阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床研究

朱華云， 孫小峰， 周 青， 陳凌翔， 陳 嘉， 吳平平

臨床與基礎(chǔ)研究

阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床研究

朱華云， 孫小峰， 周 青， 陳凌翔， 陳 嘉， 吳平平

目的 研究阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床療效和不良反應(yīng)。方法 2014年7月至2016年7月，選擇既往化療失敗、疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移入住江蘇省腫瘤醫(yī)院的晚期胃癌患者，分別采用阿帕替尼加以紫杉類、伊立替康類和氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，另選擇同期未接收阿帕替尼的化療患者作為對照組，評價(jià)阿帕替尼聯(lián)合化療的治療效果，并對不良反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果 共入組71例，均可以評價(jià)療效。其中39例僅接受化療(對照組)，32例為阿帕替尼加化療(實(shí)驗(yàn)組)。對照組的客觀緩解率為15.4%，疾病控制率56.4%；實(shí)驗(yàn)組的客觀緩解率為50.0%，疾病控制率84.4%。治療過程中可見蛋白尿、高血壓、白細(xì)胞減少、貧血等不良反應(yīng)，但多為0～Ⅱ度。結(jié)論 阿帕替尼聯(lián)合化療能夠提高晚期胃癌的治療效果，且不良反應(yīng)可控。

晚期胃癌； 阿帕替尼； 聯(lián)合化療

化療是治療晚期胃癌的主要手段，基于5-氟尿嘧啶(5-FU)、紫杉醇(PTX)、伊立替康(CPT-11)等抗腫瘤藥物的單藥、多藥聯(lián)合治療方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于胃癌的臨床治療[1-3]。但由于化療藥物的毒副作用、腫瘤細(xì)胞的耐藥性等因素，化療的結(jié)果仍不盡如意。一系列針對HER-2、EGFR和VEGFR等分子靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的問世，為腫瘤的治療帶來了希望。研究表明，小分子靶向藥物聯(lián)合化療治療晚期胃癌顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢[4-6]。近年來，針對血管生成信號通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)得到了臨床研究人員的廣泛關(guān)注，阿帕替尼(Apatinib，APA)便是第一個(gè)對晚期胃癌安全有效的小分子TKI[7-8]。本研究選取既往化療失敗、疾病進(jìn)展或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，將阿帕替尼分別與以紫杉(PTX)類、伊立替康(CPT-11)類和氟尿嘧啶(FU)類藥物為基礎(chǔ)化療方案合用，觀察其治療效果，并對不良反應(yīng)進(jìn)行分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選患者均為2014年7月到2016年7月在江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院治療患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為(1)經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)或影像學(xué)確診為胃癌；(2)既往化療失敗、疾病進(jìn)展或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；(3)ECOG評分0～2分；(4)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(5)有至少1個(gè)可用影像學(xué)方法測量的靶病灶；(6)無相關(guān)化療禁忌證。根據(jù)入院順序、化療方案等因素分為對照組和實(shí)驗(yàn)組。

1.2 治療方案 對照組以紫杉類(PTX類)或伊立替康類(CPT-11類)或氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)化療方案(FU類)化療。實(shí)驗(yàn)組在以上化療基礎(chǔ)上同時(shí)接受口服阿帕替尼(商品名：艾坦，購自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)治療，劑量為500 mg/d。

1.3 療效與毒副反應(yīng)評定 采用實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評價(jià)臨床療效，分為CR(完全緩解)、PR(部分緩解)、SD(病情穩(wěn)定)和PD(疾病進(jìn)展)。客觀緩解率ORR=(CR+PR)/n×100%，疾病控制率DCR=(CR+PR+SD)/n×100%。不良反應(yīng)按世界衛(wèi)生組織(WHO)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 21統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)

計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)方法(Fisher精確檢驗(yàn))，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較 共入選符合條件患者71例，其中對照組39例，實(shí)驗(yàn)組32例，兩組患者的年齡、性別比及所用化療方案見表1。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，兩組的性別、年齡和基礎(chǔ)化療方案等因素不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

表1 71例患者的分組及一般情況

2.2 兩組治療效果比較 所有治療患者均可以評價(jià)療效，對照組中CR 0例，PR 6例，SD 16例，PD 17例，客觀緩解率為15.38%，疾病控制率56.41%；實(shí)驗(yàn)組中CR 0例，PR 16例，SD 11例，PD 5例，客觀緩解率為50.00%，疾病控制率84.38%(表2)。

表2 兩組治療效果比較[例(%)]

注：*表示分別與對照組總ORR、DCR和分組ORR相比，P<0.05。

2.3 不良反應(yīng)情況 本研究中患者常見的不良反應(yīng)有蛋白尿、高血壓、手足皮膚反應(yīng)、白細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐、口腔潰瘍等。可見的不良反應(yīng)多為0～Ⅱ度，少數(shù)發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)(表3)，經(jīng)相應(yīng)處理后不良反應(yīng)平穩(wěn)可控，患者耐受性較好。

3 討論

腫瘤在發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移的過程中都離不開新生血管的形成，因此抑制新生血管的生成是腫瘤治療的關(guān)鍵[9]。阿帕替尼是最新批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌的小分子TKI，能夠與血管內(nèi)皮生長因子VEGFR-2等配體結(jié)合，抑制腫瘤新生血管的形成[7-8]。臨床研究表明，阿帕替尼對晚期胃癌具有較好的抑制作用，如國內(nèi)王博等[10]分析60例治療失敗晚期胃癌患者，服用阿帕替尼后的疾病控制率達(dá)到41.67%。分子靶向藥物聯(lián)合化療方案也被廣泛用于臨床。井小會(huì)[11]報(bào)道阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療老年晚期胃癌比替吉奧單藥治療的效果更為理想 。

表3 兩組患者嚴(yán)重不良反應(yīng)(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率[例(%)]

我們在研究阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌的過程中沒有死亡病例出現(xiàn)，患者的療效均可以評價(jià)，結(jié)果顯示阿帕替尼聯(lián)合化療方案的效果優(yōu)于僅用化療藥物的方案。對照組FU類化療方案的客觀緩解率和疾病控制率分別為13.33%和56.41%，而實(shí)驗(yàn)組APA+FU類的客觀緩解率和疾病控制率分別為50.00%和84.38%，經(jīng)Fisher精確檢驗(yàn)，兩組客觀緩解率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但疾病控制率的差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由于樣本量不足，其他小組間的比較也未見明顯差異，但對照組和實(shí)驗(yàn)組的客觀緩解率和疾病控制率之間的差異非常顯著(P<0.01)，阿帕替尼聯(lián)合化療方案能夠提高晚期胃癌的療效。

毒副作用是化療過程中不可避免的話題，需要我們采取適當(dāng)?shù)拇胧?，將其控制在可控范圍?nèi)。在阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌的過程中，不良反應(yīng)主要是Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度少見。實(shí)驗(yàn)組共有5例Ⅰ～Ⅱ度蛋白尿，停藥后會(huì)自行消失，無需用藥治療。高血壓發(fā)生率為45.07%，但僅APA+CPT-11類組和APA+FU類組出現(xiàn)2例Ⅲ～Ⅳ度高血壓，經(jīng)降壓處理后血壓平穩(wěn)。部分患者出現(xiàn)口腔潰瘍等癥狀，潰瘍區(qū)域予以傷口愈合促進(jìn)(活性銀離子抗菌液配合常規(guī)口腔護(hù)理)處理，能夠明顯改善患者的舒適度[12]。盡管如此，在阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌的過程中仍需要密切關(guān)注不良反應(yīng)，尤其是有肝腎功能不全、高血壓等病史的患者。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，阿帕替尼聯(lián)合化療方案能夠提高晚期胃癌的療效，且不良反應(yīng)可控。后續(xù)我們將擴(kuò)大樣本容量，延長治療周期，進(jìn)一步評估阿帕替尼聯(lián)合化療方案的遠(yuǎn)期療效結(jié)果。

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Clinical study of Apatinib combined chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer

ZHUHuayun,SUNXiaofeng,ZHOUQing,CHENLingxiang,CHENJia,WUPingping.

(DepartmentofOncology,JiangsuCancerHospital,Nanjing210009,China)

s：WUPingping,E-mail：wupingping210009@126.com

Objective To investigate the clinical efficacy and side-effect of Apatinib combined with chemotherapeutic agents in the treatment of advanced gastric cancer. Methods Patients with advanced gastric cancer adopted a Apatinib and Taxel, Irinotecan or Fluorouracil-based combination chemotherapy regimen. Concurrent patients who did not receive Apatinib were chosen as control group. The therapeutic efficacy and side-effect of Apatinib were evaluated. Results 71 patients were able to evaluate the clinical efficacy. The objective response rate (ORR) and the disease control rate (DCR) for patients receiving chemotherapy only (control group) were 15.4% and 56.4%. ORR and DCR for those receiving Apatinib combined chemotherapy were 50.0% and 84.4%, respectively. Side-effects were proteinuria, hypertension, anemia and others. Most of them were ranked as class 0～Ⅱ. Conclusions Apatinib combined chemotherapy can improve the treatment of advanced gastric cancer with tolerable side-effects.

Advanced gastric cancer; Apatinia; Combination chemotherapy

江蘇省干部保健科研項(xiàng)目(BJ15029)； 江蘇省中醫(yī)藥局科技項(xiàng)目(YB2015170)

210009 江蘇 南京，江蘇省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科

朱華云，女，主治醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤化療及靶向治療，E-mail：304311140@qq.com

吳平平，女，副主任醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤化療及靶向治療，E-mail：wupingping210009@126.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.06.013

1674-4136(2016)06-0394-03

2016-09-28][本文編輯：李筱蕾]