吲哚胺-2，3-雙加氧酶與腫瘤免疫逃逸關(guān)系的研究進(jìn)展△

李賽凱　徐靜　駱瑩濱　吳建春　方志　紅李雁

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，上海200071

吲哚胺-2，3-雙加氧酶與腫瘤免疫逃逸關(guān)系的研究進(jìn)展△

李賽凱徐靜駱瑩濱吳建春方志紅李雁#

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，上海200071

吲哚胺-2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）是色氨酸代謝的關(guān)鍵酶。它在多種腫瘤中表達(dá)，越來越多的證據(jù)表明IDO具有免疫抑制作用。IDO通過抑制CD8+T細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，促使自然殺傷細(xì)胞功能障礙，同時(shí)調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的招募和巨噬細(xì)胞極化等發(fā)揮免疫抑制作用，從而促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸。

吲哚胺-2，3-雙加氧酶；腫瘤逃逸；免疫抑制；研究進(jìn)展

腫瘤的發(fā)生與免疫系統(tǒng)的關(guān)系處在一個(gè)動(dòng)態(tài)的發(fā)展過程。Dunn等［1］提出的“腫瘤免疫編輯學(xué)說”在理解腫瘤與免疫系統(tǒng)的關(guān)系上具有重要意義。該學(xué)說認(rèn)為，從免疫的角度看，腫瘤的發(fā)生發(fā)展分清除期、均衡期、逃逸期三個(gè)時(shí)期。在清除期（elimination phase），機(jī)體通過免疫監(jiān)視能夠識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞。而弱免疫原性的腫瘤細(xì)胞則會(huì)逃過免疫清除而與免疫系統(tǒng)處于相持階段，即均衡期（equilibrium phase）。通過清除期和均衡期的腫瘤突變體，經(jīng)過免疫重塑獲得了免疫抑制或者逃脫免疫系統(tǒng)識(shí)別的能力。在逃逸期（escape phase），腫瘤克服了免疫系統(tǒng)的攻擊而進(jìn)入臨床階段。近年來吲哚胺-2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）在腫瘤免疫逃逸方面的作用越來越被重視?，F(xiàn)就IDO與腫瘤免疫逃逸關(guān)系作一綜述。

1　IDO簡介

人類IDO基因位于第8號(hào)染色體，長約15 000 bp，有10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子；啟動(dòng)子端有多個(gè)重復(fù)序列元件。人類超過90%的色氨酸（tryptophan，Trp）通過犬尿氨酸（kynurenine，Kyn）途徑代謝［2］，而IDO是催化這一途徑關(guān)鍵步驟的限速酶。IDO能夠被IFN-γ、TNF-α和IL-1等細(xì)胞因子誘導(dǎo)表達(dá)，其中IFN-γ是目前已知最強(qiáng)的誘導(dǎo)劑。

正常機(jī)體的抗原提呈細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞能夠產(chǎn)生少量的IDO。在自身免疫性疾病以及多種腫瘤中存在IDO的活性增強(qiáng)或過表達(dá)。Uyttenhove等［3］通過免疫組織化學(xué)的方法在24種人類腫瘤組織中檢測到了IDO的表達(dá)。研究表明，IDO在多種人類腫瘤中高表達(dá)與腫瘤微環(huán)境的免疫抑制和臨床預(yù)后差密切相關(guān)［4-5］。

2　IDO與多種腫瘤的關(guān)系

2.1IDO與肺癌的關(guān)系

夏俊芝等［6］用免疫組化和實(shí)時(shí)熒光定量PCR的方法檢測了38例非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織和10例患者的癌旁組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IDO在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，并且與腫瘤細(xì)胞分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。Sim等［7］不僅證實(shí)以上研究結(jié)論，還發(fā)現(xiàn)化療能夠降低單核細(xì)胞中IDO的表達(dá)水平。

Suzuki等［8］研究了123例肺癌患者血清中Trp和Kyn，并以Kyn/Trp表示IDO的活性，發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清中Trp濃度低于對(duì)照組，而Trp經(jīng)犬尿氨酸途徑降解的代謝產(chǎn)物Kyn的濃度和IDO活性顯著升高，并且肺癌患者IDO活性升高與更高的TNM分期相關(guān)。提示IDO可能通過耗竭體內(nèi)Trp并累積有毒代謝產(chǎn)物Kyn，引發(fā)免疫抑制而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

另一項(xiàng)研究表明肺癌患者血液中IDO活性升高，具有一定程度的診斷價(jià)值，有望成為肺癌的輔助診斷指標(biāo)［9］。

2.2IDO與乳腺癌的關(guān)系

大量研究發(fā)現(xiàn)IDO在乳腺癌中也存在著高表達(dá)，其原因與乳腺癌的高臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［10-13］。Isla等［13］還發(fā)現(xiàn)IDO的表達(dá)增加了乳腺癌循環(huán)微泡，而循環(huán)微泡被認(rèn)為與腫瘤的擴(kuò)散有關(guān)。

2.3IDO與胃癌的關(guān)系

在胃癌的研究中也得到了相似的結(jié)論。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IDO在胃癌中的高表達(dá)與腫瘤的惡性生物學(xué)表現(xiàn)相關(guān)，如浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［14］。

2.4IDO與其他腫瘤的關(guān)系

Yang等［15］發(fā)現(xiàn)膀胱移行細(xì)胞癌患者的IDO mRNA表達(dá)顯著高于正常人，IDO陽性表達(dá)與腫瘤的組織學(xué)分級(jí)和TNM分期及無病生存期相關(guān)；Folgiero等［16］證實(shí)了兒童急性髓系白血病中IDO表達(dá)組比不表達(dá)組的8年無事件生存率顯著下降。

IDO在多種腫瘤患者中高表達(dá)可引發(fā)腫瘤微環(huán)境及引流淋巴管內(nèi)Trp的耗竭，并產(chǎn)生大量有毒代謝產(chǎn)物，如Kyn等，抑制了免疫系統(tǒng)的功能從而導(dǎo)致腫瘤的免疫耐受，最終使得腫瘤細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)。也因此，IDO被認(rèn)為是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵之一。

3　IDO與免疫系統(tǒng)的關(guān)系

IDO激活在癌癥中起到多方面作用。作為腫瘤逃避機(jī)體免疫監(jiān)視的重要因子，IDO除了能下調(diào)

MHC classⅠ，表達(dá)免疫抑制分子，還能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的募集，如IDO能抑制T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK），募集和活化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）和髓源抑制細(xì)胞（myeloidderived suppressor cells，MDSC）。IDO甚至還能增加腫瘤血管生成來促進(jìn)疾病進(jìn)展。

3.1IDO對(duì) T淋巴細(xì)胞的影響

3.1.1IDO與 T淋巴細(xì)胞增殖IDO能催化Trp降解為Kyn等，機(jī)體IDO過表達(dá)則引起Trp耗竭和有毒代謝產(chǎn)物累積。CD8+T細(xì)胞主要為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，其功能為特異性殺傷帶抗原的靶細(xì)胞，如移植細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及受微生物感染的細(xì)胞等且對(duì)Trp缺乏特別敏感。

Ino等［17］發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌中IDO高表達(dá)能夠減少腫瘤和腫瘤引流淋巴結(jié)中CD3+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞浸潤。腫瘤引流淋巴結(jié)中樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）表達(dá)IDO在腫瘤的進(jìn)展中也起重要作用［18］。有研究指出體外DC經(jīng)刺激后分泌IDO，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖受到抑制，而應(yīng)用IDO抑制劑則逆轉(zhuǎn)了T細(xì)胞增殖抑制［19］。那么IDO是通過Trp耗竭還是代謝產(chǎn)物累積抑制了T細(xì)胞增殖？

Frumento等［20］的研究則證實(shí)了不僅微環(huán)境中色氨酸耗竭能夠抑制CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的增殖，而且色氨酸經(jīng)IDO催化分解后的代謝產(chǎn)物犬尿氨酸、吡啶甲酸和喹啉酸也能發(fā)揮抑制作用。

Trp耗竭能夠調(diào)控小分子應(yīng)激反應(yīng)途徑，如GCN2激酶和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。GCN2分子含有一個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域和一個(gè)變構(gòu)調(diào)控位點(diǎn)［21］。任何氨基酸的缺乏都能夠激活GCN2激酶的活性，使其下游的真核細(xì)胞起始因子2（eIF2α）磷酸化。磷酸化的eIF2α能夠阻礙大多數(shù)核糖體mRNA的轉(zhuǎn)錄。Munn等［22］發(fā)現(xiàn)腫瘤引流區(qū)淋巴結(jié)中的DC表達(dá)IDO抑制T淋巴細(xì)胞增殖，同時(shí)GCN2激酶通路激活并引起CD8+T細(xì)胞周期阻滯使其失去功能。但當(dāng)T細(xì)胞的GCN2敲除后，DC并不能抑制T淋巴細(xì)胞增殖。

而Trp經(jīng)IDO催化分解后的代謝產(chǎn)物，可以作為芳香烴受體（AHR）的天然免疫活性配體。Trp的代謝物作用于AHR后能引起機(jī)體免疫抑制［23］。Fallarino等［24］證實(shí)了色氨酸耗竭及其有毒代謝產(chǎn)物的累積能夠抑制小鼠CD8+T細(xì)胞受體ζ鏈（TCR ζ-chain）的表達(dá)，TCR ζ-chain的下調(diào)呈GCN2激酶通路依賴且與T細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)受損有關(guān)。這些研究說明了IDO很可能是通過GCN2激酶通路抑制了T淋巴細(xì)胞增殖。

3.1.2IDO與 T淋巴細(xì)胞凋亡Yu等［25］從乳腺癌組織中分離出的MDSC高表達(dá)IDO且能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，而應(yīng)用IDO抑制劑1-MT后，則不能再誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。Fallarino等［26］把色氨酸經(jīng)IDO催化后的代謝產(chǎn)物如喹啉酸等與抗原刺激的T細(xì)胞共培養(yǎng)，24 h后熒光檢測發(fā)現(xiàn)大量Th1細(xì)胞凋亡碎片。表明IDO可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞凋亡。

3.1.3IDO對(duì) Treg的影響漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）是樹突狀細(xì)胞的一個(gè)特殊亞群，它能夠使CD4+CD25-T細(xì)胞分化成為CD4+CD25+Foxp3+的Treg。研究表明應(yīng)用1-MT后，此過程中Treg的產(chǎn)生明顯受到抑制，而當(dāng)添加Kyn后則能恢復(fù)pDC的Treg生成［27］。Sharma等［28］發(fā)現(xiàn)腫瘤引流淋巴結(jié)的pDC高表達(dá)IDO能直接激活靜息狀態(tài)Treg的活性，Treg經(jīng)IDO激活后能顯著上調(diào)程序性細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）和PD-L2在DC的表達(dá)，而應(yīng)用PD-1/PD-L通路抗體能夠阻斷Treg對(duì)T細(xì)胞增殖的抑制，當(dāng)敲除小鼠IDO后，其腫瘤引流淋巴結(jié)分離的Treg則不具有PD-1/PD-L通路介導(dǎo)的抑制能力。這說明IDO+pDC激活Treg并通過PD-1/PD-L通路抑制T細(xì)胞增殖從而引發(fā)免疫抑制。

研究發(fā)現(xiàn)，急性髓細(xì)胞性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）患者循環(huán)血中Treg的增加與IDO的表達(dá)有關(guān)，在與IDO+AML細(xì)胞共培養(yǎng)后CD4+CD25-T細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了Treg［29］。Brody等［30］則通過免疫組化的方法證實(shí)了惡性黑色素瘤患者IDO的表達(dá)與Treg的增多相關(guān)，且IDO的表達(dá)和Treg的增多又導(dǎo)致了患者生存時(shí)間較短。他們對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌的另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果［31］。Yu等［32］通過免疫組化也發(fā)現(xiàn)IDO表達(dá)與乳腺癌腫瘤組織和引流淋巴結(jié)中Treg的浸潤正相關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)應(yīng)用了一個(gè)穩(wěn)定表達(dá)IDO的CHO細(xì)胞系與CD3+T細(xì)胞共培養(yǎng)，通過檢測mRNA和蛋白，發(fā)現(xiàn)IDO可以增加Treg的數(shù)量。Moretti等［33］通過免疫組化證實(shí)了甲狀腺癌中IDO mRNA增高與Treg的浸潤增多和惡性程度高有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌FTC-133細(xì)胞能體外刺激淋巴細(xì)胞向Treg分化，而當(dāng)應(yīng)用shRNA技術(shù)敲除IDO后，Treg的比例顯著下降。Takamatsu等［34］敲除小鼠IDO后，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織Treg數(shù)量明顯減少。Balachandran等［35］研究了小鼠的胃腸道間質(zhì)瘤模型，結(jié)果證明伊馬替尼能抑制致瘤的KIT信號(hào)而減少IDO的表達(dá)，從而促進(jìn)Treg凋亡發(fā)揮抗腫瘤的作用。

Treg能夠阻止殺傷性T細(xì)胞對(duì)腫瘤發(fā)動(dòng)的襲擊，容忍腫瘤的發(fā)生發(fā)展，以上研究證明多種腫瘤中IDO的高表達(dá)與Treg的增多密切相關(guān)，從而促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸。

3.2IDO對(duì)巨噬細(xì)胞的影響

巨噬細(xì)胞的活化型有兩種：經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞（M1）和替代性活化的巨噬細(xì)胞（M2）。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中，M1、M2在腫瘤組織中占據(jù)不同的位置，M1主要存在于腫瘤組織的常氧區(qū)，而M2主要占據(jù)低氧區(qū)［36］。M1能夠促進(jìn)免疫系統(tǒng)功能而發(fā)揮抗腫瘤作用；M2則促進(jìn)腫瘤血管生成、抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為促進(jìn)腫瘤生長的特性。

人單核細(xì)胞系THP-1細(xì)胞是一個(gè)廣泛應(yīng)用于研究巨噬細(xì)胞的體外模型。王險(xiǎn)峰等［37］體外檢測巨噬細(xì)胞分子標(biāo)記發(fā)現(xiàn)dTHP-1經(jīng)IFN-γ刺激后向M1表型極化，同時(shí)伴隨著M1中IDO表達(dá)上調(diào)。當(dāng)dTHP-1細(xì)胞轉(zhuǎn)染了IDO質(zhì)粒后，IDO的表達(dá)顯著上調(diào)，導(dǎo)致dTHP-1細(xì)胞的表型向M2型巨噬細(xì)胞極化，而敲除IDO則使其表型向M1極化。這提示了IDO過表達(dá)可能促進(jìn)了巨噬細(xì)胞向M2極化，發(fā)揮了抑制免疫的效應(yīng)。

3.3IDO對(duì)NK細(xì)胞的影響

NK細(xì)胞能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抑制腫瘤發(fā)展作用，在腫瘤的非特異性免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。Ino等［17］發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌中IDO高表達(dá)能夠減少腫瘤和腫瘤引流淋巴結(jié)中CD57+NK細(xì)胞浸潤。Peng等［38］發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞中IDO的表達(dá)升高導(dǎo)致了NK細(xì)胞的功能障礙，而應(yīng)用IDO抑制劑1-MT后，則部分恢復(fù)了NK細(xì)胞的功能。表明了IDO可能通過破壞NK細(xì)胞功能促使腫瘤細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)的殺傷。

4　IDO相關(guān)信號(hào)通路

4.1JAK/STAT通路與IDO

Janus激酶（janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號(hào)通路與原癌基因的表達(dá)和腫瘤免疫逃逸相關(guān)。在乳腺癌中STAT3活性增強(qiáng)能夠增加核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）誘導(dǎo)激酶（NIK）蛋白質(zhì)水平、磷酸化NF-κB激酶α等，并能上調(diào)髓源抑制細(xì)胞（MDSC）中IDO的表達(dá)。而應(yīng)用小分子抑制劑JSI-124阻斷STAT3的活化能夠明顯減少IDO和NIK的積累。當(dāng)敲除NIK時(shí)，只能減少IDO的表達(dá)而不能抑制STAT3的激活［25，39］。Sun等［40］發(fā)現(xiàn)STAT3去乙酰化能夠增加IDO的轉(zhuǎn)錄。另一項(xiàng)對(duì)鼻咽癌的研究表明了丁酸鈉（sodium butyrate，NaB）能夠抑制STAT1的磷酸化并增加其乙酰化發(fā)揮抑制IDO的表達(dá)［41］。而Campia等［42］研究發(fā)現(xiàn)JAK/STAT通路調(diào)控IDO表達(dá)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的多重耐藥。這些結(jié)果表明JAK/STAT通路在調(diào)節(jié)IDO的表達(dá)上發(fā)揮重要作用，該通路的激活可能通過上調(diào)IDO幫助了腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊。

4.2PI3K/AKT通路與IDO

近年來磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號(hào)通路與腫瘤的發(fā)生研究較多，該通路在多種細(xì)胞生物過程中發(fā)揮重要作用。Koorella等［43］研究發(fā)現(xiàn)DC可能通過調(diào)控PI3K/AKT/NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)了IDO的表達(dá)。Ogasawara等［44］則發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白能夠誘導(dǎo)骨髓來源的樹突狀細(xì)胞表達(dá)IDO，在此過程中血紅蛋白誘導(dǎo)了AKT的磷酸化，而應(yīng)用PI3K抑制劑則能抑制此過程。由此可見，PI3K/AKT信號(hào)通路在IDO的調(diào)控中亦起到重要作用。

5　展望

大量研究表明了IDO在多種腫瘤組織中的高表達(dá)，改造了腫瘤微環(huán)境中浸潤的免疫細(xì)胞類型及數(shù)量?？鼓[瘤免疫細(xì)胞減少和促腫瘤細(xì)胞的募集使得腫瘤細(xì)胞逃逸了免疫系統(tǒng)的清除，而在免疫逃逸中IDO占據(jù)重要作用。目前IDO的抑制劑在對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性實(shí)體瘤的治療也已處于臨床試驗(yàn)階段。靶向IDO的治療手段將成為腫瘤免疫療法的重要補(bǔ)充。

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R730.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.11

2015-09-05）

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