早期應用尼洛替尼治療慢性髓性白血病的療效觀察

石小巖，王　睿，傅　迪，胡　榮，張國君，廖愛軍

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院血液科，沈陽 110004

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早期應用尼洛替尼治療慢性髓性白血病的療效觀察

石小巖，王睿，傅迪，胡榮，張國君，廖愛軍*

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院血液科，沈陽 110004

[摘要]目的觀察早期應用尼洛替尼治療慢性髓性白血病(CML)的療效及不良反應。方法觀察我院2013年11月至2015年8月收治的10例CML患者，使用高杉尖三酯堿和/或羥基脲將白細胞降至20×109/L以下后口服尼洛替尼治療。其中慢性期8例，每日口服尼洛替尼600 mg；加速期2例，每日口服尼洛替尼800 mg。監(jiān)測患者治療前后的血液學、細胞遺傳學、分子生物學、血液生化學等指標，評價其療效及不良反應。結(jié)果所有患者治療滿3個月時均達到CHR。8例慢性期患者中，7例達到CCyR，1例達到PCyR。2例BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平<1%，6例>1%而<10%。2例加速期的患者中，1例達到CCyR，1例無細胞遺傳學緩解。2例BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平>1%而<10%。在治療滿6個月的9例患者中，7例慢性期患者均達到CCyR。3例達到MMR，3例BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平>0.1%而<1%，1例BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平>1%而<10%。2例加速期患者中，1例維持CCyR，另外1例細胞遺傳學依舊未發(fā)生緩解。2例分子生物學均達到MMR。1例慢性期患者在治療第8個月時發(fā)生急髓變。在治療滿12個月的6例患者中，4例慢性期患者均為CCyR。3例為MMR，1例BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平<1%。2例加速期患者中，1例為CCyR，1例細胞遺傳學依舊未發(fā)生緩解。2例均為MMR。10例患者均未發(fā)生嚴重的不良反應。常見的不良反應為1~2級的血紅蛋白減少、皮疹、關(guān)節(jié)及肌肉酸痛等。結(jié)論早期應用尼洛替尼治療慢性髓性白血病安全有效。

[關(guān)鍵詞]尼洛替尼；早期應用；慢性髓性白血??；不良反應

0引言

慢性髓性白血病(CML)為一種起源于多能造血干細胞的惡性克隆性疾病。根據(jù)病程分為3期：慢性期(CP)、加速期(AP)、急變期(BP)。CML的重要發(fā)病機制是Ph染色體[即t(9；22)(q34；q11)]的形成[1]，Ph染色體表達BCR-ABL融合基因，其編碼的BCR-ABL融合蛋白(以P210為主)具有很強的酪氨酸激酶活性，可導致細胞增殖、凋亡及粘附失控[2]。自21世紀以來，靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在CML的治療上取得了很好的療效。但一代TKI伊馬替尼耐藥及不耐受的發(fā)生率可達20%，嚴重影響患者的治療效果。目前在國內(nèi)上市的TKIs包括一代伊馬替尼和二代尼洛替尼和達沙替尼。相較于一代TKI，二代TKI具有緩解快、緩解程度深、引起B(yǎng)CR-ABL激酶域突變少的特點[3]。國外的一些指南如美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)、歐洲白血病網(wǎng)絡(ELN)、歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)等均已將二代TKI尼洛替尼作為CML-CP患者的一線治療。筆者將二代TKI尼洛替尼應用于CML患者的早期治療，觀察其療效及不良反應?，F(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1患者基本資料選擇2013年11月至2015年8月我院收治的CML患者10例均在使用高杉尖三酯堿和/或羥基脲將白細胞降低至20×109/L以下后，選擇口服尼洛替尼(商品名：達希納，瑞士諾華公司，進口序列號：AMN107，規(guī)格：150 mg/?；?00 mg/粒)進行治療?；颊呔?015年版NCCN指南中CML的診斷標準[4]。其中男8例，女2例，中位年齡45歲，中位隨訪時間12個月，慢性期8例，加速期2例,見表1。

表1　患者的一般情況

1.2研究方法使用高杉尖三酯堿和/或羥基脲將10例CML患者的白細胞降低至20×109/L以下，之后口服尼洛替尼，服藥前均禁食2 h，服藥后均禁食1 h。處于慢性期的患者口服尼洛替尼300 mg，2次/d；處于加速期的患者口服尼洛替尼400 mg，2次/d。根據(jù)患者治療效果和耐受情況調(diào)整藥物劑量。于治療前和治療后第3、6、12個月復查骨穿，進行細胞遺傳學和分子生物學檢查，同時監(jiān)測患者的心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、血清離子、心肌酶譜、血脂系列等血液生化指標。

1.3療效及不良反應評價根據(jù)2015年版NCCN指南中CML的診斷標準，評價患者的療效、不良反應、總體生存和疾病進展情況。

2結(jié)果

2.1療效評估截至2015年8月，10例患者全部存活?？诜崧逄婺嶂委煗M3個月的10例患者均達到血液學緩解(CHR)。在8例慢性期的患者中，1例(1/8)達到部分細胞遺傳學反應(PCyR)，7例(7/8)達到完全細胞遺傳學反應(CCyR)。8例患者均未達到主要分子生物學反應(MMR)，但BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平在1%以下的有2例(2/8)，分別為0.28%和0.56%；1%~10%的有6例(6/8)。在2例加速期的患者中，細胞遺傳學反應未發(fā)生緩解的有1例(1/2)，該患者除了具有t(9；22)異常外，還具有2p-異常。達到 CCyR的有1例(1/2)。在分子生物學反應上，2例(2/2)患者的BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平為1%~10%。在口服尼洛替尼治療滿6個月的9例患者中，7例慢性期患者的細胞遺傳學反應均為CCyR。在分子生物學反應上，除1例患者BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平由5.43%升至8.51%外，其余患者的BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平均有所下降，達到MMR有3例(3/7)，3例(3/7)患者BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平為0.1%~1%，1例(1/7)患者BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平為1%~10%。在2例加速期的患者中，同時具有t(9；22)和2p-異常的患者細胞遺傳學依舊未發(fā)生緩解，另外1例(1/2)患者維持CCyR。在分子生物學反應上，2例(2/2)患者均達到MMR。1例患者在治療滿8個月時轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运杓毎籽2a型，但未檢測到酪氨酸激酶域突變及復雜的染色體核型。在口服尼洛替尼治療滿12個月的6例患者中，4例慢性期患者的細胞遺傳學反應均維持CCyR。在分子生物學反應上，2例(2/4)維持MMR，1例(1/4)達到MMR，1例(1/4)由0.25%降至0.15%。2例加速期患者中，同時具有t(9；22)和2p-異常的1例(1/2)細胞遺傳學仍未發(fā)生緩解，1例(1/2)維持CCyR。但在分子生物學反應上，2例(2/2)均維持MMR，見表2。

表2　10例患者的治療效果

2.2不良反應評估10例中3例未發(fā)生任何不良反應。10例患者的血液學耐受良好：3例(3/10)發(fā)生1~2級血紅蛋白減少，2例(2/10)發(fā)生1~2級白細胞減少，1例(1/10)發(fā)生1級血小板減少。10例出現(xiàn)的主要非血液學不良反應為皮疹和關(guān)節(jié)及肌肉酸痛等。有5例(5/10)發(fā)生了1~2級的皮疹，3例(3/10)出現(xiàn)了1~2級的關(guān)節(jié)及肌肉酸痛，2例(2/10)出現(xiàn)了膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶1~2級的升高，2例(2/10)出現(xiàn)了眼結(jié)膜輕度充血，2例(2/10)出現(xiàn)了面部輕度水腫，2例(2/10)出現(xiàn)1級脫發(fā)，1例(1/10)出現(xiàn)了1~2級的頭疼，1例(1/10)出現(xiàn)輕度腹脹。以上不良反應均可自行緩解或經(jīng)對癥處理后緩解，均未影響患者的治療。

3討論

尼洛替尼為伊馬替尼的衍生物，是一種以氨基嘧啶為基礎的ATP競爭性抑制劑。尼洛替尼更容易和BCR-ABL的ATP結(jié)合位點結(jié)合，對BCR-ABL的選擇性和抑制性要強于其他TKIs[5]。在體外培養(yǎng)的Ph染色體陽性的細胞中，尼洛替尼抑制BCR-ABL所需的最低有效濃度顯著低于伊馬替尼[6]。有研究表明，伊馬替尼的吸收依賴于OCT-1(一種轉(zhuǎn)運蛋白)，低表達OCT-1細胞對伊馬替尼反應欠佳，而尼洛替尼的吸收完全不依賴于OCT-1[5]。同時，伊馬替尼引起B(yǎng)CR-ABL激酶域的突變約為尼洛替尼的2倍，更易產(chǎn)生耐藥，導致治療失敗。在能夠檢測到的伊馬替尼引起的90種BCR-ABL激酶域突變中，除T315I、Y253H、E255K/V和F359C/V外，使用尼洛替尼治療均有效。尼洛替尼可以降低耐藥的發(fā)生。對于慢性期的患者，使用尼洛替尼治療后轉(zhuǎn)為加速或急變期的例數(shù)也明顯少于伊馬替尼[7]。對于中高?；颊撸崧逄婺峥梢越档推浼膊∵M展的風險[8]。因此，在CML的治療上，尼洛替尼具有明顯的優(yōu)勢。

一項由35個國家參與的評價尼洛替尼一線治療CML-CP的臨床試驗(ENESTnd)表明，尼洛替尼300 mg 2次/d口服組在CCyR率和MMR率上顯著優(yōu)于伊馬替尼400 mg 1次/d口服組。服藥后12個月，兩組的CCyR率分別為80%、65% (P<0.001)，MMR率分別為44%、22%(P<0.001)[9]。不良反應多為1~2級，且發(fā)生在治療初期，多數(shù)反應為自限性。尼洛替尼300 mg 2次/d口服組因不良反應停藥的發(fā)生率低于伊馬替尼400 mg 1次/d口服組[10]。在我國一項評價尼洛替尼一線治療CML-CP的臨床試驗(ENESTchina，n=267)中，治療后6、12、24個月，尼洛替尼300 mg 2次/d口服組、伊馬替尼400 mg 1次/d口服組的CCyR率分別為66%、57%，78%、81%，84%、87%，但差異無統(tǒng)計學意義。治療后12、24個月，兩組的MMR率分別為56%、31%(P<0.000 1)，68%、53%(P=0.009 6)，兩組患者達到MMR的中位時間分別為5.55、10.86個月。尼洛替尼300 mg 2次/d口服組患者的癥狀得到了更好的緩解，且治療時間短[11]。

本研究顯示，我院收治的10例早期應用尼洛替尼治療的CML患者中，治療后3個月，CHR率為100%，CCyR率為80%(8/10)；2例(2/10)患者BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平在1%以下，9例(9/10)BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平在10%以下。治療后6個月，CCyR率為89%(8/9)，9例(9/9)患者BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平在10%以下，8例(8/9)BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平在1%以下；MMR率為56%(5/9)。治療后12個月，6例患者的CCyR、MMR率均為83%(5/6)，同時具有t(9；22)和2p-異常的患者，雖未獲得細胞遺傳學緩解，但也維持MMR。有報道，使用TKI治療CML時，第3、6、12個月患者的BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平對PFS和OS有重要的預測價值，尤其是第3個月的BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平(即早期的分子生物學反應)至關(guān)重要。有報道一組282例患者，治療后3個月，BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平<10%的患者的8年OS具有明顯優(yōu)勢(93% vs.57%，P<0.001)。尼洛替尼可更快地降低CML患者的BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平[12]。但ENESTnd試驗中，尼洛替尼在CCyR和MMR上的優(yōu)勢并沒有轉(zhuǎn)化成PFS和OS上的優(yōu)勢，盡管如此，盡早達到CCyR和MMR，對改善患者的生活質(zhì)量及降低疾病進展的風險有重要意義。早期分子生物學和細胞遺傳學反應與預后的相關(guān)性得到了越來越多的研究證實。Marin等[13]認為，如果延長臨床試驗時間，尼洛替尼在PFS、OS方面會獲得明確的優(yōu)勢。早期達到MMR，對遠期停藥具有指導意義。維持MMR4.52年，可能停止TKIs治療[14]。

尼洛替尼的主要不良反應為血液學及非血液學不良反應。血液學不良反應主要包括貧血、白細胞減少及血小板減少；非血液學不良反應主要包括皮疹、液體潴留、胃腸道反應、生化代謝異常及心血管不良反應[10]。在應用TKIs治療CML的過程中，患者的依從性，尤其是服用藥物第1年的依從性對治療效果有很大影響[15]。本研究顯示，在我院收治的10例早期應用尼洛替尼治療的CML患者中，均未發(fā)生3~4級不良反應，且發(fā)生的不良反應均可自行緩解或經(jīng)對癥處理后緩解，均未影響患者的治療。

總之，早期應用尼洛替尼治療CML患者的療效顯著，安全性較高。但本研究的樣本量很小，需要進一步擴大樣本量，以觀察CML患者早期應用尼洛替尼治療的療效及不良反應。

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Observation of the early treatment of chronic myeloid leukemia with nilotinibSHI Xiao-yan,WANG Rui,FU Di,HU Rong,ZHANG Guo-jun,LIAO Ai-jun*(Department of Hematology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the therapeutic effect and adverse effect of nilotinib in the early treatment of chronic myeloid leukemia.MethodsTen newly diagnosed CML patients in our hospital from November 2013 to August 2015 accepted the treatment of homoharringtonine or hydroxyurea to control the white blood cell under 20×109/L，then 8 cases in chronic phase accepted nilotinib 600 mg twice daily,and 2 cases in accelerated phase accepted nilotinib 800 mg twice daily.The hematologic,cytogenetic and molecular biological response,biochemical index were recorded to evaluate the therapeutic effect and adverse effect.ResultsTen cases who accepted three months of treatment all achieved CHR.Among 8 cases in chronic phase,7 cases achieved CCyR and 1 case achieved PCyR.The BCR-ABLIStranscriptional level was below 1% for two cases and the BCR-ABLIStranscriptional level was 1%~10% for six cases.One case in accelerated phase achieved CCyR,the other case did not accept cytogenetic response.Both BCR-ABLIStranscriptional level was 1%~10%.Among 9 cases accepted six months of treatment,7 cases in chronic phase were CCyR.Three cases accepted MMR,the BCR-ABLIStranscriptional level was 0.1%~1% for 3 cases and 1%~10% for 1 case.Two cases in accelerated phase accepted MMR,in which one case kept CCyR,the other case still did not accept cytogenetic response.One case in chronic phase became AML at the 8th month after treatment.Among the 6 cases accepted 12 months of treatment,four cases in chronic phase were CCyR.Three cases were MMR,the BCR-ABLIStranscriptional level was below 1% for one case.Two cases in accelerated phase were MMR,in which one case kept CCyR,the other case still did not accept cytogenetic response.There was no serious adverse effect during the treatment.The common adverse effects at 1~2 level included hemoglobin decreasing,rashs,joint and muscle pain and so on.ConclusionIt is safe and effective for the early treatment of chronic myeloid leukemia with nilotinib.

Key words：Nilotinib;Early treatment;Chronic myeloid leukemia;Adverse effect

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601015

*通信作者

收稿日期：2015-10-16