長鏈非編碼RNA與糖尿病心肌病的研究進展及其中醫(yī)藥研究

劉施吟，牟淑敏，王　瑞

(1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，山東 濟南　250014;2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內分泌科，山東 濟南　250011)

長鏈非編碼RNA與糖尿病心肌病的研究進展及其中醫(yī)藥研究

劉施吟1，牟淑敏2，王瑞1

(1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，山東 濟南250014;2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內分泌科，山東 濟南250011)

摘要：長鏈非編碼RNA(longnoncodingRNA,LncRNA)是一類轉錄本長度超過200個核苷酸且具有不編碼蛋白質的功能性RNA分子，由于不參與編碼蛋白質，過去被稱為基因轉錄的“噪聲”。隨著基因組測定的不斷發(fā)展，研究者發(fā)現(xiàn)LncRNA可以通過表觀遺傳學、轉錄和轉錄后水平調控基因和蛋白質的表達。近年研究表明LncRNAs 與心臟發(fā)育及心血管系統(tǒng)相關疾病密切相關。本文主要從LncRNA的生物學作用闡述與糖尿病心肌病的關系及其中醫(yī)藥研究進展。

關鍵詞：糖尿病心肌??；長鏈非編碼RNA；醫(yī)學,中國傳統(tǒng)；綜述

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是指特發(fā)于糖尿病的特異性心肌病變，該病不同于冠心病的大血管病變，而是微小血管的器質性改變，并且在代謝紊亂及微血管病變的基礎上引發(fā)廣泛的心肌壞死，最終進展為心力衰竭、心律失常，重癥患者甚至猝死。

DCM的發(fā)病進展主要分為兩個階段，第一階段表現(xiàn)為在短期內對糖尿病代謝紊亂的生理適應；第二階段表現(xiàn)為心肌不可逆的病理重構，進而引發(fā)心力衰竭。近十年來，國內外學者對其機制進行了大量的探索，其機制主要包括心臟肥大細胞的激活[1]，心肌細胞纖維化[2]，線粒體功能障礙[3]，致炎細胞因子激活，代謝障礙，氧化應激，內皮素，轉化生長因子β[4-5]，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活[6]，交感神經系統(tǒng)激活[7-8]等。同時越來越多的研究發(fā)現(xiàn)證明LncRNA在糖尿病心肌病發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。

1LncRNA的結構

長鏈非編碼RNA(long noncodingRNA,LncRNA)是一類轉錄本長度超過200個核苷酸且不編碼蛋白質的功能性RNA分子，存在于細胞核或細胞漿中[9]。根據其基因組的定位和背景可分為基因內LncRNA、基因間LncRNA雙向LncRNA、正義LncRNA和反義LncRNA[10]。與傳統(tǒng)蛋白質編碼的RNA相比，LncRNA具有較差的保守性，但在其分子內部卻含有較為保守的二級結構[11]。與其他RNA編碼蛋白質一樣，lncRNA的轉錄受到細胞內運輸、細胞間運輸、與RNA相關聯(lián)的結合蛋白等因素的影響[12]。這些特征都證明LncRNA具有重要的生理生化功能。

2LncRNA的作用機制

在近十年的研究中，LncRNA分子作用機制大致包括以下四個方面：(1)信令lncRNA：lncRNA和轉錄因子的結合可能影響基因調控；(2)誘餌lncRNA：lncRNA可以從染色質置換轉錄因子，從而導致附近基因的沉默；(3)引導lncRNA：lncRNA可以引導在其順勢或反式作用位點上的染色質修飾酶，從而改變其生物學效應；(4)支架lncRNA：lncRNA可誘發(fā)多種蛋白質的組裝，進而影響組蛋白的修飾。在大多數(shù)情況下，LncRNA通過不同的作用機制參與表觀遺傳學調控、轉錄調控、轉錄后調控以及基因翻譯的調控。

2.1表觀遺傳調控在表觀遺傳學中，RNA分子參與調控有使相同的基因型產生不同的表現(xiàn)型的作用，而LncRNA作為一種新的表觀遺傳調控分子，主要影響染色質重構、DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳調控。因此，LncRNA在表觀遺傳學調控中扮演著至關重要的角色。

2.2轉錄調控和轉錄后調控LncRNA具有通過與DNA和RNA堿基互補配對、掩蓋剪接點或掩蓋miRNA結合位點和啟動子，并以此來改變基因表達或蛋白質功能。轉錄后調控主要包括RNA的剪切、RNA的拼接、RNA的成熟及RNA的穩(wěn)定性調節(jié)等。實質是指基因轉錄后的產物經過加工、修飾及其調節(jié)的過程，它在基因的表達中占有極其重要的作用。LncRNA在轉錄后基因調節(jié)的多個水平發(fā)揮廣泛的調控功能，如調控細胞增殖、調控細胞凋亡和調控細胞侵襲等[13-14]。此外，LncRNA可通過與mRNA形成雙鏈復合物等形式，進而從轉錄后水平調控基因的表達。

2.3基因翻譯調控LncRNA通過調節(jié)mRNA的穩(wěn)定性及翻譯來調控基因的活性。研究表明，在阿爾茨海默病(alzheimer disease，AD)的發(fā)生發(fā)展中，β淀粉樣前體蛋白裂解酶1(BACE1)占據了重要地位[15]。LncRNA-BACE1AS通過與BACE1相互作用使其mRNA穩(wěn)定性增加，進一步使BACE1蛋白表達量增加[16]，此外，部分研究表明LncRNA可能在體內起到內源miRNA“海綿”作用，即吸附體內的多個miRNA，使其喪失對mRNA的抑制作用，間接調控mRNA表達。LncRNApseudo-NOS與神經元性一氧化氮合酶(neuronalnitricoxidesynthase，nNOS)結合后， 通過影響核糖體與nNOS-pseudo-NOS復合物的結合抑制nNOS的翻譯。因此，LncRNA可通過mRNA來干預基因翻譯調控。

3LncRNA與糖尿病心肌病

LncRNA是胚胎干細胞特異性分化、多能性分化基因調控網絡中不可或缺的組成部分。lncRNA不僅能和DNA、RNA或蛋白質相互作用調節(jié)基因的表達，還可以作為結構分子影響其他RNA的功能。毫無疑問，長鏈非編碼RNA在心血管疾病中正在成為重要的調控元件。

3.1LncRNA與心臟發(fā)育研究表明，在心臟發(fā)育的過程中，如果某些特異性的lncRNA有缺失，胚胎干細胞在分化過程中搏動心肌細胞的數(shù)量就會因此減少[17]，不能激活基因特異的轉錄因子和肌原纖維裝配成分。在小鼠胚胎干細胞分化過程中有174種lncRNA與多能性或特異分化相關[18]。2013年國外研究者在一項基礎研究中發(fā)現(xiàn)一個新的基因間LncRNABraveheart[19]。LncRNABraveheart與其他lncRNA相似，具有種屬特異性，僅在小鼠體內表達，并且能夠顯著抑制干細胞向心臟分化， 從而在小鼠體內高表達心臟發(fā)育中所需要的胚層相關蛋白1(mesodermposterior1,MesP1)，進而逆轉由Braveheart缺失造成的心臟分化障礙。由此可知，LncRNA在心臟發(fā)育中起著不可或缺的作用。

3.2LncRNA與糖尿病心肌病心室重構DCM心室重構過程中會伴有心肌肥厚以及心臟收縮和(或)舒張功能障礙。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，在人擴張性心肌病密切相關的染色體5q31.2～3 的600 kb 連鎖不平衡模塊中，存在著長鏈非編碼RNA類固醇受體RNA 激活子(SRA)。通過基因組證實，在轉錄非編碼RNASRAI基因區(qū)的變異是心肌病的一個易感位點[20]；現(xiàn)已證實在斑馬魚中，敲除RNASRAI可明顯降低心室收縮能力[21]。此外，許多IncRNA能以天然反義RNA的形式通過順式作用調控基因的表達，例如肥厚心肌病的患病風險與α和β肌球蛋白重鏈基因變異密切相關[22]，因此在病理因素或基因突變的條件下， 反義RNA的異常表達可能導致MYH6和MYH7兩者的表達水平比例失衡甚至倒置，從而影響心肌的收縮性能，最終導致病理性心肌肥厚和心室重構。此外，國外研究者在小鼠體內發(fā)現(xiàn)Fendrr基因，研究表明，敲除此基因后，控制心臟中胚層分化的某些轉錄因子的表達會上調[23]，因此Fendrr是一個參與組織器官發(fā)育、調節(jié)表觀遺傳控制的lncRNA，并且可以影響靶基因的表觀遺傳調控。進一步證明了LncRNA在糖尿病心肌病心室重構中的重要作用。

4糖尿病心肌病的中醫(yī)藥研究進展

糖尿病心肌病隸屬于祖國中醫(yī)學“胸痹、消渴、心悸”等范疇?！鹅`樞·本臟》中記載到：“心脆，則善病消癉、熱中”；闡述了心氣虛與消渴病相互轉換影響的關系；朱丹溪在《丹溪心法》中論述到：“熱氣上騰，心虛受之，心火散漫，不能收斂。胸中煩躁，病屬上焦，謂之消渴”，指出糖尿病病屬陰虛為本，燥熱偏盛，病變日久陰虛之火上擾于心，君相失衡、心火熾炎、散漫，耗傷心氣導致此病的發(fā)生，闡述了消渴病陰虛燥熱證型與糖尿病心肌病的關系；《傷寒論》中有“消渴，氣上撞心，心中痛熱”的記載，說明張仲景在臨床實踐中也注意到了消渴病與心肌病之間的關系。綜上所述，歷代醫(yī)家都注意到了糖尿病與心肌病之間的關系，為后世糖尿病心肌病的中醫(yī)研究奠定了基礎。

4.1糖尿病心肌病中醫(yī)病因病機在中醫(yī)學中，消渴病的發(fā)生與稟賦不足、情志失調、過食肥甘、五臟虛弱、精神刺激、形體肥胖等因素有密切關系。中醫(yī)認為糖尿病心肌病主要病位在肺脾腎，病機為肺脾腎陰虛燥熱，耗氣傷陰，進而涉及于心致心氣不足、心陽不足、心血不足、心陰不足，寒凝、氣滯、痰濁、血瘀等痹阻心脈而引發(fā)本病，病變總屬本虛標實。

4.2糖尿病心肌病中藥單藥治療在一項柚皮苷的藥理研究中，通過實驗得出柚皮苷可通過多種機制改善胰島素抵抗、調節(jié)血脂血糖代謝、抗氧化應激[24]， 對DCM大鼠的心肌起保護作用。在造模成功的糖尿病大鼠應用姜黃素治療后，其體質量下降和空腹血糖升高的現(xiàn)象可得到明顯改善[25]，實驗研究證明姜黃素能夠抑制心肌中丙二醛(Malondialdehyde，MDA)的產生，顯著提高谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase，GSH-Px)的活性，減少血清中心肌肌鈣蛋白1(cardiac troponin1，cTn1)的釋放，下調心肌組織蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)的表達。由此得出姜黃素對糖尿病心肌病具有保護作用。

目前對糖尿病有明確作用的中藥主要有葛根、貓抓草、翻白草、荔枝核、黃芪、麥冬、五味子、丹參、銀杏葉等，此類中藥主要有降糖、抗氧化、提高免疫力，改善心肌細胞纖維化等作用。在一項針對銀杏葉的藥理實驗中[26]， 研究者發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能夠改善糖尿病心肌病大鼠的心肌肥大， 在此改善心肌肥大的過程中不否認LncRNA在其中參與了重要作用。在對川芎的藥理實驗研究中，川芎提取物川芎嗪可抑制血管緊張素Ⅱ(Angiotensin II，AngⅡ)對心肌細胞心房鈉尿肽和肌動蛋白-β基因表達的增加[27]， 具有防止心肌細胞肥大的作用，從而改善心功能。中藥丹參具有活血調經、祛瘀止痛等功效，其主要成分脂溶性丹參酮和水溶性成分丹參素能夠擴張冠脈、提高心肌細胞耐氧能力。實驗研究顯示，丹參可逆轉由AngⅡ引起的心肌成纖維細胞的增生[28]， 通過LncRNA的調控作用降低成纖維細胞膠原基因的轉錄，抑制心肌肥厚甚至心室重塑[29]，從而達到在分子生物學領域上對糖尿病心肌病心室重構的逆轉。

4.3糖尿病心肌病中醫(yī)藥復方治療益氣養(yǎng)陰法：全國著名中醫(yī)內分泌專家程益春教授根據多年臨床實踐，認為DCM的主要病機是“氣陰兩虛，瘀血阻絡”；并提出益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的治療方法，并創(chuàng)制了臨床療效顯著的糖心舒合劑。研究結果證明益氣養(yǎng)陰法能明顯改善糖尿病心肌病大鼠的左室功能，改善心室重構。藥理研究表明糖心舒合劑中的許多中藥具有降糖、降脂、抗氧化、抗凋亡、抗纖維化的作用，能從通過LncRNA的調控抑制心室重構。人參提取物可促進葡萄糖利用，保護β細胞功能；增強心肌抗氧化能力，抑制腎素—血管緊張素系統(tǒng)活性，發(fā)揮其延緩心室重構的作用[30]。麥冬總皂苷可以通過穩(wěn)定線粒體膜電位、抗氧化的作用來減少心肌細胞凋亡，對心血管系統(tǒng)具有保護作用[31]，并且可以顯著降低高血糖小鼠的血糖。丹參能明顯改善心肌供血，并且能抑制血管緊張素誘導的心肌肥大。葛根具有明顯的降糖作用，并能改善心臟收縮舒張功能[32]。因此在中醫(yī)藥復方治療中，益氣養(yǎng)陰法能夠明顯改善糖尿病心肌病的臨床癥狀。

活血化瘀法：消渴病患者發(fā)病日久多氣陰兩虛，進而導致瘀血內阻，瘀血阻滯于心則可引發(fā)本病?；钛鲱愔兴幮晕抖嘈痢⒖?、溫，能夠通過通利血脈、消散瘀血，改善微循環(huán)等作用抑制炎癥反應。王旭等[33]善用養(yǎng)陰祛瘀之法， 運用清熱化瘀方加減治療糖尿病心肌病證屬瘀熱內結證型，臨床研究表明可以降低血糖，改善左心室結構。在上述論述中，中藥復方治療能夠通過各種途徑干預心肌細胞心室重構，進而通過LncRNA的調控作用，達到治療和緩解糖尿病心肌病的癥狀。因此，中藥復方制劑在糖尿病心肌病的治療中也發(fā)揮著重要作用。

4.4糖尿病心肌病中藥注射液治療在糖尿病心肌病的臨床治療中，“參芪扶正注射液”是臨床上常用的中藥復方注射液，其有效成分為黨參及黃芪的提取物，二者具有補益氣血，健脾溫陽的功效。在一項臨床觀察中，研究人員針對“實驗組”應用參芪扶正注射液，“對照組”以常規(guī)西藥治療，治療結束后統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：“實驗組”患者AngⅡ、內皮素-1( Human endothelin 1，ET-1)顯著降低[34]， 而AngⅡ與ET-1均具有收縮血管、增加外周阻力的生理作用，能夠加重心臟負擔， 由此證明了參芪扶正注射液可逆轉心室重構。黃芪注射液是單味藥黃芪的提取物，研究者在一項基礎實驗中，“對照組”中心肌梗死的大鼠模型上常規(guī)西藥治療[35]，“實驗組”加用黃芪注射液，連續(xù)用藥4周后測定了凋亡基因caspase-3的表達并觀察大鼠的心室結構變化， 實驗結果證明“實驗組”凋亡基因caspase-3的表達較“對照組”顯著降低，且心室室壁增厚的程度明顯減輕，充分證明了黃芪注射液能夠有效逆轉心室重構。參麥注射液具有益氣生津、養(yǎng)陰固脫的功效，主要成分為紅參和麥冬。 在對心力衰竭患者進行臨床觀察的過程中，研究者將“實驗組”在“對照組”的基礎上加用參麥注射液，通過對比患者治療前后左室射血分數(shù)、心輸出量、心臟指數(shù)的變化，證明了參麥注射液能夠改善患者左心室舒張功能，延緩心室重構。

5結語

綜上所述，糖尿病心肌病是糖尿病患者發(fā)生心力衰竭和死亡的重要原因。糖尿病患者中約80%死于心血管疾病，所以干預糖尿病心肌病的病理過程，阻止心力衰竭的發(fā)生，具有重要的意義。LncRNA作為基因調控中的主要參與者，不僅是心臟生長分化中的重要調控因子，而且與心肌病的發(fā)生發(fā)展密切相關。所以我們認為某些LncRNA可能參與糖尿病心肌病心室重構，在此基礎上進行中藥干預，有可能找到糖尿病心肌病治療的新靶點、有效緩解糖尿病心肌病的并發(fā)癥并且為研發(fā)新的藥物提供新的思路。

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Research progress of LncRNA and diabetic cardiomyopathy and the study of traditional Chinese medicine

LIU Shi-yin1,MOU Shu-min2,WANG Rui1

(1.FirstClinicalMedicalSchool,ShandongTraditionalChineseMedicineUniversity,Jinan,Shandong250014,China;2.DepartmentofEndocrinology,AffiliatedHospitalofShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan,Shandong250011,China)

Abstract:Long noncoding RNA is functional RNA molecule with more than 200 nucleotides in length and has not encoding proteins.Due to not participating in the encoding of proteins,in the past it was known as “the noise of gene transcription”.With the continuous development of the genome,the researchers have found that LncRNA can regulate the expression of genes and proteins through the epigenetic,transcriptional and post transcriptional levels.Recent studies show that LncRNAs are closely related to the development of heart and cardiovascular system.This article elaborated the biological role of LncRNA in diabetic cardiomyopathy and the related research progress of traditional Chinese medicine.

Key words:iabetic Cardiomyopathies；Longnoncodin RNA；Medicine,Chinese Traditional；Review

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.003

通信作者：牟淑敏，女，副主任醫(yī)師，碩士生導師，研究方向：中西醫(yī)結合治療內分泌及其代謝性疾病，E-mail：YaYa2009@126.com

(收稿日期：2015-11-16，修回日期：2016-03-01)