腫瘤微環(huán)境中的樹(shù)突狀細(xì)胞

許瑩

遼寧省沈陽(yáng)市中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院第一神經(jīng)內(nèi)科病房，沈陽(yáng)110000

腫瘤微環(huán)境中的樹(shù)突狀細(xì)胞

許瑩

遼寧省沈陽(yáng)市中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院第一神經(jīng)內(nèi)科病房，沈陽(yáng)110000

樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）是目前所知的機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cell，APC），具有強(qiáng)大的抗原攝取和處理能力，很多學(xué)者認(rèn)為，基于樹(shù)突狀細(xì)胞的腫瘤疫苗可能是人類徹底戰(zhàn)勝腫瘤的希望。但是在病理?xiàng)l件下，DC的功能受到嚴(yán)重的抑制。腫瘤微環(huán)境中存在很多抑制性細(xì)胞因子可以作用于樹(shù)突狀細(xì)胞，導(dǎo)致其功能異常，從而使腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

樹(shù)突狀細(xì)胞；腫瘤微環(huán)境；細(xì)胞因子

樹(shù)突狀細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞［1］，具有強(qiáng)大的抗原攝取和處理能力，能夠向初始呈遞腫瘤抗原，刺激抗原特異的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞增殖（CTL），利用固有免疫細(xì)胞（如NK細(xì)胞）的細(xì)胞毒活性，引發(fā)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答［2］。研究者將DC負(fù)載腫瘤抗原，制成腫瘤疫苗，并過(guò)繼回輸至荷瘤宿主體內(nèi)，這些DC能夠誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤的特異性免疫應(yīng)答［3-5］。但是，從目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，該療法的治療效率還不盡人意，還有諸多問(wèn)題需要解決［5-6］，尤其是腫瘤患者體內(nèi)微環(huán)境的改善。研究表明，腫瘤微環(huán)境中存在很多與DC功能相關(guān)的細(xì)胞因子，它們表達(dá)的改變會(huì)影響DC的功能。本文就目前腫瘤微環(huán)境下DC的功能變化進(jìn)行綜述。

1　樹(shù)突狀細(xì)胞概述

DC是目前所知的機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)大的APC［1］，它是由多種形態(tài)、表型和功能不完全相同的細(xì)胞組成的一個(gè)細(xì)胞體系。DC起源于骨髓CD34+造血干細(xì)胞。CD34+造血干細(xì)胞首先分化為不同的DC前體（precursor antigen presenting cell，pDC），然后離開(kāi)骨髓，通過(guò)血液或淋巴液進(jìn)入淋巴組織或非淋巴組織，并繼續(xù)分化為未成熟DC（immature antigen presenting cell，imDC）。imDC不斷識(shí)別、捕捉外界抗原，并被激活為成熟DC（mature antigen presenting cell，mDC），同時(shí)遷移到淋巴結(jié)。在淋巴結(jié)內(nèi)，mDC可有效地誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答［7］。有研究表明：免疫耐受可由成熟的，處于靜息狀態(tài)的DC引起，而完全被激活的DC能引起免疫反應(yīng)［2］。

2　腫瘤微環(huán)境下的樹(shù)突狀細(xì)胞

基于DC的腫瘤疫苗被人們應(yīng)用于白血?。?］、前列腺癌［9］、膠質(zhì)瘤［10］、腸癌［11］、肺癌［12］、胰腺癌［13］、卵巢癌［14］和肝癌［15］等腫瘤的臨床試驗(yàn)治療。很多學(xué)者認(rèn)為，基于樹(shù)突狀細(xì)胞的腫瘤疫苗可能是人類徹底戰(zhàn)勝腫瘤的希望。但是在病理?xiàng)l件下，DC的功能受到嚴(yán)重的抑制［16］。腫瘤細(xì)胞中含有許多能夠被宿主免疫系統(tǒng)所識(shí)別的抗原，但是在許多腫瘤組織中腫瘤細(xì)胞并不被免疫系統(tǒng)識(shí)別，不能有效產(chǎn)生免疫應(yīng)答，對(duì)于腫瘤治療來(lái)說(shuō)，DC是誘導(dǎo)和維持抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因素。

2.1異常樹(shù)突狀細(xì)胞的分化和活化

由于腫瘤對(duì)免疫識(shí)別的逃逸導(dǎo)致荷瘤宿主中的DC不能充分刺激免疫系統(tǒng)。腫瘤DC缺陷的根源可能是髓系細(xì)胞的異常分化，而這種異常分化可以導(dǎo)致功能正常的成熟DC數(shù)量減少，imDC的數(shù)量增加。

2.1.1腫瘤宿主中的成熟DC有研究者發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌患者的DC數(shù)量顯著減少［17］。而乳腺癌患者只有髓系DC的數(shù)量顯著減少，其祖細(xì)胞pDC的數(shù)量未受影響。腫瘤微環(huán)境對(duì)DC的功能具有顯著的影響［18］。腫瘤患者體內(nèi)功能正常的DC數(shù)量減少的結(jié)果說(shuō)明：APC數(shù)量的減少導(dǎo)致免疫刺激的效率低下，引起腫瘤微環(huán)境下免疫應(yīng)答功能受損。

2.1.2腫瘤宿主中的未成熟DC在腫瘤患者體內(nèi)的DC具有未成熟DC的表型，研究發(fā)現(xiàn)，在腎細(xì)胞癌或前列腺癌組織中提取的DC極少被活化，異體刺激能力也下降［19］，這些DC不表達(dá)或低表達(dá)共刺激分子CD86和CD80，來(lái)源于大腸癌組織的DC不僅很少刺激T細(xì)胞增殖，反而誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫耐受［20］。

2.2腫瘤微環(huán)境中重要的細(xì)胞因子

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在體外抑制DC的分化和功能，這與mDC的數(shù)量減少和imDC數(shù)量增加有相關(guān)性［21］。VEGF是被首個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)DC分化有抑制作用的腫瘤來(lái)源的影響因素。VEGF由許多腫瘤細(xì)胞分泌，對(duì)于腫瘤的血管形成起著至關(guān)重要的作用，并且VEGF是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子超家族的一個(gè)成員［22］，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤患者血清VEGF的表達(dá)水平與腫瘤進(jìn)展呈正相關(guān)［23］。VEGF在癌癥患者血漿中的濃度增加與其較差的預(yù)后密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的表達(dá)水平與卵巢癌患者腫瘤組織和外周血中的DCs的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，并且卵巢癌患者血漿中VEGF的表達(dá)越高，其預(yù)后也越差［24］。

IL-10在體外抑制DC活化，在體內(nèi)減少mDC的數(shù)量［25］。許多腫瘤細(xì)胞可以分泌和釋放IL-10。經(jīng)過(guò)其處理的DC可以誘導(dǎo)CD4+和CD8+T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞間的接觸來(lái)抑制其他T細(xì)胞進(jìn)行抗原特異性增殖；也能通過(guò)減少共刺激分子的表達(dá)將imDC轉(zhuǎn)變成耐受原APC［26］；IL-10也能阻斷單核細(xì)胞向DC分化，使其分化為成熟的巨噬細(xì)胞［27］。另外，IL-10還能抑制來(lái)源于CD14+或CD34+祖細(xì)胞的DC［28］功能。

巨噬細(xì)胞集落刺激因子M-CSF和IL-6抑制DC分化成熟。M-CSF和IL-6涉及腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的DC分化調(diào)控，M-CSF和IL-6的特異抗體能夠消除腎細(xì)胞癌條件培養(yǎng)基對(duì)DC分化的負(fù)面影響，使CD34+祖細(xì)胞分化為DC。骨髓瘤患者血清抑制DC的產(chǎn)生，IL-6特異抗體可中和這種抑制效果，IL-6在體內(nèi)抑制DC的成熟［29］。

TGFβ1是TGFβ超家族的一個(gè)重要成員，具有復(fù)雜的生物學(xué)功能，是能夠調(diào)控IL-12表達(dá)和機(jī)體免疫耐受的細(xì)胞因子。在腫瘤微環(huán)境中，它既能加速腫瘤生長(zhǎng)，也能抑制腫瘤生長(zhǎng)［30］，當(dāng)細(xì)胞暴露于TGFβ1時(shí)，可觸發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生許多不同的應(yīng)答，包括抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化和凋亡［30］。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的TGFβ1對(duì)DC具有復(fù)雜的影響，它可將浸潤(rùn)于腫瘤的DC束縛于腫瘤組織內(nèi)，阻止其從腫瘤組織向引流淋巴結(jié)遷移［31］，可見(jiàn)TGFβ1是腫瘤逃脫免疫攻擊的一個(gè)關(guān)鍵性因素。TGFβ1能抑制正常角化細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，同時(shí)，它又能刺激腫瘤細(xì)胞增殖，使腫瘤細(xì)胞比其他非轉(zhuǎn)化細(xì)胞更具生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)［32］。

3　樹(shù)突狀細(xì)胞異常分化通路

具有酪氨酸激酶活性和以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducer and activation transcription，STAT）為底物的非受體型蛋白酪氨酸激酶（janus kinase，JAK）家族，JAK家族是不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這些路徑活躍于細(xì)胞存活、增殖、分化和凋亡等功能活動(dòng)中。在大多數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了STAT3的連續(xù)活化，腫瘤細(xì)胞STAT3的連續(xù)活化抑制腫瘤產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）、干擾素β（interferon-β，IFN-β）和CC趨化因子配體5（CC chemokines ligand 5，CCL5）等炎性介導(dǎo)因子，從而引起免疫抑制［33］。在體外，存在STAT3連續(xù)活化的腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)基，可抑制DC的功能成熟。

核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的活化可以由來(lái)自于細(xì)胞表面多種不同的刺激所誘導(dǎo)，NF-κB對(duì)DC分化是必需的［34］。青藤堿、己酮可可堿均可通過(guò)NF-κB途徑抑制單核細(xì)胞來(lái)源的DC分化［35］。STAT3和NF-κB間有可能存在一種直接聯(lián)系，STAT3可以結(jié)合NF-κB的p65亞單位，并抑制NF-κB的活性［34］。

絲裂原活化蛋白激酶通路（mitogen activated protein kinase，MAPK）也是DC生存和成熟的重要參與者，它參與許多細(xì)胞因子的釋放和免疫細(xì)胞功能［36］。與其他MAPK蛋白通路相比，p38MAPK對(duì)上游刺激起著重要作用，阻斷p38MAPK通路會(huì)抑制DC成熟［37］。

綜上所述，若腫瘤特異的免疫應(yīng)答受到了抑制，最終將導(dǎo)致腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的控制。這些機(jī)制提示，改善腫瘤患者體內(nèi)微環(huán)境因素的各種免疫抑制因素可能會(huì)改善腫瘤的治療，也可能會(huì)有助于基于DC的腫瘤疫苗的臨床應(yīng)用。

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