DNA識別受體PYHIN家族及相關(guān)病毒免疫逃逸機(jī)制的研究

魏巍，汪速飛，倪明，余冰

1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系, 武漢 430030； 2. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科，武漢 430030

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·綜述·

DNA識別受體PYHIN家族及相關(guān)病毒免疫逃逸機(jī)制的研究

魏巍1，汪速飛1，倪明2，余冰1

1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系, 武漢 430030； 2. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科，武漢 430030

宿主細(xì)胞內(nèi)的DNA識別受體可識別病毒核酸分子并激活細(xì)胞天然免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生抗病毒效應(yīng)；同時，病毒也進(jìn)化出相應(yīng)機(jī)制來逃避或抑制這種免疫反應(yīng)。本文總結(jié)了宿主細(xì)胞內(nèi)DNA識別受體PYHIN家族識別病毒核酸并激活細(xì)胞天然免疫反應(yīng)的特點(diǎn)和分子機(jī)制，并討論了病毒逃避宿主天然免疫應(yīng)答的方式。

DNA識別受體；PYHIN家族；免疫逃逸

病毒感染可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生天然免疫反應(yīng)，是機(jī)體抵抗病原體入侵的第一道防線。機(jī)體天然免疫反應(yīng)的產(chǎn)生主要由宿主細(xì)胞的模式識別受體(pattern-recognition receptor，PRR)識別病原體所表達(dá)的病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecule pattern，PAMP)實(shí)現(xiàn)。PAMP為病原體共有的高度保守的分子特征，是宿主細(xì)胞廣泛識別病原體的分子基礎(chǔ)，包含病原體中的糖類、蛋白類及核酸類。PRR位于宿主細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜，可識別病原體的一些共有分子特征或組織損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecule pattern，DAMP)[1]，主要包括Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)和C型凝集素受體(C-type lectin receptor，CLR)等[2]。

病毒感染宿主細(xì)胞后在胞內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致病毒DNA聚集，因此病毒核酸被認(rèn)為是胞內(nèi)最主要的PAMP。研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物細(xì)胞具有一系列能激活宿主細(xì)胞天然免疫反應(yīng)的檢測和防御機(jī)制，如廣泛存在于宿主細(xì)胞胞質(zhì)與胞核中的DNA識別受體，包括PYHIN家族(PYRIN domain and HIN domain-containing)、環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine mono-phosphate synthase，cGAS)及DNA依賴的干擾素調(diào)節(jié)因子激活物(DNA-dependent activator of interferon regulatory factor，DAI)等。病毒DNA被這些受體識別后，通過特異性配體蛋白的分級活化，如干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，STING)等激活下游信號途徑，促進(jìn)炎性因子和趨化因子的表達(dá)，并誘導(dǎo)Ⅰ型或Ⅲ型干擾素(interferon，IFN)的產(chǎn)生，從而抵抗病毒感染。但最近許多研究發(fā)現(xiàn)，病毒已進(jìn)化出一系列有效的機(jī)制，不僅可逃避宿主天然免疫感受器的識別，還可抑制PRR及其下游級聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的激活。本文闡述了PYHIN家族識別病毒DNA并誘導(dǎo)天然免疫應(yīng)答的分子機(jī)制，還討論了病毒逃避宿主天然免疫應(yīng)答的方式。隨著越來越多的新型病毒及病毒變異體的出現(xiàn)，明確病毒引起機(jī)體產(chǎn)生天然免疫反應(yīng)的分子機(jī)制，有利于探索病毒持續(xù)感染宿主細(xì)胞的內(nèi)在機(jī)制，從天然免疫反應(yīng)的角度來探索抗病毒感染的新途徑，為抗病毒藥物及疫苗研究提供新思路。

1　PYHIN家族的分子結(jié)構(gòu)

以往研究發(fā)現(xiàn)，將外源DNA引入哺乳動物細(xì)胞的胞質(zhì)中可誘導(dǎo)天然免疫應(yīng)答。近年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多胞內(nèi)DNA識別受體，其中PYHIN家族是已確定的胞內(nèi)病毒DNA識別受體。人PYHIN家族包括黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2，AIM2)、γ干擾素誘導(dǎo)蛋白16(interferon γ-inducible protein 16，IFI16)、γ干擾素誘導(dǎo)蛋白X(interferon γ-inducible protein X，IFIX)、髓系細(xì)胞核分化抗原(myeloid cell nuclear differentiation antigen，MNDA)等，是一類N端含PYRIN結(jié)構(gòu)域和C端含HIN200結(jié)構(gòu)域的蛋白家族。AIM2和MNDA具有典型的PYHIN家族結(jié)構(gòu)，而IFI16的C端含有HIN-A和HIN-B兩個HIN結(jié)構(gòu)域[3]，可被含有絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸(S/T/P)的沉默區(qū)間隔開。沉默區(qū)可被mRNA剪切調(diào)節(jié)，導(dǎo)致IFI16出現(xiàn)3種亞型(A、B、C)[4]。其中B亞型是主要表達(dá)型，廣泛分布于人成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，目前較少有關(guān)于A和C型的報道。IFI16 HIN結(jié)構(gòu)域含有2個連續(xù)的寡核苷酸折疊區(qū)(OB1和OB2)，與結(jié)合DNA相關(guān)；PYD結(jié)構(gòu)域是具有一些特定功能的多功能結(jié)構(gòu)域，可能與蛋白之間的相互作用有關(guān)。如AIM2和IFI16的PYD可與細(xì)胞凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein，ASC)相互作用，激活炎性小體，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。IFIX可編碼α1、α2、β1、β2、γ1、γ2這6種蛋白，其N端含有PYD結(jié)構(gòu)域，但γ1、γ2型的C端不含有HIN結(jié)構(gòu)域[5]。

2　PYHIN家族的細(xì)胞亞定位

絕大多數(shù)PYHIN家族成員如IFI16和IFIX在N端具有核定位信號(nuclear localization sequence，NLS)和核輸出序列(nuclear export sequence，NES)。NLS可驅(qū)動β半乳糖苷酶使其定位于細(xì)胞核，NES可引起PYHIN家族成員向胞質(zhì)移位，蛋白翻譯后修飾、賴氨酸乙?；瓤捎绊懫鋪喖?xì)胞定位[6]。AIM2主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞，定位于胞質(zhì)，識別胞質(zhì)中的DNA。宿主DNA主要存在于細(xì)胞核和線粒體，而胞質(zhì)中的DNA主要由病原體釋放。IFI16可分別在胞核及胞質(zhì)中識別外源DNA分子。

3　PYHIN家族對外源DNA的識別

早期有文獻(xiàn)表明PYHIN家族成員AIM2可識別核酸，其OB區(qū)特定結(jié)合雙鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)[7]，啟動AIM2炎性小體，隨后AIM2寡聚化，其PYD區(qū)域與ASC的PYD區(qū)域結(jié)合，誘導(dǎo)ASC的寡聚化及炎性體的活化，然后通過ASC介導(dǎo)啟動下游抗病毒信號的級聯(lián)反應(yīng)。ASC的CARD結(jié)構(gòu)域可與含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(cysteinyl aspartate specific proteinase 1, caspase-1)的CARD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而激活caspase-1，活化的caspase-1可導(dǎo)致白細(xì)胞介素1前體(pro-interleukin 1β，pro-IL-1β)和pro-IL-18裂解形成IL-1β和IL-18，引起特殊形式的細(xì)胞凋亡。在感染某些DNA病毒如牛痘病毒和小鼠巨細(xì)胞病毒時，缺乏AIM2的宿主細(xì)胞不能產(chǎn)生完整的免疫反應(yīng)[8]。

PYHIN家族的另一成員IFI16是公認(rèn)的能識別DNA的免疫監(jiān)視器。以前研究認(rèn)為IFI16是一種嚴(yán)格的核定位蛋白，只能在胞核中識別外源性的DNA，但后來陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)IFI16在某些情況下可轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)，因此也可識別胞質(zhì)中的DNA。Dawson和Trapani最先提出IFI16可通過其C端結(jié)構(gòu)域結(jié)合核酸[9]，IFI16 HIN結(jié)構(gòu)域的OB1和OB2區(qū)允許DNA對接，其主要的結(jié)合靶基因是dsDNA[10]，但在特定情況下也可結(jié)合某些其他結(jié)構(gòu)的核苷酸，如超螺旋結(jié)構(gòu)核苷酸[11]、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)反轉(zhuǎn)錄中間體[12]等。OB1與OB2區(qū)的整體結(jié)構(gòu)非常相似，但具有不同的DNA結(jié)合表面。最近一項(xiàng)研究表明，IFI16 HIN-B結(jié)構(gòu)域通過linker區(qū)域和OB2 fold的氨基酸結(jié)合DNA骨架，可與DNA的兩條鏈發(fā)生作用；而HIN-A結(jié)構(gòu)域則通過兩個OB fold的氨基酸來結(jié)合DNA骨架，特異結(jié)合一條DNA鏈，由此提示HIN-A具有能結(jié)合單鏈DNA(single-stranded DNA，ssDNA)的獨(dú)特功能。該研究還提出IFI16 HIN-B結(jié)構(gòu)域刪除突變可減少IFN-β產(chǎn)生，而HIN-A突變體則增加IFN-β產(chǎn)生[13]，進(jìn)一步表明IFI16 HIN結(jié)構(gòu)域在DNA識別和IFI16介導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)激活中的功能。IFI16誘導(dǎo)IFN表達(dá)的通路已得到證實(shí)，在IFI16結(jié)合病毒dsDNA后，寡聚化組裝成細(xì)絲并亞定位至胞質(zhì)中，直接結(jié)合STING，引起TANK結(jié)合激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)募集，從而引發(fā)依賴干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor 3，IRF3)和核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)的IFN基因表達(dá)。此外，IFI16還激活炎性小體，導(dǎo)致具有活性的caspase-1產(chǎn)生和IL-1β生成[14]。一系列人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)研究發(fā)現(xiàn)，去除IFI16表達(dá)后HCMV復(fù)制顯著增加，表明IFI16是病毒感染的一個限制性因素。Cristea等發(fā)現(xiàn)，HCMV感染中IFI16作為核酸PRR參與病毒誘導(dǎo)的STING-TBK1-IRF3通路激活，但可被pUL83病毒蛋白抑制[15]，由此表明IFI16是激活天然免疫反應(yīng)必不可少的先天核酸PRR。然而，IFI16在細(xì)胞核中如何區(qū)分“自己”與“非己”DNA，尚不特別清楚。約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的研究人員認(rèn)為，當(dāng)外來DNA長度僅可容納1個IFI16分子時，IFI16對外源DNA作出反應(yīng)；當(dāng)DNA片段長度超過60 bp，能容納約4個IFI16分子時，IFI16發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng)[16]。宿主DNA由于包裝成非常短的DNA鏈，在IFI16識別時可與外源性DNA區(qū)分。

IFIX能否識別DNA引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生天然免疫還不特別清楚，但最近有文獻(xiàn)表明IFIX既可在胞質(zhì)中也可在胞核中識別外源性dsDNA，并以非序列特異性的方式通過其HIN區(qū)結(jié)合誘導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生。HEK293細(xì)胞中IFIX過表達(dá)可阻礙單純皰疹病毒1型(herpes simplex virus 1，HSV-1)復(fù)制，而在原代成纖維細(xì)胞中敲除IFIX可增加HSV-1滴度[17]。IFIX與IFI16均可在胞核中識別DNA，并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生天然免疫，但這兩者之間有無協(xié)同機(jī)制還有待進(jìn)一步確定。

關(guān)于MNDA功能的研究主要集中在骨髓分化、核糖體生物合成與成熟、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化凋亡等方面。雖然MNDA也具有PYHIN家族的典型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，但其能否識別DNA激活天然免疫還需深入研究。

4　病毒對宿主細(xì)胞天然免疫的逃逸

多數(shù)病毒具有一種有效機(jī)制來逃避或抑制宿主的天然免疫反應(yīng)，其逃避DNA受體識別或阻礙下游信號分子激活的可能分子機(jī)制如下。

大多數(shù)DNA病毒能在宿主細(xì)胞的胞核中進(jìn)行復(fù)制，因此其必須在核內(nèi)逃避機(jī)體的免疫識別。病毒可通過降解DNA感受器或裂解IFN信號通路中的重要分子來逃逸，如HSV-1感染可激發(fā)核內(nèi)IFI16蛋白酶體降解[18]。缺乏ICP0或編碼促使ICP0失活基因的HSV-1突變株均不能導(dǎo)致IFI16降解，表明HSV-1 ICP0可直接靶向作用于IFI16，導(dǎo)致其降解，從而阻斷其識別HSV-1 DNA而引發(fā)宿主天然免疫反應(yīng)。登革病毒的蛋白酶復(fù)合物(NS2B-NS3)可與STING結(jié)合并將其裂解[19]，從而阻斷誘導(dǎo)天然免疫的信號通路，降低IFN生成。病毒也可通過阻礙IFI16活化來逃逸免疫清除，如HCMV感染宿主細(xì)胞后可靶向作用于IFI16，但與HSV-1 ICP0降解IFI16的機(jī)制不同。IFI16能識別HCMV DNA，其外殼蛋白pUL83 N端結(jié)合至IFI16 PYD區(qū)，C端阻礙了IFI16寡聚化及隨后的免疫信號[15]。研究發(fā)現(xiàn)，pUL83的Ser364磷酸化可降低其拮抗IFI16的能力，提示宿主激酶可調(diào)節(jié)該病毒蛋白的免疫抑制活性。最近有學(xué)者提出了HCMV拮抗IFI16的第二互補(bǔ)機(jī)制[20]，即在HCMV復(fù)制中pUL97結(jié)合IFI16并使其磷酸化，引起IFI16從胞核易位至胞質(zhì)或錯定位至多泡體(multivesicular body，MVB)，導(dǎo)致HCMV DNA在胞核中由于空間上無接觸而不被識別。病毒也可通過修飾自身基因組來阻止宿主的天然免疫。以前研究發(fā)現(xiàn)HIV-1的ssRNA基因組可反轉(zhuǎn)錄成DNA，由于只有少數(shù)幾個HIV-1 DNA拷貝整合，剩下的拷貝可能很易被細(xì)胞內(nèi)感受器識別。已有文獻(xiàn)表明，HIV-1使用宿主細(xì)胞中最豐富的3′→5′脫氧核糖核酸酶與3′-修復(fù)外切酶1(TREX1)結(jié)合和降解胞質(zhì)中的過量HIV-1 DNA，使病毒逃逸被DNA感受器識別[21]。另外，一部分病毒也作用于STING，但并不引起其裂解，如人們熟知的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)。HBV聚合酶的反轉(zhuǎn)錄酶和核糖核酸酶H區(qū)與STING結(jié)合，可阻斷Lys63連接的泛素化，從而抑制IFN-β產(chǎn)生[22]。卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV)編碼病毒IRF1(viral IRF1，vIRF1)，可與STING相互作用，從而防止TBK1募集，抑制TBK1介導(dǎo)的STING磷酸化和激活[23]。

近期研究發(fā)現(xiàn)，HepG2細(xì)胞系中存在相應(yīng)的通路識別HBV DNA，從而激活宿主細(xì)胞的天然免疫反應(yīng)，但在原代肝細(xì)胞和Huh7細(xì)胞系中未發(fā)現(xiàn)該通路的存在[24]，提示其可能是HBV持續(xù)感染肝細(xì)胞的因素之一。然而，在絕大多數(shù)細(xì)胞中均存在的通路為何在原代肝細(xì)胞中無法檢測到，是由于某些特定蛋白的裂解還是其他通路的存在，需進(jìn)一步研究。探索這些問題將有利于揭示HBV持續(xù)感染機(jī)制，并為HBV感染的防治提供新思路。

綜上所述，病毒主要通過其自身蛋白靶向作用于DNA識別受體或其下游信號的重要分子，使其發(fā)生降解、功能抑制或空間隔離，或降低自身暴露的DNA水平來避免天然免疫的產(chǎn)生。

5　結(jié)語

多數(shù)文獻(xiàn)已證實(shí)PYHIN家族中的絕大多數(shù)成員可識別DNA并引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生天然免疫反應(yīng)，在宿主病毒DNA識別受體及下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面也取得了一系列進(jìn)展，但這些受體在病毒感染時如何協(xié)調(diào)發(fā)揮作用仍不清楚。病毒感染過程中，既有天然免疫激活通路的存在，也有病毒逃逸機(jī)制的發(fā)生，這些協(xié)同或拮抗通路之間如何相互作用仍有待深入研究，而利用病毒逃避機(jī)體天然免疫的分子機(jī)制來為疫苗及新型抗病毒藥物研究提供新思路是值得探討的方向。

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Advances in intracellular DNA sensors of PYHIN family and mechanisms of viral evasion of innate immune responses

WEI Wei1, WANG Sufei1, NI Ming2, YU Bing1

1. Department of Pathogen Biology, School of Basic Medicine, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China；2. Department of Infectious Diseases, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China

The intracellular DNA sensors in host cells recognize viral nucleic acid and activate the innate immunity, then resulting in antiviral effects. However, the viral pathogens have also evolved with appropriate strategies to evade or suppress the innate immune responses. In this review, the characteristics and molecular mechanisms of the immune effects of PYHIN family, one of the DNA sensors in host cells that could recognize viral DNA and activate innate immunity are discussed. The strategies of how viruses escape from the immune surveillance are also summarized.

DNA sensor; PYHIN family; Immune evasion

華中科技大學(xué)自主創(chuàng)新研究基金(2016YXMS200)

余冰

Corresponding author. YU Bing, E-mail: yubing@hust.edu.cn

2016-07-23)