類風濕關節(jié)炎心血管損害的危險因素

徐子涵，張群燕，蔡輝

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 南京　210002)

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類風濕關節(jié)炎心血管損害的危險因素

徐子涵，張群燕，蔡輝

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 南京210002)

摘要：心血管疾病是類風濕關節(jié)炎(RA)患者最常見的死亡原因，然而RA心血管損害的確切機制尚不清楚。心血管疾病的傳統(tǒng)危險因素在RA中的表現(xiàn)與一般人群不同，這可能與RA疾病的特異性有關，因此非傳統(tǒng)心血管危險因素對RA心血管損害的影響不容忽視。其中炎癥是聯(lián)系RA與心血管的最重要因素，并加強了部分傳統(tǒng)危險因素的作用。

關鍵詞：關節(jié)炎,類風濕/并發(fā)癥；心血管系統(tǒng)；危險因素

隨著人們對類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)心血管損害的認知度不斷提高，RA治療策略不斷發(fā)展，雖然RA患者死亡率有所下降，但與一般人群之間的差距并沒有改善。RA患者并發(fā)心血管疾病的風險增加，這可能是因為傳統(tǒng)心血管危險因素在RA患者中更為普遍，或者表現(xiàn)方式不同而危害性更大。RA全身性炎癥反應和免疫改變，也可致心血管風險增加。更有可能的是，傳統(tǒng)心血管危險因素與炎癥之間存在密切聯(lián)系，并可能產(chǎn)生協(xié)同效應，進一步加重心血管負擔。本文對近期關于RA心血管損害的傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)危險因素的相關文獻進行綜述。

1　RA心血管損害的流行病學

RA患者過早死亡的風險遠高于一般人群，主要歸因于 RA高發(fā)的心血管事件及其病死率。心力衰竭(heart failure，HF)、缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)和腦血管意外是最主要的原因。Schau等[1]根據(jù)歐洲心臟病學會的建議對157例符合ACR/EULAR標準的RA患者進行心功能檢查發(fā)現(xiàn)，RA患者HF的患病率明顯升高(24%)，以舒張性心力衰竭為主，與對照組差異有統(tǒng)計學意義(6%，P=0.001)，活動性的RA(DAS28評分≥2.6)、全身炎癥反應(ESR>16 mm·h-1，CRP>10 mg·L-1)以及RA病程>10年是心力衰竭的獨立危險因素。IHD在RA患者中的患病率與對照組相比也明顯增加(16.6%和12.8%，P<0.001)，并且RA與IHD二者高度相關(OR 1.346，95%CI 1.255～1.431)[2]。此外，RA合并非缺血性心血管疾病也不容忽視，Corrao等[3]系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)無心血管疾病癥狀的RA患者有不同程度的心包和心臟瓣膜受累，并強調(diào)了超聲心動圖對RA患者臨床研究的重要性。

2　傳統(tǒng)危險因素與RA心血管損害

2.1血脂異常在一般人群中，血脂升高是心血管疾病的重要危險因素。然而，研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平均下降，HDL-C水平降低最明顯[4]，導致動脈粥樣硬化指數(shù)(TC/HDL-C)增加。為了解釋這一異常，產(chǎn)生了“脂質(zhì)學說”：血脂水平的降低與心血管風險增加相關，可以通過炎癥的脂質(zhì)調(diào)節(jié)來解釋，不僅降低血脂水平，同時也改變了脂質(zhì)的結(jié)構和功能，使HDL-C抗動脈粥樣硬化作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇賱用}粥樣硬化作用[5]。此外，活動性RA患者的低膽固醇水平可能受高膽固醇酯分解率驅(qū)動，Charles-Schoeman等[6]的研究證實了這一點，發(fā)現(xiàn)在RA患者中用酪氨酸激酶抑制劑降低膽固醇酯的分解代謝，從而使HDL-C和LDL-C水平恢復到治療前水平。因此，RA患者的血脂異常需得到足夠的重視，在對患者進行心血管風險評估時，建議檢測血脂水平以及TC/HDL-C，尤其是在疾病非活動階段的脂質(zhì)測量最能代表整體情況。

2.2體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和肥胖高BMI對普通人群而言會增加心血管疾病的風險，低BMI相對是具有保護性的。然而，低BMI(<20 kg·m-2)的RA患者心血管疾病死亡風險反而更高。這可能是因為RA患者常缺乏身體活動，同時伴有炎癥通路的激活，導致低肌肉量高脂肪狀態(tài)(類風濕惡病質(zhì))。不僅如此，過于肥胖也會影響RA的進展，并與這些心血管傳統(tǒng)危險因素相關。特別是腹型肥胖，與RA胰島素抵抗、高血壓、代謝綜合征和炎性負荷相關[7]。在這些患者中，內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪的分布不同，其中內(nèi)臟脂肪與心臟代謝風險的關系更為密切。因此，及時遏制類風濕惡病質(zhì)、控制肥胖、調(diào)節(jié)胰島素抵抗，需要全面的結(jié)構化運動療法，這對RA患者心血管的影響是有益的[8]。

2.3糖尿病和胰島素抵抗許多研究成果證實了RA和胰島素抵抗之間的關聯(lián)[9]，并且認為其橋梁最有可能是炎癥，因為胰島素抵抗與炎癥標志物和疾病活動水平密切相關。胰島素抵抗往往預示著糖尿病，但RA和糖尿病之間的聯(lián)系并不明顯[10]。有效的抗炎治療可以抑制胰島素抵抗，但只對不肥胖的RA患者有效，這表明炎癥和BMI都是這一人群胰島素抵抗的重要因素?？寡姿幬镆部梢杂行У仡A防糖尿病，在RA或銀屑病患者的研究中，開始用腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制劑或羥氯喹的患者比用其他傳統(tǒng)DMARDs者糖尿病風險降低[11]。

2.4吸煙吸煙不僅僅是RA已知環(huán)境危險因素，也可以作為RA疾病活動度、嚴重程度、治療方案和死亡率的決定性因素[12]。在RA中，吸煙與心血管結(jié)果的預測因素相關，如抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody，ACPA)陽性、類風濕結(jié)節(jié)、抗TNF治療和類風濕惡病質(zhì)，這些因素之間的相互作用使得吸煙對其心血管風險的影響很難確定。然而，最新一項5 677例患者(平均年齡61.4歲，68%為女性)的臨床列隊研究[13]表明，吸煙與早期RA患者的死亡率相關，主要是因為心血管疾病和肺癌。

2.5高血壓高血壓在RA患者中是常見的，40.4%RA患者患有高血壓[14]。Boyer等[15]研究表明，RA患者高血壓患病率和對照組之間無明顯差異(OR 1.09，95%CI 0.91～1.31)。Protogerou等[16]的研究結(jié)果卻恰恰相反，RA患者高血壓患病率與對照組相比明顯升高。多種機制參與RA患者高血壓的發(fā)展，包括抗風濕藥的使用、特定基因的多態(tài)性，以及炎癥通路的激活導致周圍血管阻力的增加?？筎NF治療對高血壓的影響目前仍存在爭議，一方面認為，抗TNF治療可以通過降低外周阻力而發(fā)揮降壓作用。然而，Zhao等[17]從11個隨機臨床試驗中6321例RA患者進行的薈萃分析表明，抗TNF治療與RA患者高血壓風險增加顯著相關。

2.6高同型半胱氨酸血癥對于一般人群而言，高同型半胱氨酸血癥與心血管病風險增加相關。在自身免疫系統(tǒng)疾病中，同型半胱氨酸可以刺激免疫系統(tǒng)發(fā)揮促炎作用，反過來，高水平的炎癥也可促進同型半胱氨酸水平的上調(diào)。高同型半胱氨酸血癥在RA患者中是常見的，這可能與使用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)治療相關，因為MTX作為葉酸拮抗劑會影響同型半胱氨酸代謝。葉酸可降低同型半胱氨酸水平，阻斷其導致的氧化應激、脂質(zhì)過氧化和內(nèi)皮功能障礙，從而預防心血管事件的發(fā)生。因此，部分學者認為，補充葉酸在預防RA患者心血管疾病方面有潛在價值[18]。

2.7甲狀腺疾病自身免疫往往是甲狀腺功能減退的原因，而這兩種疾病并存往往影響心血管風險。RA患者中甲狀腺功能減退者的心血管風險更高，歷來被歸因于血管內(nèi)皮功能受損、高血壓和血脂的不利影響。甲狀腺過氧化物酶抗體能強烈預測自身免疫性甲狀腺功能減退，Raterman等[19]研究發(fā)現(xiàn)抗體陽性者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)進展更明顯。因此，在RA患者心血管風險管理中甲狀腺功能的評估非常重要。

3　非傳統(tǒng)危險因素與RA心血管損害

3.1易感基因遺傳因素在RA與心血管損害之間發(fā)揮潛在的作用。分布在基因組MHC區(qū)內(nèi)外的基因多態(tài)性的位點與亞臨床動脈粥樣硬化和心血管事件相關。在這方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1 * 04共同表位基因與內(nèi)皮功能障礙或心血管發(fā)病率之間存在關聯(lián)。除此之外，與炎癥和代謝相關的基因，如TNFA、MTHFR和CCR5，似乎也與RA患者高風險的心血管疾病相關[20]。因此有學者建議運用這些遺傳變異體作為分子生物標志物，可以輔助RA的診斷以及結(jié)果的預測。

3.2炎性反應RA是以細胞和體液免疫失調(diào)、外周巨噬細胞和白細胞遷移和附著至滑膜和關節(jié)軟骨為特征的一種慢性炎性自身免疫性疾病[21]。全身性炎癥反應在RA患者心血管風險中起中心作用。炎癥被認為是加速動脈粥樣硬化的主要因素，與冠狀動脈斑塊的形成、嚴重程度和易損性有關。炎癥使RA患者處于高凝狀態(tài)，故其斑塊破裂風險要高，此外，非缺血性心臟疾病的風險也會增加，如心肌炎、心臟衰竭和心肌功能障礙等。

3.2.1對血管功能和形態(tài)的影響炎癥過程在RA患者的血管和關節(jié)中存在驚人的相似，結(jié)合一般人群中的炎癥標志物與心血管疾病的關聯(lián)，于是形成了炎癥是加速RA動脈粥樣硬化的主要因素的假說。血管內(nèi)皮細胞在血管功能中發(fā)揮關鍵作用，可以產(chǎn)生血管活性因子，調(diào)節(jié)血管壁和循環(huán)血細胞之間的動態(tài)平衡。一氧化氮(NO)是這些因子中最重要的，而炎癥可破壞NO和其它血管活性因子產(chǎn)生的平衡，導致內(nèi)皮細胞功能障礙，從而促進動脈粥樣硬化。目前，一些無創(chuàng)技術已應用于血管功能和形態(tài)的評估，例如通過測試內(nèi)皮細胞應對刺激釋放NO的能力，或者對脈搏波速率和脈搏波分析進行評估，以及通過測量cIMT等。

3.2.2對斑塊組成的影響炎癥也影響RA動脈粥樣硬化斑塊組成，從而增加心血管疾病的發(fā)生率。RA患者的冠狀動脈斑塊更常見，且更嚴重并更易破裂[22]。斑塊的易損性與RA活動性相關，提示炎癥與斑塊組成之間存在關聯(lián)[23]。血管炎癥和不穩(wěn)定斑塊組成是冠狀動脈病變的組織學特征，這在RA患者中更為常見?；加蠷A的急性冠脈綜合征患者的預后更差，其心肌梗死更易復發(fā)。

3.2.3對血栓形成的影響RA全身炎性反應還可以導致高凝狀態(tài)，而增加斑塊破裂后梗塞的風險。免疫和凝血系統(tǒng)密切相關：炎性細胞因子誘導組織因子的表達，抑制蛋白C系統(tǒng)，并作為纖維蛋白溶解酶抑制劑，促進血液高凝狀態(tài)。此外，血小板也參與血栓形成和炎性因子的釋放，血小板的粘附和聚集是斑塊破裂后心肌梗死發(fā)病過程中的關鍵因素。關于RA靜脈血栓性事件的數(shù)據(jù)較少，但與一般人群相比，RA患者肺栓塞和深靜脈血栓形成的風險增加[24]。

3.2.4非缺血性心腦血管疾病除了動脈硬化性缺血性心臟病，心肌功能障礙在RA也是常見的，有報道RA中心肌炎的死亡發(fā)生率是11%～50%[25]，其他炎性病癥如心臟壓塞或縮窄性心包炎較罕見。心力衰竭在RA患者中發(fā)生率是普通人群的兩倍。受影響的患者存在舒張功能障礙，而左室射血分數(shù)正常，可見慢性炎癥可致心肌肥厚和纖維化，從而造成收縮力下降。左室舒張功能不全和肺動脈高壓在無心血管病史的RA患者中也能觀察到。

3.3藥物治療用于治療RA的藥物也可能會影響心血管風險。隨著非甾體類抗炎藥(non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的廣泛使用，心血管風險也隨之而來，這可能因為NSAIDs在心臟和心血管疾病相關的細胞中誘導活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)增加，導致氧化蛋白的水平升高，從而改變了重要的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑[26]。糖皮質(zhì)激素可導致體重增加、胰島素抵抗并影響血脂，這都會提高患者的風險。傳統(tǒng)DMARDs(如MTX)被認為能控制動脈粥樣硬化的進展，并能降低cIMT[27]，減少心血管疾病的風險。然而，Kisiel等[28]認為生物制劑抗動脈粥樣硬化更加有效。研究表明，在TNF抑制劑治療下心血管事件減少，這可能與全身性炎癥的改善相關。不過，TNF抑制劑的使用可導致血脂譜發(fā)生變化，使TC和HDL-C增加，而動脈粥樣硬化指數(shù)和LDL-C不受影響。TNF抑制劑還會引起身體組成的變化，可以誘導脂肪在腹部(內(nèi)臟)區(qū)域的積累[29]，因此，也需要考慮其對心血管安全性的長期影響。

4　結(jié)論和前景

心血管疾病仍然是RA患者的主要問題。很顯然，傳統(tǒng)危險因素對RA患者心血管疾病的影響不容忽視，同時全身性炎癥反應也在其中發(fā)揮重要作用。受遺傳因素、炎性反應、藥物治療等RA相關因素的影響，傳統(tǒng)危險因素在RA心血管的表現(xiàn)與在一般人群中有所出入。因此，適用于一般人群的風險評估辦法(如Framingham風險評分、Reynolds風險評分)常常不能準確評估RA患者的心血管風險，突出了對特定的RA心血管風險預測工具的需求。今后的工作重點仍應放在進一步闡明RA心血管損害的潛在生物學機制，開發(fā)特定的風險評估辦法和特異性的生物標志物，以及對RA患者心血管風險具體的預防和治療策略。傳統(tǒng)危險因素的有效控制是必要的，同時治療策略還需要向非傳統(tǒng)危險因素轉(zhuǎn)移，如基因靶向治療、全身性炎癥的控制以及藥物治療的選擇與調(diào)整。

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通信作者：蔡輝，男，教授，博士生導師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合臨床與基礎，E-mail：njzy_caihui@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.07.003

(收稿日期：2016-03-11，修回日期：2016-05-09)

Risk factors for cardiovascular damage in rheumatoid arthritis patients

XU Zihan，ZHANG Qunyan,CAI Hui

(DepartmentofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine，NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand，PLA，Nanjing，Jiangsu210002，China)

Abstract：Cardiovascular disease is the most common cause for death in patients with rheumatoid arthritis(RA)，while the pathogenesis of cardiovascular damage in RA is still not clear.Conventional cardiovascular risk factors behave differently in RA patients,which may be related to the specificity of RA and therefore nonconventional cardiovascular risk factors play an important role in cardiovascular damage in RA.Inflammation is one of the most important factors which link RA with cardiovascular disease,and it can strengthen the role of some conventional risk factors.

Key words：Arthritis,Rheumatoid/complications；Cardiovascular System；Risk Factors