聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療高病毒載量HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的臨床研究

朱　麗，王　麗，曾義嵐，吳　蓓，段　萌

成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心，成都 610011

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·短篇論著·

聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療高病毒載量HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的臨床研究

朱麗，王麗，曾義嵐，吳蓓，段萌

成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心，成都 610011

[摘要]目的分析研究聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋(ETV)治療高病毒載量HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的臨床療效。方法選取我院2012年8月至2013年8月收治的180例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，根據(jù)患者治療方法的不同分為3組：聯(lián)合組60例，應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療；ETV組60例，單純行恩替卡韋治療；派羅欣組60例，單純行派羅欣聚乙二醇干擾素α-2a治療，對(duì)比三組患者的療效。結(jié)果治療2個(gè)月后，聯(lián)合組總有效率為88.3%，派羅欣組為60.0%，ETV組為61.7%，聯(lián)合組療效顯著優(yōu)于ETV組、派羅欣組(P<0.05)，而ETV組、派羅欣組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，聯(lián)合組患者病毒學(xué)和化學(xué)應(yīng)答與ETV組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但聯(lián)合組患者HBeAg血清學(xué)應(yīng)答顯著優(yōu)于ETV組(P<0.05)；聯(lián)合組患者病毒學(xué)和化學(xué)應(yīng)答以及HBeAg血清學(xué)應(yīng)答均優(yōu)于派羅欣組(P>0.05)；ETV組患者病毒學(xué)和化學(xué)應(yīng)答以及HBeAg血清學(xué)應(yīng)答與派羅欣組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療高病毒載量HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效顯著，且不良反應(yīng)小，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]聚乙二醇干擾素α-2a；恩替卡韋；高病毒載量HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎

0引言

慢性乙型肝炎(CHB)是一種由乙肝病毒誘發(fā)的高發(fā)性肝臟炎性疾病，該病主要侵犯兒童及青壯年人群，患者除肝臟炎性病變外還可能合并多器官損傷，部分患者還可能出現(xiàn)肝硬化或肝癌[1]。慢性乙型肝炎發(fā)病周期無(wú)明顯規(guī)律，一年四季均可發(fā)病，患者發(fā)病后，常因肝臟功能損傷而出現(xiàn)無(wú)力、下肢或全身水腫、易疲勞、失眠等癥狀，部分患者還可出現(xiàn)消化道癥狀，如厭油、惡心、食欲不振等[2]。隨著病情的發(fā)展，患者可出現(xiàn)黃疸、肝區(qū)腹痛、肝脾腫大等癥狀。高病毒載量HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝炎較為嚴(yán)重的一種表現(xiàn)，患者體內(nèi)乙肝病毒含量較高，其肝臟炎性病變極為顯著，嚴(yán)重危害患者正常生活[3]。因此，筆者選取我院2012年8月至2013年8月收治的180例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取我院2012年8月至2013年8月收治的180例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，按其治療方法的不同分為3組，其中聯(lián)合組60例，男36例，女24例，年齡20~49歲，平均年齡(34.8±1.6)歲，病程1~12年，平均病程(5.4±1.2)年；ETV組60例，男35例，女25例，年齡21~50歲，平均年齡(35.1±1.2)歲，病程0.5~11年，平均病程(4.9±1.6)年；派羅欣組60例，男37例，女23例，年齡22~47歲，平均年齡(36.1±1.7)歲，病程1~14年，平均病程(6.3±1.4)年。三組患者年齡、性別、病程等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均確診為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者；②患者年齡18~50歲；③患者對(duì)治療藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；④實(shí)驗(yàn)前1個(gè)月患者未服用同類藥劑；⑤患者簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)治療藥物過(guò)敏或不耐受的患者；②合并嚴(yán)重其他臟器病變患者；③難以跟蹤調(diào)查患者。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國(guó)慢性乙型肝炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：患者伴乏力、易疲勞、失眠、多夢(mèng)等癥狀；患者伴有上腹部不適、厭食、惡心等癥狀；患者伴黃疸及明顯的肝區(qū)腹痛；患者手掌表明呈充血性發(fā)紅，且無(wú)名指第二關(guān)節(jié)掌面伴壓痛；患者面容呈晦暗或黝黑；特異血清病原學(xué)檢查顯示患者HBsAg、抗-HBs、HBeAg等為陽(yáng)性；肝功能檢查顯示患者膽紅素、麝香草酚濁度試驗(yàn)均提示為慢性乙型肝炎病變。

1.3方法聯(lián)合組應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療，給予患者皮下注射180 μg聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥有限公司，商品名：派羅欣，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20070055)，1次/周，同時(shí)給予患者0.5 g/d恩替卡韋(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100019)，兩種藥物均以2個(gè)月為1個(gè)療程；ETV組單純行恩替卡韋治療；派羅欣組單純行派羅欣聚乙二醇干擾素α-2a治療，用法和用量均與聯(lián)合組一致。對(duì)比三組患者療效。

1.4觀察指標(biāo)三組患者均于治療前1個(gè)月及治療后的每個(gè)月行生化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，記錄患者HBV血清學(xué)標(biāo)記物和血清HBV-DNA變化情況。HBV血清學(xué)標(biāo)記物檢測(cè)方法為ELISA法，血清HBV-DNA檢測(cè)方法為實(shí)時(shí)熒光定量法，操作嚴(yán)格按照我國(guó)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)生化學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答判定標(biāo)準(zhǔn)：①患者生化學(xué)應(yīng)答即血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平改善或恢復(fù)正常；②病毒學(xué)應(yīng)答即血清HBV-DNA低于檢測(cè)下限或較基線下降≥102；③HBeAg血清學(xué)應(yīng)答即患者出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰或/和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈：患者乏力、易疲勞、失眠、肝區(qū)腹痛、黃疸等癥狀消失，生化學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答恢復(fù)正常；有效：患者乏力、易疲勞、失眠、肝區(qū)腹痛、黃疸等癥狀消失，生化學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答明顯改善；無(wú)效：患者癥狀無(wú)明顯變化，生化學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答亦無(wú)明顯改善。

2結(jié)果

2.1三組患者療效分析治療2個(gè)月后，聯(lián)合組療效顯著優(yōu)于ETV組和派羅欣組(P<0.05)，而ETV組、派羅欣組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　三組患者療效比較(例)

注：*與聯(lián)合組比較，P<0.05

2.2三組患者生化學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答情況分析聯(lián)合組病毒學(xué)和化學(xué)應(yīng)答與ETV組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，但聯(lián)合組HBeAg血清學(xué)應(yīng)答顯著優(yōu)于ETV組(P<0.05)；聯(lián)合組病毒學(xué)和化學(xué)應(yīng)答以及HBeAg血清學(xué)應(yīng)答均優(yōu)于派羅欣組(P<0.05)；此外，ETV組病毒學(xué)和化學(xué)應(yīng)答以及HBeAg血清學(xué)應(yīng)答與派羅欣組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3不良反應(yīng)聯(lián)合組和派羅欣組患者治療期間存在發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸痛等不良反應(yīng)，但可堅(jiān)持治療。部分患者出現(xiàn)外周血象下降情況，在給予利可君片口服后恢復(fù)正常。ETV組患者無(wú)明顯不良反應(yīng)。

表2　三組患者生化學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)

注：*與聯(lián)合組比較，P<0.05

3討論

臨床研究認(rèn)為，慢性乙型肝炎防治工作需建立在疾病的具體臨床分型和病原學(xué)分型基礎(chǔ)上，再行針對(duì)性的防治操作[5]。臨床將慢性乙型肝炎防治總原則歸納為：以適當(dāng)休息為主，合理營(yíng)養(yǎng)為輔，同時(shí)選擇性應(yīng)用藥物治療，即以預(yù)防和休養(yǎng)為主，藥物治療為輔[6]。目前，慢性乙型肝炎預(yù)防工作主要為禁煙、禁酒、飲食清淡等[7]。而藥物治療則需注意用藥需簡(jiǎn)不宜繁，且鼓勵(lì)中醫(yī)輔助用藥。臨床常用的慢性乙型肝炎西醫(yī)治療的藥物主要包括聚乙二醇干擾素α-2a、恩替卡韋。

聚乙二醇干擾素α-2a是由聚乙二醇(PEG)及重組干擾素α-2a結(jié)合而成的一種長(zhǎng)效干擾素，作用人體時(shí)，可與細(xì)胞表面的特異性受體相互結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜信號(hào)傳遞通路，并由該通路激活基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)多種生物效用，如抑制感染細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制，抑制細(xì)胞增殖等[8]。此外，聚乙二醇干擾素α-2a還具有改善人體免疫功能的效用[9]。有研究表明，給予健康人群?jiǎn)未巫⑸?80 μg聚乙二醇干擾素α-2a后，被注射人群抗病毒活性指標(biāo)血清2,5-寡腺苷酸合成酶活性將于3~6 h內(nèi)迅速上升[10]。聚乙二醇干擾素α-2a可能具有心悸、眼干、腹脹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸痛等不良反應(yīng)。恩替卡韋又稱恩替卡韋水合物，是抗乙肝病毒的一線藥劑。本品為環(huán)戊酰鳥苷類似物，對(duì)乙肝病毒多聚酶具有較為顯著的抑制作用[11]。恩替卡韋進(jìn)入機(jī)體后，可通過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚缘娜姿猁}，并與乙肝病毒多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，進(jìn)而抑制乙肝病毒多聚酶活性，改善患者癥狀[12-13]。在實(shí)際臨床給藥時(shí)，醫(yī)師需根據(jù)患者具體指標(biāo)、癥狀、體征來(lái)確定恩替卡韋劑量和用藥時(shí)間，避免患者出現(xiàn)停藥反彈情況。此外，醫(yī)師需反復(fù)強(qiáng)調(diào)按時(shí)、按量用藥的必要性，在有條件的情況下可追蹤隨訪，避免患者因私自減藥、停藥而影響療效。

本研究中，治療2個(gè)月后，聯(lián)合組療效顯著優(yōu)于ETV組、派羅欣組(P<0.05)，而ETV組、派羅欣組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，聯(lián)合組患者病毒學(xué)和化學(xué)應(yīng)答與ETV組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，但聯(lián)合組患者HBeAg血清學(xué)應(yīng)答顯著優(yōu)于ETV組(P<0.05)；聯(lián)合組患者病毒學(xué)和化學(xué)應(yīng)答以及HBeAg血清學(xué)應(yīng)答均優(yōu)于派羅欣組(P>0.05)；ETV組患者病毒學(xué)和化學(xué)應(yīng)答以及HBeAg血清學(xué)應(yīng)答與派羅欣組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果表明，聯(lián)合給藥后，患者癥狀改善情況顯著優(yōu)于單純的聚乙二醇干擾素α-2a或恩替卡韋給藥。且聯(lián)合組患者僅伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸痛等可耐受的不良反應(yīng)，其安全性滿足實(shí)際需求。

綜上所述，對(duì)于高病毒載量HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎，聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋的療效極為顯著，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

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Clinical research of paginated interferon α-2a combined with entecavir (ETV) in the treatment of high virus loaded HBeAg positive chronic hepatitis BZHU Li,WANG Li,ZENG Yi-lan,WU Bei,DUAN Meng (The Public Health Clinical Center of Chengdu,Chengdu 610066,China)

[Abstract]ObjectiveTo analyze and research the clinical curative effect of paginated interferon α-2a with entecavir (ETV) in treating high virus loaded HBeAg positive hepatitis B.MethodsOne hundred and eighty cases of HBeAg positive chronic hepatitis B infected patients treated in our hospital from August 2012 to August 2013 were selected and divided into 3 groups according to different treatments.Patients in combination group (n=60) were treated with paginated interferon α-2a combined with ETV,patients in ETV group (n=60)were treated with ETV,and patients in pegasys group (n=60)were treated with pegasys paginated interferonα-2a.The curative effects of the three groups were compared.ResultsAfter 2 months of treatment,the total effective rate in combination group (88.3%) was higher than those of pegasys group(60.0%) and ETV group (61.7%),there were significant differences (P<0.05),however,there was no significant difference between pegasys group and ETV group (P>0.05).There was no significant difference in the virology and chemical response between combination group and ETV group (P>0.05),but the serological response in combination group was superior than ETV group (P<0.05);The virology,chemical response and HBeAg serology response in combination group were superior to pagasys group (P>0.05);There was no significant difference in the virology and chemical response between ETV group and pagasys group (P>0.05).ConclusionPaginated interferon α-2a combined with ETV has obvious effect on high virus loaded HBeAg positive chronic hepatitis B with little adverse reaction,it is worthy of clinical promotion.

Key words：Paginated interferon α-2a;Entecavir (ETV);High virus loaded HBeAg-positive chronic hepatitis B

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601028

收稿日期：2014-08-03