藥物-LDHs復合物的制備及應(yīng)用

王小娟，何杰（安徽理工大學化學工程學院，安徽淮南232001）

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藥物-LDHs復合物的制備及應(yīng)用

王小娟，何杰
（安徽理工大學化學工程學院，安徽淮南232001）

摘要：LDHs是典型的陰離子層狀材料，其具有良好的層間離子可交換性、可柱撐性和可剝離-重組性，通過這些性能可以構(gòu)建新型功能材料，拓寬其應(yīng)用領(lǐng)域。重點介紹LDHs的結(jié)構(gòu)、性能及其藥物- LDHs復合物的制備和應(yīng)用在醫(yī)藥方面的優(yōu)越性。

關(guān)鍵詞：層狀雙金屬氫氧化物；結(jié)構(gòu)；離子交換；剝離-組裝；藥物- LDHs復合物

隨著現(xiàn)代醫(yī)藥領(lǐng)域的持續(xù)發(fā)展，對藥物的藥效作用要求越來越高，但大量的藥物因具有較強的毒副作用、難溶性及生物活性不穩(wěn)定等問題而在臨床中難以得到充分應(yīng)用。所以，研究緩釋劑型的特殊藥物，對提高其水溶性、穩(wěn)定性及生物利用度具有重要意義。層狀雙金屬氫氧化物（LDHs）具有獨特的層狀結(jié)構(gòu)，其層板帶正電荷，是由金屬離子與氧形成八面體單元，通過共邊平行形成一個單獨的層板，位于層八面體單元中心的低價離子被高價離子同晶取代，使得層板帶永久正電荷，層板之間通過氫鍵締合，且層間含有豐富的具有可交換性的陰離子來平衡層板正電荷。LDHs獨特的層狀結(jié)構(gòu)，為很多化學反應(yīng)提供了一個獨特的反應(yīng)空間，同時通過剝離形成的納米片由于具有比較大的比表面積和豐富的表面活性基團，因此可作為藥物的載體或構(gòu)建新材料的基本單元?；贚DHs的結(jié)構(gòu)特征，它還具有離子可交換性和可剝離-組裝等基本性質(zhì)，使其在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。

LDHs是一類具有水鎂石樣層狀結(jié)構(gòu)的多金屬氫氧化物，其化學式為[MIl-xMⅡx（OH）2]（An-）x/n·yH2O[1]。層板單元[MIl-xMⅡx（OH）2]x+可以看作是水鎂石MI（OH）2層板中MI二價金屬陽離子被三價或四價金屬陽離子MⅡ同晶取代，形成以兩種或兩種以上金屬為中心的氫氧化物八面體單元。八面體單元通過共邊形成厚度約為0.41nm的配位八面體結(jié)構(gòu)層板，層板帶永久性正電荷，由層間陰離子平衡電荷，通過離子鍵和氫鍵等作用力鏈接層板[2]。其結(jié)構(gòu)示意圖如圖1所示[3]。

隨著研究的不斷深入，LDHs的制備方法已越來越多，如共沉淀法[4-5]、水熱合成法[6]、溶膠-凝膠法[7]、陰離子交換法[8]、焙燒復原法[9]以及鹽-氧化物法[10]等。不同的制備方法得到的LDHs層間距和層間陰離子存在差異，因此其性質(zhì)也會有所改變。

1　LDHs的基本性能

1.1骨架金屬元素的多樣性

層狀多金屬氫氧化物結(jié)構(gòu)中的中心金屬元素種類繁多，以不同種類金屬組合形成功能各異的層狀雙金屬氫氧化物。當金屬原子半徑相近時，高價金屬離子同晶取代低價金屬離子，與羥基形成共價鍵，堆積成形態(tài)規(guī)整的層狀結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)中的金屬元素可以是二元、三元[11]甚至是四元[12]的。

1.2層間陰離子的可交換性

層間陰離子的數(shù)量是由主板陽離子的數(shù)量決定的，因骨架金屬元素的可調(diào)性，層間陰離子的數(shù)量也隨之變化，且合成方法不同層間陰離子的種類也不同。LDHs層間陰離子與層板之間作用力較弱，所以可通過離子交換作用將各種功能離子引入到層間，形成具有特定功能的LDHs。

1.3剝離-重組性能

LDHs的剝離是將剝離物質(zhì)柱撐到層間，使得單片或幾個片層克服層間陰離子與層板之間的作用力，從而使層間距增大，直至層間作用力消失而剝離成片狀材料，其原理如圖2所示[13]。

剝離得到帶正電荷的納米片剝離液在一定條件下與帶負電荷納米片溶膠按一定比例混合，可以組裝成排列規(guī)整的新型層狀復合材料，其原理如圖3所示[14]。

1.4結(jié)構(gòu)記憶效應(yīng)

所謂的結(jié)構(gòu)記憶效應(yīng)是指對LDHs進行煅燒處理，當溫度低于600℃時，煅燒所得混合金屬氧化物可在水中重新獲得層狀結(jié)構(gòu)，但同時結(jié)晶度會降低，晶型變差。當煅燒溫度高于600℃時，LDHs將不具有記憶效應(yīng)[15]。

1.5堿性

LDHs的層板是由兩種或兩種以上的金屬氧八面體組成，層板上含有豐富的羥基，所以LDHs具有堿性[16]，其堿性的強弱取決于層板金屬相應(yīng)氫氧化物的堿性強弱，可以作為一種堿性藥物用于治療胃酸引起的胃病或作為陰離子藥物載體控制藥物在機體內(nèi)的傳輸過程。正是由于這些堿性基團的存在，一些藥物可以通過與它相互作用而負載，改變外界條件后又可使它釋放。

2　藥物-LDHs納米復合物

2.1LDHs在醫(yī)藥方面應(yīng)用的優(yōu)點

近年來LDHs在醫(yī)藥方面的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注[17-18]，優(yōu)點概括如下：

（1）具有良好的生物相容性和可降解性，副作用小，毒性低。

（2）LDHs為納米級材料，有堿性，因此在酸性的細胞環(huán)境內(nèi)可溶解為離子，易于穿透細胞膜，提高藥物輸送效率。

（3）層板帶正電荷，層間有豐富的可交換陰離子，易與藥物復合。

（4）表面含有大量的羥基，活性高，易于改性修飾，對多種藥物都有廣泛的應(yīng)用。

（5）結(jié)構(gòu)中心金屬元素可調(diào)變，層間陰離子可交換，所以其種類繁多，合成方法成熟，產(chǎn)品低廉、易得。

2.2藥物-LDHs納米復合物的制備方法

LDHs作為藥物載體已有大量報道，LDHs負載藥物常用的三種形式為：①藥物通過離子交換機理直接插入層間，包括共沉淀法、離子交換法、水熱合成法和二次組裝法；②將層狀雙金屬氫氧化物進行剝片處理，與藥物復合進行再組裝反應(yīng)，如剝離-重組法；③利用層狀雙金屬的記憶效應(yīng)，將焙燒后的LDHs負載藥物重新形成層狀結(jié)構(gòu)，如結(jié)構(gòu)重建法。

2.2.1離子交換機理制備法

（1）共沉淀法：將混合金屬離子鹽溶液和堿液按照一定比例加入到溶有藥物的體系中，形成LDHs片層結(jié)構(gòu)的過程中，藥物與層板反應(yīng)，進入層狀骨架，從而形成藥物- LDHs復合物，此方法操作簡單，適用范圍廣。Xiao等人[19]制備了藥物- LDHs納米復合物葉酸- Mg/Al/Zn - LDHs，不僅提高了葉酸的穩(wěn)定性，緩釋效果也得到控制。Farahnaz等人[20]采用共沉淀法制備抗癌藥物綠原酸- LDH，藥物負載量高達43.2％，復合之后，綠原酸的熱穩(wěn)定性有所提高，并且具有很好的緩釋效果。

（2）離子交換法：Tyner等人[17]通過用陰離子表面活性劑蔗糖-天冬氨酸和膽酸鈉對喜樹堿進行改性，將原本非離子型的難溶藥物修飾成可以與層間陰離子交換的離子型可溶物，從而插層進入層間形成藥物- LDHs，但這一方法對表面活性劑的用量要求嚴格，反應(yīng)時間過長，溫度高，能耗大。

（3）水熱合成法：此法是由原料直接合成藥物- LDHs的方法，是在藥物中加入氧化物和氫氧化物進行水熱處理得到復合物。水熱法合成的產(chǎn)物具有很高的結(jié)晶度，取向好，反應(yīng)活性高，與常用的離子交換法和共沉淀法相比，此法可以有效防止CO2污染，有利于極性小、親和力弱的有機藥物分子插層復合。霍曉磊等人[21]通過共沉淀法和水熱合成法制備了甲氨蝶呤- LDHs納米復合物，通過控制水熱處理的時間來調(diào)控產(chǎn)物的結(jié)晶度、粒徑和層間排列方式，研究表明，當水熱處理12h時，產(chǎn)物結(jié)晶度最高，單分散性最好，且在磷酸緩沖溶液中呈現(xiàn)良好的緩釋性能。

（4）二次組裝法：基于層間離子的可交換性，先將容易進行離子交換的客體離子插入層間，溶脹使層間距變大，減小層間作用力，然后再將不易插層的藥物插入層間，從而得到藥物- LDHs復合物。此法有利于體積較大的藥物離子或中性藥物分子與LDHs的復合。Choy等人[22]采用此方法，先將β-環(huán)糊精插入到LDHs中，由于β環(huán)糊精可以用來裝載脂溶性藥物，因此難以直接與LDHs復合的脂溶性藥物便可進入層間的β環(huán)糊精內(nèi)，從而形成脂溶性藥物- LDHs復合物。

2.2.2剝片再組裝制備法

將LDHs分散于甲酰胺中，均勻攪拌數(shù)天后剝離成納米片[23-24]，Gomes等人[25]還考查了其它溶劑的剝離效果，發(fā)現(xiàn)以水、甲醇、乙醇、異丙醇及己烷為溶劑時，在同樣條件下剝離得到的懸浮液均不穩(wěn)定，而以戊醇和己醇作溶劑時剝離效果與丁醇作溶劑類似，可成功剝離。魯曉梅等人[26]采用剝離-重組方法，制備布洛芬- LDHs納米復合物，LDHs最大負載量高達53.48％，在磷酸緩沖溶液中具有明顯的緩釋效果，此方法操作簡單，條件溫和，反應(yīng)時間短，且載藥量較高。

2.2.3記憶效應(yīng)制備法

將LDHs煅燒成層狀雙金屬氧化物（LDO），利用LDO優(yōu)良的吸附性能對藥物進行吸附，然后再利用LDHs的結(jié)構(gòu)記憶效應(yīng)在藥物溶液中重新獲得層狀結(jié)構(gòu)，從而得到藥物- LDHs復合物。謝襄漓等人[27]通過此方法制備了?；撬? LDHs和布洛芬- LDHs，結(jié)果表明，在緩沖溶液中LDHs對?；撬岷筒悸宸揖哂忻黠@的緩釋作用。

3　藥物-LDHs納米復合物的應(yīng)用

3.1提高藥物溶解度，延長化學穩(wěn)定時間

LDHs可以與難溶性藥物形成藥物- LDHs復合物，并顯著提高其溶解度。Ambrogi等人[28]采用離子交換法將難溶性藥物消炎痛和酮洛芬等負載于LDHs中。先將難溶藥物用堿轉(zhuǎn)化成水溶性鈉鹽，再進行離子交換反應(yīng)進入層間，結(jié)果表明，藥物- LDHs復合物大大提高了藥物的溶解度，化學穩(wěn)定性長達4年。

3.2脂溶性藥物的負載

Li- Fang Hu等人[29]通過共沉淀法成功將β-環(huán)糊精和羧甲基-β-環(huán)糊精插入LDHs層間，制備出化學性質(zhì)穩(wěn)定的無機-有機復合物。Choy等人[22]也將β-環(huán)糊精通過插層反應(yīng)對LDHs進行改性，使LDHs層間形成疏水區(qū)，便于對脂溶性藥物的負載，這種載藥體系可提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。Mohanambe等人[30]將脂溶性藥物萘普生成功插入到β環(huán)糊精- LDHs復合物中，實現(xiàn)了脂溶性藥物的有效插層，且具有良好的控釋效果，此復合物結(jié)構(gòu)如圖4所示。

3.3改善藥物釋放性能

藥物進入LDHs層間后，與層板間會有氫鍵作用力、范德華力、共價鍵作用力和靜電作用力，使得LDHs對藥物具有緩釋作用。ZiLin Meng等人[31]將非甾體藥物阿司匹林與LDHs通過離子交換法復合之后，在兩種不同的緩沖溶液中，由于藥物與層板間的作用力，從而使藥物在層間緩慢釋放，改善了藥物釋放性能。

3.4提高藥物的靶向性

在一些腫瘤藥物治療方面，藥物- LDHs可靶向濃集于腫瘤部位，更有利于被腫瘤細胞攝取，降低藥物毒副作用。Posati等人[32]研究發(fā)現(xiàn)，LDHs在腫瘤細胞中主要聚集于細胞核周圍，而在正常細胞中則主要分布于細胞質(zhì)中，且在同樣4h內(nèi)，腫瘤細胞對LDHs的攝取比正常細胞攝取量多出3倍。

3.5基因藥物治療

基因分子編碼系統(tǒng)有編碼、加密、解密和解碼四步。在加密步驟中，可以將人工制備的基因編碼插入層狀納米材料中，形成穩(wěn)定的編碼單元基因- LDHs納米復合物，如圖5所示[33]。目前常用的基因轉(zhuǎn)運載體主要有病毒類和非病毒類兩種，LDHs作為一種非病毒類的基因轉(zhuǎn)運載體，可以避免病毒類載體的毒性、致癌性和免疫原性等缺點，其轉(zhuǎn)運基因藥物到細胞核中需經(jīng)歷三個步驟：①穿過細胞膜，一般為網(wǎng)格蛋白介導的細胞內(nèi)吞作用：②進入細胞核，LDHs由于可產(chǎn)生質(zhì)子海綿效應(yīng)，能使所載基因藥物成功逃逸溶酶體，并以其固有的轉(zhuǎn)運方式通過核孔復合物進入細胞核；③基因藥物的釋放，在納米復合物進入細胞開始，基因藥物便開始逐漸釋放，在酸性條件下，LDHs不斷溶蝕，釋放出基因藥物[34]。

4　結(jié)論

LDHs特有的結(jié)構(gòu)和性能使其成為極有應(yīng)用前景的醫(yī)藥用載體，在解決藥物難溶性、不穩(wěn)定性、生物利用度低及基因治療問題等方面發(fā)揮著重要作用。藥物- LDHs復合物的優(yōu)越性主要有：①LDHs及其改性產(chǎn)物因不同的制備方法、產(chǎn)物層間距的大小及層間陰離子的數(shù)量和種類均會不同，使其能更廣泛地應(yīng)用于藥物的負載；②藥物- LDHs復合物中藥物可在保證藥效的前提下進行離子化或陰離子表面活性劑膠束化，提高其生物利用度；③藥物- LDHs復合方式多樣且成熟。我們相信經(jīng)過不斷深入的研究，藥物- LDHs終將在醫(yī)藥領(lǐng)域成為理想的傳輸-控釋體系而獲得長足發(fā)展。

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Preparation and Application of Drugs-LDHs

WANG Xiao-juan，HE Jie
（School of Chemical Engineering，Anhui Universityof Science and Technology，Huainan 232001，China）

Abstract:LDHs is a kind of typical anionic layered materials，which possess some excellent properties，including ion- exchange and exfoliation- assembly etc. LDHs can be used to build the novel materials to enlarge its application fields. In present paper，the basic structures，the performances of LDHs are briefly discussed. It is the main purpose to discuss the preparation，the properties and application ofdrugs- LDHs composites.

Key words:layered double metal hydroxide；structure；ion- exchange；exfoliation- assembly；drugs- LDHs composite

作者簡介：王小娟（1990-），女，安徽亳州人，碩士，研究方向：藥物中間體和新材料，18255432176，236883563@qq.com。

收稿日期：2015- 11- 30

中圖分類號：R914.3

文獻標識碼：A

文章編號：1008- 553X（2016）02- 0006- 05

doi：10.3969/j.issn.1008- 553X.2016.02.002