阿爾茲海默病患者語義記憶障礙特征性研究

臘瓊　毛善平　董慧敏　郭曉潔　王舜

430060　武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[臘瓊　毛善平(通訊作者)董慧敏　郭曉潔　王舜]

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·論著·

阿爾茲海默病患者語義記憶障礙特征性研究

臘瓊毛善平董慧敏郭曉潔王舜

430060武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[臘瓊毛善平(通訊作者)董慧敏郭曉潔王舜]

【摘要】目的探討阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease, AD)患者語義記憶障礙的特點，揭示語義知識在大腦中組織的性質(zhì)。方法對43例AD患者及28例正常對照者進(jìn)行一般認(rèn)知功能測評和語義記憶評估。語義記憶評估選用常見的有生命類及無生命類物體，進(jìn)行口頭圖片命名、口頭聲音命名、圖片關(guān)聯(lián)匹配、詞語關(guān)聯(lián)匹配測試。統(tǒng)計每一例被試對物體名稱和物體語義關(guān)聯(lián)匹配的正確比例，對數(shù)據(jù)進(jìn)行群組分析和個體分析。結(jié)果與正常對照組相比，AD組對有生命物體和無生命物體的名稱及語義關(guān)聯(lián)匹配均有損傷。10例患者在有生命物體的語義任務(wù)上的成績顯著差于在無生命物體的語義任務(wù)上的成績，而另外6例患者在無生命物體的語義任務(wù)上的成績顯著差于在有生命物體的語義任務(wù)上的成績。結(jié)論AD患者存在語義記憶障礙，部分AD患者可出現(xiàn)語義范疇特異性損傷，且可出現(xiàn)語義障礙的范疇雙分離現(xiàn)象。這表明有生命物體和無生命物體范疇在大腦內(nèi)相對獨立表征，與大腦中語義知識的分布式表征理論一致。

【關(guān)鍵詞】阿爾茲海默病語義記憶雙分離語義表征

阿爾茲海默病又稱老年癡呆，是一種緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性病變。越來越多的研究表明，AD患者不僅有情景記憶障礙，也存在語義記憶障礙[1]。語義記憶是對詞匯、規(guī)律、概念等各種知識的記憶,不依賴特定的時間和地點,語義記憶是語言中很重要的一部分。AD患者的語義記憶障礙主要表現(xiàn)為：找詞困難、命名不能或命名錯誤等。語義記憶障礙甚至可出現(xiàn)在AD的輕度認(rèn)知障礙階段(mild cognitive impairment, MCI)[2]。另外，與其他認(rèn)知障礙(如執(zhí)行功能、定向力、視空間功能、情景記憶等)比較，語義記憶障礙具有較高的特異性。因此語義記憶障礙可用于AD的早期診斷及鑒別診斷。部分AD患者不僅存在語義記憶障礙，還存在范疇特異性語義記憶損傷[3]。所謂范疇特異性語義記憶損傷是指腦損傷患者對某一范疇(如有生命物體)的語義記憶選擇性損傷，或相對于其他范疇(如無生命物體)而言損傷更為嚴(yán)重[4]。正確評估AD患者的語義記憶水平，了解患者語義記憶障礙的特點，對AD患者的語言康復(fù)有很好的指導(dǎo)作用，并可進(jìn)一步揭示語義知識在大腦中組織的性質(zhì)。

由于西方語言和漢語的差別，研究我國AD患者的語義記憶尤為重要，但目前國內(nèi)對AD的語義記憶障礙研究甚少，且對AD語義記憶障礙的類型的研究結(jié)果也不一致,部分報道了有生命范疇的特異性損傷，少部分報道了相反的模式，即無生命范疇的損傷，而也有一部分研究發(fā)現(xiàn)無范疇特異性損傷[5-6]。本研究對于我院就診的43例AD患者進(jìn)行語義記憶測試，以同齡的健康老年人為對照，來回答以下問題：(1)AD患者在進(jìn)行物體識別時是表現(xiàn)出范疇特異性損傷還是范疇整體性損傷？(2)若存在范疇特異性損傷，AD患者的范疇特異性損傷類型是否是固定的？是否存在范疇雙分離現(xiàn)象？對這些問題的回答將有益于揭示AD患者語義記憶損傷的特征及神經(jīng)機制，對AD患者的診斷、治療和康復(fù)提供有利的指導(dǎo)。

1對象與方法

1.1研究對象

1.1.1正常對照組選取28例沒有神經(jīng)或精神疾病的健康人作為正常對照組，其中男12例，女16例；年齡55～81歲，平均年齡(68.4±6.5)歲；受教育年限3～16年，平均教育年限(11.86±2.84)年。所有被試均為右利手；視力、聽力正常，能完成簡單的認(rèn)知任務(wù)，能理解簡單的指導(dǎo)語。用中文版簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(The Chinese version of the Mini-Mental State Examination, MMSE)來評估健康被試的認(rèn)知狀態(tài)，MMSE得分25～30分，平均(27.92±1.21)分。

1.1.2AD組選取2014.11～2015.9在武漢大學(xué)人民醫(yī)院門診和住院部就診的43例AD患者作為AD組。其中男20例，女23例；年齡55～82歲，平均年齡(71.3±8.0)歲；受教育年限3～16年，平均教育年限(11.04±4.38)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合NINCDS-ADRDA中很可能診斷為AD的標(biāo)準(zhǔn)；(2)視力、聽力正常，能完成簡單的認(rèn)知任務(wù)，能理解簡單的指導(dǎo)語；(3)右利手者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重神經(jīng)疾病(如腦卒中、腦積水)或精神疾病(抑郁、精神分裂)；(2)患有干預(yù)認(rèn)知功能的系統(tǒng)性疾病，如甲狀腺功能減退、維生素B12缺乏、慢性酒精中毒等；(3)正在服用干預(yù)認(rèn)知功能的藥物。AD患者的MMSE得分為5～24分，平均(17.0±5.7)分；臨床癡呆分級量表(Clinical Dementia Rating Scale, CDR)得分：1~3分，平均(1.68±0.68)分。AD組和對照組在年齡和受教育程度上無差異(P>0.05)，兩組的人口學(xué)和臨床特征見表1。

表1　AD組和正常對照組的人口學(xué)和臨床特征

1.2功能測驗

1.2.1一般認(rèn)知功能測試評估AD組被試的一般認(rèn)知功能，采用的量表包括MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale, MoCA)、日常生活能力量表(Activities of Daily Living Scale, ADL)、臨床癡呆分級量表(Clinical Dementia Rating Scale, CDR)和范疇流暢性測試。

1.2.2語義記憶測試語義測試量表主要來自北京師范大學(xué)腦與認(rèn)知研究院[7-10]。測試前讓28名正常對照者采用7點量表分別評估測試圖片的熟悉度、視覺復(fù)雜度。7表示對圖片非常熟悉(或非常簡單)，1表示非常不熟悉(或非常復(fù)雜)。判斷有、無生命物體兩種范疇在熟悉度、視覺復(fù)雜方面是否匹配。結(jié)果顯示有生命物體圖片和無生命物體圖片熟悉性差異不顯著(t=1.25，P>0.05)；有生命物體圖片和無生命物體圖片視覺復(fù)雜度差異不顯著(t=0.72，P>0.05)。同時對圖片所對應(yīng)的詞匯進(jìn)行了詞頻匹配，結(jié)果顯示有生命物體詞匯和無生命物體詞匯的詞頻差異不顯著(t=0.41，P>0.05)(表2)。

表2　語義測試任務(wù)中圖片和詞匯的內(nèi)在屬性

語義測試采用相同的刺激材料但不同輸入(圖片、聲音、詞匯)或輸出形態(tài)來進(jìn)行。對于每一個任務(wù)，項目呈現(xiàn)的順序是隨機的，并且在每個被試上是相同的。給予標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)語，待被試?yán)斫夂箝_始測試。測試全程錄音，以便后續(xù)分析。最長的反應(yīng)時間是1 min，以被試的第一反應(yīng)計分，所有測試均在一個安靜的房間進(jìn)行，測試時間不超過2 h，當(dāng)被試要求休息時也會停止測試。

1.2.2.1口頭圖片命名一共有100張圖片，其中有生命的物體40張(動物20張，水果和蔬菜20張)，無生命的物體60張(工具20張，可操作的物體20張，不可操作的物體20張)。每個項目在觸摸屏上給被試者呈現(xiàn)1 張圖片，要求說出圖片的名稱。主試現(xiàn)場記錄被試的反應(yīng)，正確命名記1分，錯誤命名或不能命名記0分。

1.2.2.2口頭聲音命名一共有20個項目，其中10種動物聲音， 10種常見人工制品的聲音。被試通過耳機聽到靶聲音，然后要求說出聽到的聲音的名稱。主試現(xiàn)場記錄被試者的反應(yīng)，正確命名記1分，錯誤命名或不能命名記0分。

1.2.2.3圖片語義關(guān)聯(lián)匹配每個項目在屏幕上給被試呈現(xiàn)3張圖片，這3張圖片屬于同一范疇，上面為目標(biāo)圖片，被試要從下面兩張圖片中選取與上面目標(biāo)圖片語義最相近的那張，并用手點擊屏幕上相應(yīng)的圖片。主試記錄反應(yīng)是否正確。正確選擇記1分，錯誤選擇或超時沒有選擇記0分。一共有50張目標(biāo)圖片，其中有生命物體20張(動物10張，水果和蔬菜10張)，無生命物體30張(工具10張，可操作的物體10張，不可操作的物體10張)。

1.2.2.4詞匯語義關(guān)聯(lián)匹配務(wù)共有50個項目，是圖片語義關(guān)聯(lián)匹配的文字版。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

群組分析：對患者在兩個范疇上正確率的Z分?jǐn)?shù)進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。個體分析：采用Crawford和Garthwaite 2007年開發(fā)的分離軟件，判斷AD患者在兩個范疇上是否存在經(jīng)典分離或強分離[11]。經(jīng)典分離是指被試在某個范疇上的成績正常，在另一個范疇上的成績顯著低于正常人；強分離是指被試兩個范疇上的成績都低于正常人，同時某個范疇上的成績顯著低于另一個范疇的成績。

AD患者一共進(jìn)行4個語義記憶任務(wù)，定義至少在3個任務(wù)上出現(xiàn)有生命物體和無生命物體的范疇分離才可定義該患者有語義記憶的范疇特異性損傷。

2結(jié)果

2.1群組水平分析

AD組在動物和工具的范疇流暢性測試上成績均顯著差于正常對照組(P<0.001)(表1)。范疇流暢性測試可部分反映語義記憶能力，本研究中AD患者的范疇流暢性較正常組差。AD組和正常對照組對有生命物體和無生命物體兩種范疇在四項語義測試中的總體情況見表3。AD組和對照組的語義記憶成績在四項語義測驗中進(jìn)行比較，在四項測驗中AD組在兩種范疇上語義記憶成績均顯著低于對照組(P<0.01)。AD患者四項語義測試中有生命物體范疇和無生命物體范疇二者的正確率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在群組水平口頭圖片命名、圖片語義關(guān)聯(lián)匹配、口頭聲音命名、詞匯語義關(guān)聯(lián)匹配四項測試中患者在兩個范疇上的成績均呈正相關(guān)(r分別為0.86、0.79、0.83和0.82,P均<0.05)。

表3　AD組和正常對照組在語義記憶測試任務(wù)中有

AD患者在口頭圖片命名時所犯的錯誤舉例見表4。AD患者命名時可出現(xiàn)同一級別上的錯誤，如將“獅子”說成“老虎”，也可出現(xiàn)上一級別的錯誤，如將“蜘蛛”說成“一種會爬的動物”。部分患者在命名時可詳細(xì)描述物體的功能或特征，但卻不能說出物體的名字，如將“溫度計”說成“發(fā)燒用的東西”。

2.2個體水平分析

在個體水平，Crawford和Garthwaite分離軟件分析發(fā)現(xiàn)，43例AD患者中在至少3個任務(wù)上表現(xiàn)出有無生命范疇雙分離的有16例。其中7例患者(ZXD,ZZG,LZQ,HZD,LJB,YZG,WRH)在無生命范疇的語義任務(wù)上成績與正常對照組沒有顯著性差異，而在有生命范疇的語義任務(wù)上顯著差于正常對照組。4例患者(XYY,LZC,LXE,YSD)在有生命范疇的語義任務(wù)上成績與正常對照組沒有顯著性差異，無生命范疇語義任務(wù)上顯著差于正常對照組。2組行為模式表現(xiàn)出經(jīng)典的雙分離。此外，5例患者在有生命范疇語義任務(wù)和無生命范疇語義任務(wù)上都顯著差于正常對照組，但是其中3例患者(LSX,ZZY,WWX)有生命范疇顯著差于無生命范疇，2例患者(CXM,HYZ)無生命范疇顯著差于有生命范疇，表現(xiàn)出強雙分離。

表4　AD患者口頭圖片命名中的錯誤舉例

3討論

AD已成為繼癌癥、心血管疾病、腦血管疾病之后威脅老年人健康的第四大殺手，而且隨著年齡的增長，AD的發(fā)病率逐漸增高。隨著我國老齡化社會的到來，2050年我國80歲以上的老人占老年人群中的1/5。人口老齡化可使老年癡呆為我國帶來非常突出的社會、醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)問題。因此AD的早期診斷和治療(包括認(rèn)知康復(fù)鍛煉)已成為迫在眉睫的問題。語義記憶障礙可在AD的早期出現(xiàn)，并貫穿于整個病程之中，隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而逐漸加重。語義記憶障礙可用于AD早期診斷及鑒別診斷，加強語義功能鍛煉有助于提高AD患者的生活質(zhì)量。因此，明確AD語義記憶障礙的類型及語義知識在大腦中的組織方式對AD的診斷、治療及康復(fù)均提供了有利的指導(dǎo)。

語義記憶在大腦內(nèi)的組織方式是目前神經(jīng)心理學(xué)研究的重點。腦損傷患者語義范疇特異性的研究及功能磁共振的廣泛應(yīng)用，均為語義記憶理論的進(jìn)一步發(fā)展做出了巨大的貢獻(xiàn)。目前的研究主要支持語義分離表征理論，即語義記憶系統(tǒng)存在不同的子系統(tǒng)[12-13]。但對于這些子系統(tǒng)的劃分卻出現(xiàn)了理論分歧。一種是由Caramazza等[14]提出的語義知識按照分類學(xué)意義上的范疇來組織，可以按大范疇(有無生命)來組織，也可以按更加精細(xì)的范疇(動物、水果/蔬菜、工具)來組織。這些范疇擁有各自相對獨立的腦區(qū)。因此，當(dāng)局部的腦損傷波及這些神經(jīng)組織時可以引起范疇特異性語義記憶損傷；另一種是由Warrington及其同事提出的語義知識按照不同的感覺/功能通道來組織[15]。該理論認(rèn)為物體概念依賴于至少一種與該概念相關(guān)的感覺特征(顏色、形狀或聲音等)或功能特征(用途、運動特征等)，這些特征表征在各自的通道內(nèi)，不同特征的信息儲存在不同的腦區(qū)內(nèi)。例如物體的形狀和顏色在腹側(cè)顳葉的視覺相關(guān)皮層表征；動作特征在運動皮層表征；聲音特征在聲音相關(guān)皮層表征。某種特定的特征對于不同范疇的物體概念的權(quán)重不同，因此，當(dāng)某種特定的特征選擇性地受損或保留時可以導(dǎo)致范疇特異性損傷。例如與可操作性物體比較，有生命的物體更依賴于視覺/知覺特征。因此，當(dāng)視覺/知覺相關(guān)皮層病變時，可出現(xiàn)對有生命的物體的范疇特異性損傷。近幾年發(fā)展的語義知識的理論模型有將范疇和特征兩種組織維度相結(jié)合的趨勢[16]。

AD病變多為累及雙側(cè)大腦皮層的彌漫性萎縮性改變，腦區(qū)彌漫性損傷這一特點可讓研究者考查語義特征隨機損傷所引發(fā)的語義記憶障礙的特點及機制。目前關(guān)于AD患者的語義記憶是否存在范疇特異性損傷仍存在爭議，部分研究表明AD存在有生命范疇的特異性損傷，部分研究表明AD存在無生命范疇的特異性損傷，而另一部分研究表明AD患者不存在范疇特異性損傷[5-6]。研究表明有兩種因素可以影響AD的語義記憶損傷類型[17]。一種是基于上述的語義記憶在大腦內(nèi)的分離式組織方式的理論，損傷的腦區(qū)不一致可導(dǎo)致不同的語義記憶損傷類型。另一種是語義任務(wù)所采用刺激材料中有無生命物體兩種范疇的熟悉度、視覺復(fù)雜度、詞頻等因素不匹配時，也可以導(dǎo)致范疇特異性語義記憶障礙[18]。本研究所采用的刺激材料中兩種范疇的詞頻、視覺復(fù)雜度和熟悉度均無統(tǒng)計學(xué)差異，因此排除了這些混雜因素對研究結(jié)果的影響。由于對刺激材料中詞頻、視覺復(fù)雜度和熟悉度的控制，范疇特異性損傷很可能不是由于任務(wù)刺激控制不當(dāng)引起的。雙分離現(xiàn)象經(jīng)常用于研究兩個認(rèn)知過程在大腦中相對獨立表征關(guān)系，如果兩個認(rèn)知過程在被試間出現(xiàn)雙分離現(xiàn)象，說明這兩個認(rèn)知過程在大腦中是相對獨立表征的。本研究中，出現(xiàn)了AD語義記憶障礙的范疇雙分離現(xiàn)象，即部分AD患者對有生命物體特異性損傷，部分AD患者對無生命物體特異性損傷，這表明本研究中不同的AD患者損傷的腦區(qū)可能不完全一致，因而導(dǎo)致了不同類型的范疇損傷。這進(jìn)一步證明了有無生命這兩種范疇表達(dá)在不同的腦區(qū)。這一結(jié)果與以往的功能磁共振研究和腦損傷研究結(jié)果一致。PET及功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)被試進(jìn)行有生命范疇任務(wù)時，雙側(cè)大腦半球的梭狀回后部外側(cè)和顳葉前部內(nèi)側(cè)區(qū)有更強的激活[3,19-20]。腦損傷中受損功能與腦區(qū)關(guān)系的研究表明，雙側(cè)大腦半球顳葉前部內(nèi)側(cè)和下部損傷可導(dǎo)致有生命物體范疇的特異性損傷[21-22]。而PET及功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行無生命范疇任務(wù)時，可更強地激活顳中回后部、頂內(nèi)溝和運動前區(qū)腹側(cè)[3,23]。腦損傷的臨床研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)半球背側(cè)腦區(qū)及頂葉損傷可導(dǎo)致無生命范疇的特異性損傷[24]。

在臨床實踐中，我們對AD患者進(jìn)行詳細(xì)的語義記憶測試，全面了解患者的語義記憶情況，進(jìn)而針對性地進(jìn)行語義功能的訓(xùn)練。例如，若患者的理解能力相對完好，口語產(chǎn)出能力受損，則可重點進(jìn)行口語產(chǎn)出的任務(wù)訓(xùn)練；若圖片識別能力相對保留，詞匯識別能力受損，則可加強詞匯識別的訓(xùn)練；若識別無生命范疇物體的能力相對完好，有生命范疇物體的能力受到損傷，則可加強對有生命范疇物體識別的康復(fù)訓(xùn)練。

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(2015-03-07收稿2015-11-02修回)

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.001

Semantic memory on patients with Alzheimer’s diseaseLaQiong,MaoShanping，DongHuimin,etal.DepartmentofNeurology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060

【Abstract】ObjectiveTo explore the features of semantic memory in patients with Alzheimer's disease(AD), and reveal the representation types of semantic knowledge in the brain.MethodsGeneral cognitive ability assessment and semantic memory assessment were performed in 43 AD and 28 normal controls. Semantic memory assessment included the oral picture naming, oral sound naming, picture associated matching and word associated matching which both have living things and nonliving things. The accuracy of naming and semantic associated matching tasks for the two category things were calculated. Group analysis and case analysis were taken to investigate the correlation and dissociation between these two category things．ResultsCompared with the normal controls, the AD patients were impaired in naming and semantic associated matching tasks both for living things and nonliving things. Ten patients performed worse for living things than nonliving things, another six patients performed worse for nonliving things.ConclusionThere is semantic memory deficit in AD patients. Some AD patients show "category specific semantic deficit" for living things and nonliving things, there is double dissociation of semantic categories in AD. Living things and nonliving things are represented independently in the brain, which is consistent with the distributed semantic memory theory.

【Key words】Alzheimer’s diseaseSemantic memoryDouble dissociationSemantic representation

【中圖分類號】R749.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)01-0001-05