-192.

    [8]Nomoto H,Miyoshi H,Furumoto T,et al.A comparison of the effects of the GLP-1 analogue liraglutide and insulin glargine on endothelial function and metabolic parameters:A randomized,controlled trial sapporo Athero-Incretin study 2(SAIS2)[J].PLoS One,2015,10(8):e0135854.

    [9]Jolivalt CG,Fineman M,Deacon CF,et al.GLP-1 signals via ERK in peripheral nerve and prevents nerve dysfunction in diabetic mice[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(11):990-1000.

    [10] Tsch?pe D,Bramlage P,Binz C,et al.Incidence and predictors of hypoglycaemia in type 2 diabetes—an analysis of the prospective DiaRegis registry[J].BMC Endocr Disord,2012,12:23.

    [11] Crisci I,Aragona M,Politi KS,et al.GLP-1 receptor agonists in type 1 diabetes:a proof-of-concept approach[J].Acta Diabetol,2015,52(6):1129-1133.

    [12] Wang YG,Yang TL.Liraglutide reduces oxidized LDL-induced oxidative stress and fatty degeneration in Raw 264.7 cells involving the AMPK/SREBP1 pathway[J].J Geriatr Cardiol,2015,12(4):410-416.

    [13] Ceriello A,Novials A,Ortega E,et al.Glucagon-like peptide 1 reduces endothelial dysfunction,inflammation,and oxidative stress induced by both hyperglycemia and hypoglycemia in type 1 diabetes[J].Diabetes Care,2013,36(8):2346-2350.

    [14] Astrup A,Carraro R,Finer N,et al.Safety,tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog,liraglutide[J].Int J Obes(Lond),2012,36(6):843-854.

    [15] Kan M,Guo G,Singh B,et al.Glucagon-like peptide 1,insulin,sensory neurons,and diabetic neuropathy[J].J Neuropathol Exp Neurol,2012,71(6):494-510.

    [16] Himeno T,Kamiya H,Naruse K,et al.Beneficial effects of exendin-4 on experimental polyneuropathy in diabetic mice[J].Diabetes,2011,60(9):2397-2406.

    [17] Liu WJ,Jin HY,Lee KA,et al.Neuroprotective effect of the glucagon-like peptide-1 receptor agonist,synthetic exendin-4,in streptozotocin-induced diabetic rats[J].Br J Pharmacol,2011,164(5):1410-1420.

    [18] Yamamoto K,Amako M,Yamamoto Y,et al.Therapeutic effect of exendin-4,a long-acting analogue of glucagon-like peptide-1 receptor agonist,on nerve regeneration after the crush nerve injury[J].Biomed Res Int,2013,2013:315848.

    [19] Perry T,Holloway HW,Weerasuriya A,et al.Evidence of GLP-1-mediated neuroprotection in an animal model of pyridoxine-induced peripheral sensory neuropathy[J].Exp Neurol,2007,203(2):293-301.

    [20] Han XS,Huang Y,Jing HJ,et al.Neuroprotective effect of RYGB in Zucker fatty diabetic rats[J].Int J ClinExp Med,2014,7(10):3297-3304.

    [21] Lane JT.The role of retinoids in the induction of nerve growth factor:a potential treatment for diabetic neuropathy[J].Transl Res,2014,164(3):193-195.

    [22] Hernández-Pedro N,Granados-Soto V,Ordoez G,et al.Vitamin A increases nerve growth factor and retinoic acid receptor beta and improves diabetic neuropathy in rats[J].Transl Res,2014,164(3):196-201.

    [23] Biswas SC,Buteau J,Greene LA.Glucagon-like peptide-1(GLP-1) diminishes neuronal degeneration and death caused by NGF deprivation by suppressing Bim Induction[J].Neurochem Res,2008,33(9):1845-1851.

    [24] Luciani P,Deledda C,Benvenuti S,et al.Differentiating effects of the glucagon-like peptide-1 analogue exendin-4 in a human neuronal cell model[J].Cell Mol Life Sci,2010,67(21):3711-3723.

    [25] Tsukamoto M,Niimi N,Sango K,et al.Neurotrophic and neuroprotective properties of exendin-4 in adult rat dorsal root ganglion neurons:involvement of insulin and RhoA[J].Histochem Cell Biol,2015,144(3):249-259.

    [26] Bao Y,Jiang L,Chen H,et al.The neuroprotective effect of liraglutide is mediated by glucagon-like peptide 1receptor-mediated activation of cAMP/PKA/CREB pathway[J].Cell Physiol Biochem,2015,36(6):2366-2378.

    [27] Velmurugan K,Bouchard R,Mahaffey G,et al.Neuroprotective actions of glucagon-like peptide-1 in differentiated human neuroprogenitor cells[J].J Neurochem,2012,123(6):919-931.

    [28] McClean PL,H?lscher C.Liraglutide can reverse memory impairment,synaptic loss and reduce plaque load in aged app/ps1 mice,a model of Alzheimer’s disease[J].Neuropharmacology,2014,76 PtA:57-67.

    [29] Barros JI,Fechine FV,Montenegro Júnior RM,et al.Effect of treatment with sitagliptin on somatosensory-evoked potentials and metabolic control in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2014,58(4):369-376.

    [30] Jaiswal M,Martin CL,Brown MB,et al.Effects of exenatide on measures of diabetic neuropathy in subjects with type 2 diabetes:results from an 18-month proof-of-concept open-label randomized study[J].J Diabetes Complications,2015,29(8):1287-1294.

    Effect of glucagon-like peptide-1 on diabetic peripheral neuropathy

    WAN Lijuan,CHEN Mingwei

    (DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China)

    Glucagon-like peptide-1 is a kind of insulin secreting peptide secreted by intestine L cells during eating,which plays a role for the nervous system mainly acting on GLP-1 receptor to activate multiple signaling pathways.It mainly includes such roles as speeding up the nerve conduction velocity,increasing the number of nerve axons,providing nutritional factor directly to neurons,inhibiting neuron apoptosis,and resisting oxidative stress.Glucose-like peptide-1 and glucagon-like peptide-1 receptor agonist can improve the symptoms of diabetic peripheral neuropathy through several different ways,which provides a new method for the therapy of diabetic peripheral neuropathy.

    Diabetic neuropathies;Glucagon-like peptide 1

    萬麗娟,女,碩士研究生

    陳明衛(wèi),男,主任醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師,研究方向:糖尿病防治,E-mail:chmw1@163.com

    10.3969/j.issn.1009-6469.2016.09.001

    2016-03-07,

    2016-05-09)

    猜你喜歡
    艾塞那軸突激動劑
    microRNA在神經(jīng)元軸突退行性病變中的研究進展
    綠蘿花中抗2型糖尿病PPARs激動劑的篩選
    中成藥(2018年10期)2018-10-26 03:41:22
    GPR35受體香豆素類激動劑三維定量構(gòu)效關(guān)系研究
    艾塞那肽治療2型糖尿病臨床觀察
    神經(jīng)干細胞移植聯(lián)合腹腔注射促紅細胞生成素對橫斷性脊髓損傷大鼠神經(jīng)軸突的修復(fù)作用
    艾塞那肽誘導(dǎo)大鼠胰腺腺泡細胞損傷機制的實驗研究
    艾塞那肽對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用研究
    AMPK激動劑AICAR通過阻滯細胞周期于G0/G1期抑制肺動脈平滑肌細胞增殖
    中樞神經(jīng)損傷后軸突變性的研究進展
    cAMP-Epac 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對中樞神經(jīng)軸突再生的研究進展
    国产精品一及| 欧美中文日本在线观看视频| 免费观看人在逋| 免费大片18禁| 狠狠狠狠99中文字幕| 日本a在线网址| 母亲3免费完整高清在线观看| 日韩欧美免费精品| 免费搜索国产男女视频| 免费搜索国产男女视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 成人午夜高清在线视频| 性色avwww在线观看| 桃色一区二区三区在线观看| 老司机深夜福利视频在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲内射少妇av| 一本一本综合久久| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产视频一区二区在线看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产毛片a区久久久久| 国产av麻豆久久久久久久| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 在线天堂最新版资源| 久久久久久人人人人人| 欧美日本亚洲视频在线播放| 最新中文字幕久久久久| 久久中文看片网| 老汉色av国产亚洲站长工具| 精品久久久久久久毛片微露脸| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产精品女同一区二区软件 | 久久久精品欧美日韩精品| 欧美日韩福利视频一区二区| 成人精品一区二区免费| 亚洲精品一区av在线观看| 久久久精品欧美日韩精品| 少妇人妻精品综合一区二区 | 99国产精品一区二区三区| 色在线成人网| 成人午夜高清在线视频| 国产av一区在线观看免费| 亚洲av二区三区四区| 一区福利在线观看| 青草久久国产| 国产精品野战在线观看| 日本与韩国留学比较| 最近视频中文字幕2019在线8| 久99久视频精品免费| 一级毛片女人18水好多| 精品电影一区二区在线| 国产精品精品国产色婷婷| 一级黄片播放器| 成人精品一区二区免费| 久久人人精品亚洲av| 免费大片18禁| 校园春色视频在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 精品日产1卡2卡| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| av国产免费在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 日本黄色片子视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 午夜a级毛片| 天天躁日日操中文字幕| 国产在线精品亚洲第一网站| 在线观看av片永久免费下载| 色综合站精品国产| 国内精品久久久久久久电影| 老司机深夜福利视频在线观看| 啦啦啦免费观看视频1| 搡老妇女老女人老熟妇| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 成人午夜高清在线视频| 国产高清videossex| 小说图片视频综合网站| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲人成电影免费在线| 一本综合久久免费| 男女下面进入的视频免费午夜| 久久亚洲真实| 日本三级黄在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 国产欧美日韩一区二区三| 俺也久久电影网| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 村上凉子中文字幕在线| 色精品久久人妻99蜜桃| 窝窝影院91人妻| 日韩精品青青久久久久久| 国产精品爽爽va在线观看网站| 美女高潮的动态| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| 精品久久久久久久久久久久久| 热99re8久久精品国产| 看片在线看免费视频| 两个人的视频大全免费| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 禁无遮挡网站| 99热这里只有精品一区| 人人妻人人看人人澡| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 1000部很黄的大片| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 免费看美女性在线毛片视频| 好男人在线观看高清免费视频| 欧美中文综合在线视频| 少妇的逼水好多| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| eeuss影院久久| 久久久久久大精品| 黄片大片在线免费观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产一区二区三区视频了| 国产三级黄色录像| 99久久精品国产亚洲精品| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 午夜福利欧美成人| 国产欧美日韩一区二区精品| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产精品久久久久久精品电影| 给我免费播放毛片高清在线观看| 免费av观看视频| 一级a爱片免费观看的视频| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲第一电影网av| 国产三级中文精品| 亚洲五月天丁香| 99热这里只有是精品50| 成人三级黄色视频| av女优亚洲男人天堂| 波多野结衣巨乳人妻| 91av网一区二区| 一区二区三区免费毛片| 免费av观看视频| 一a级毛片在线观看| 日韩欧美精品免费久久 | 久久久精品大字幕| 欧美区成人在线视频| 国产男靠女视频免费网站| 九九热线精品视视频播放| 美女 人体艺术 gogo| 99久久精品国产亚洲精品| 天堂影院成人在线观看| 色综合婷婷激情| 在线观看免费视频日本深夜| 久久久久久大精品| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 欧美又色又爽又黄视频| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 五月伊人婷婷丁香| 桃红色精品国产亚洲av| 日韩国内少妇激情av| 欧美在线黄色| 99精品久久久久人妻精品| 无限看片的www在线观看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 精品一区二区三区视频在线 | 国模一区二区三区四区视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 十八禁网站免费在线| aaaaa片日本免费| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久精品影院6| 国产视频内射| 三级国产精品欧美在线观看| 色播亚洲综合网| 久久久精品大字幕| 少妇人妻一区二区三区视频| 日韩亚洲欧美综合| 欧美乱色亚洲激情| 久久香蕉国产精品| 欧美另类亚洲清纯唯美| 欧美一区二区精品小视频在线| 免费看美女性在线毛片视频| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 黄片大片在线免费观看| 一本精品99久久精品77| 亚洲黑人精品在线| 国产69精品久久久久777片| 国产免费男女视频| 此物有八面人人有两片| 亚洲精品色激情综合| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产v大片淫在线免费观看| 婷婷亚洲欧美| 色噜噜av男人的天堂激情| 成人午夜高清在线视频| 久久草成人影院| 成年版毛片免费区| 少妇丰满av| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 内地一区二区视频在线| 婷婷亚洲欧美| 国产真实伦视频高清在线观看 | 国产熟女xx| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久精品国产清高在天天线| 日韩欧美精品免费久久 | 看黄色毛片网站| 久久久久久人人人人人| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲人成电影免费在线| 少妇的逼水好多| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 麻豆国产av国片精品| 日本熟妇午夜| 90打野战视频偷拍视频| 日本在线视频免费播放| 成人三级黄色视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 国内精品一区二区在线观看| 天天添夜夜摸| 欧美大码av| 免费看a级黄色片| 午夜免费激情av| 亚洲无线观看免费| 老汉色av国产亚洲站长工具| 久久久久精品国产欧美久久久| 亚洲精品一区av在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 在线观看舔阴道视频| 久久中文看片网| 少妇的丰满在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 久久6这里有精品| 成人欧美大片| 亚洲精品色激情综合| 婷婷丁香在线五月| 91字幕亚洲| 免费看十八禁软件| 又黄又爽又免费观看的视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| svipshipincom国产片| 久久久久亚洲av毛片大全| 在线观看午夜福利视频| 老司机在亚洲福利影院| 精品免费久久久久久久清纯| 9191精品国产免费久久| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 日本一二三区视频观看| 波野结衣二区三区在线 | 99久久精品一区二区三区| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 丝袜美腿在线中文| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产三级黄色录像| 免费在线观看日本一区| 高清日韩中文字幕在线| 婷婷丁香在线五月| 亚洲国产精品999在线| 日韩有码中文字幕| 国产免费一级a男人的天堂| 老鸭窝网址在线观看| 免费av观看视频| 天堂动漫精品| 久久人妻av系列| 美女免费视频网站| 亚洲一区高清亚洲精品| 午夜福利在线在线| 亚洲成人久久爱视频| 女同久久另类99精品国产91| 国产精品久久久久久人妻精品电影| netflix在线观看网站| 97超视频在线观看视频| 成人18禁在线播放| 国产精品av视频在线免费观看| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲成人久久性| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产精品98久久久久久宅男小说| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产免费男女视频| 香蕉丝袜av| a级一级毛片免费在线观看| 香蕉av资源在线| 欧美一级毛片孕妇| 美女免费视频网站| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产乱人视频| 亚洲成人久久爱视频| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲五月婷婷丁香| 久久人人精品亚洲av| 久久午夜亚洲精品久久| 在线a可以看的网站| 岛国在线免费视频观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 综合色av麻豆| 人人妻人人看人人澡| 亚洲熟妇熟女久久| 国产激情欧美一区二区| 久久香蕉国产精品| 99久久精品一区二区三区| 男女床上黄色一级片免费看| xxx96com| 丰满人妻一区二区三区视频av | 精品久久久久久,| 在线观看免费午夜福利视频| 精品一区二区三区人妻视频| 久久久色成人| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 禁无遮挡网站| 欧美日韩黄片免| 国产精品久久视频播放| 欧美日韩综合久久久久久 | 他把我摸到了高潮在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久精品国产自在天天线| 欧美3d第一页| 欧美av亚洲av综合av国产av| 免费在线观看成人毛片| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 99在线视频只有这里精品首页| 久久精品91蜜桃| 国产精品 国内视频| 国产毛片a区久久久久| 日本a在线网址| 一本综合久久免费| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲无线观看免费| 国产黄色小视频在线观看| 国产亚洲精品一区二区www| or卡值多少钱| 国产午夜精品论理片| 精品久久久久久久毛片微露脸| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲熟妇熟女久久| 麻豆一二三区av精品| 有码 亚洲区| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久久久久国产a免费观看| 成人一区二区视频在线观看| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 成人欧美大片| 露出奶头的视频| 成人精品一区二区免费| 亚洲性夜色夜夜综合| 波多野结衣巨乳人妻| 国产三级黄色录像| 亚洲成av人片在线播放无| 久久久久久久午夜电影| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产精品爽爽va在线观看网站| 一级毛片高清免费大全| 国产黄a三级三级三级人| 99精品在免费线老司机午夜| 国产三级黄色录像| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 日韩av在线大香蕉| 女同久久另类99精品国产91| 欧美成狂野欧美在线观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲五月婷婷丁香| 国产高潮美女av| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲精品在线观看二区| 免费看日本二区| 少妇人妻一区二区三区视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| av欧美777| 国产精品 欧美亚洲| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产av一区在线观看免费| 亚洲激情在线av| 午夜久久久久精精品| 黄片小视频在线播放| 日本一本二区三区精品| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产激情偷乱视频一区二区| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲一区二区三区不卡视频| 99国产精品一区二区蜜桃av| 欧美区成人在线视频| 禁无遮挡网站| 在线观看av片永久免费下载| 色视频www国产| 亚洲精品日韩av片在线观看 | av中文乱码字幕在线| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产三级在线视频| 老司机福利观看| 亚洲片人在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| av专区在线播放| 成人特级av手机在线观看| 在线播放无遮挡| 九九热线精品视视频播放| 欧美日本视频| 51午夜福利影视在线观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 99久久无色码亚洲精品果冻| 亚洲电影在线观看av| 久久久色成人| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲av不卡在线观看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 一本精品99久久精品77| 国产黄a三级三级三级人| 看黄色毛片网站| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 精品一区二区三区人妻视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲乱码一区二区免费版| 亚洲精品456在线播放app | 少妇人妻一区二区三区视频| 国产精品 欧美亚洲| 精品乱码久久久久久99久播| 国产精品电影一区二区三区| 国产精品精品国产色婷婷| 欧美精品啪啪一区二区三区| 俺也久久电影网| 两个人的视频大全免费| 桃色一区二区三区在线观看| 热99在线观看视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 乱人视频在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 桃红色精品国产亚洲av| 欧美+亚洲+日韩+国产| 日本黄色片子视频| 婷婷六月久久综合丁香| 国产成人a区在线观看| 久久久久久久午夜电影| 国产精品乱码一区二三区的特点| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 中文亚洲av片在线观看爽| 在线观看日韩欧美| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产久久久一区二区三区| 岛国视频午夜一区免费看| 亚洲内射少妇av| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲国产欧美人成| 免费看光身美女| 在线观看午夜福利视频| 日韩人妻高清精品专区| 婷婷丁香在线五月| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 91在线观看av| 91久久精品国产一区二区成人 | 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲电影在线观看av| 亚洲人与动物交配视频| 久久精品国产自在天天线| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产精品三级大全| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲专区中文字幕在线| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 日韩欧美三级三区| 成人精品一区二区免费| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲美女视频黄频| 国产av麻豆久久久久久久| 午夜亚洲福利在线播放| 国产精品久久久久久久电影 | 在线观看一区二区三区| 日韩大尺度精品在线看网址| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 又黄又粗又硬又大视频| 男人的好看免费观看在线视频| 又粗又爽又猛毛片免费看| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲av美国av| 国产亚洲精品一区二区www| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲专区中文字幕在线| 精品久久久久久成人av| 国产黄a三级三级三级人| 国产探花极品一区二区| 国产亚洲av嫩草精品影院| av天堂在线播放| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲熟妇熟女久久| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 禁无遮挡网站| 色在线成人网| 国产色爽女视频免费观看| 欧美性猛交黑人性爽| 少妇熟女aⅴ在线视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| 久久人人精品亚洲av| 天堂影院成人在线观看| 嫩草影院精品99| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲精品成人久久久久久| 国产成人a区在线观看| 国产精品女同一区二区软件 | 国产毛片a区久久久久| tocl精华| 国产真人三级小视频在线观看| 久久人妻av系列| 亚洲性夜色夜夜综合| 在线a可以看的网站| 在线免费观看不下载黄p国产 | 午夜福利18| 国产综合懂色| 超碰av人人做人人爽久久 | 免费人成视频x8x8入口观看| 国产精品综合久久久久久久免费| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 九色成人免费人妻av| 亚洲欧美日韩东京热| 真人一进一出gif抽搐免费| 丁香欧美五月| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美zozozo另类| 一进一出抽搐gif免费好疼| 午夜福利成人在线免费观看| 久久香蕉国产精品| 国产黄片美女视频| 国产中年淑女户外野战色| 久久亚洲精品不卡| 真人做人爱边吃奶动态| 99久久无色码亚洲精品果冻| 97碰自拍视频| www.熟女人妻精品国产| 亚洲性夜色夜夜综合| 熟女电影av网| 美女高潮的动态| 亚洲av免费在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 国产av麻豆久久久久久久| 丝袜美腿在线中文| 又粗又爽又猛毛片免费看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 露出奶头的视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲欧美激情综合另类| 黄片小视频在线播放| 国产免费男女视频| 亚洲国产色片| 草草在线视频免费看| 免费av观看视频| 日本一二三区视频观看| 一级a爱片免费观看的视频| 国产探花在线观看一区二区| av视频在线观看入口| 精品电影一区二区在线| 99久久成人亚洲精品观看| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 免费看日本二区| 床上黄色一级片| 国产精品98久久久久久宅男小说| 欧美色欧美亚洲另类二区| 久久久久久久久久黄片| 亚洲国产精品合色在线| 一进一出抽搐动态| 精品国产美女av久久久久小说| 国产午夜精品论理片| 欧美色视频一区免费| 男女下面进入的视频免费午夜| 中文字幕av在线有码专区| 十八禁人妻一区二区| 在线视频色国产色| 成人欧美大片| 久久久久国内视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 99热精品在线国产| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 两个人看的免费小视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产精品影院久久| 亚洲在线观看片| 夜夜爽天天搞| 久久久久亚洲av毛片大全| 久久久久久久亚洲中文字幕 | www.熟女人妻精品国产| 亚洲av一区综合| 久久久久久人人人人人| 国产在视频线在精品| 搡老妇女老女人老熟妇| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 九色国产91popny在线| 69人妻影院| 久久欧美精品欧美久久欧美| 精品一区二区三区av网在线观看| 免费搜索国产男女视频| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产激情欧美一区二区| 国产成人影院久久av| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 中文字幕av在线有码专区| 成年人黄色毛片网站| 草草在线视频免费看| 国产免费男女视频| 少妇人妻精品综合一区二区 | 一个人免费在线观看电影|