低氧運動調(diào)控PPARα表達的研究述評

鞠麗麗，吳菊花，翁錫全，藺海旗，林文弢

(1.廣東生態(tài)工程職業(yè)學(xué)院，廣州 510500；2.廣西科技大學(xué) 體育學(xué)院，廣西 柳州 545000；3.廣州體育學(xué)院，廣州 510500；4.華南理工大學(xué)，廣州 510500)

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低氧運動調(diào)控PPARα表達的研究述評

鞠麗麗1，吳菊花2，翁錫全3，藺海旗4，林文弢3

(1.廣東生態(tài)工程職業(yè)學(xué)院，廣州 510500；2.廣西科技大學(xué) 體育學(xué)院，廣西 柳州 545000；3.廣州體育學(xué)院，廣州 510500；4.華南理工大學(xué)，廣州 510500)

過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是參與調(diào)控脂代謝、抑制炎癥反應(yīng)和促進脂肪細胞分化的重要細胞核受體。而低氧運動可通過激活一系列分子應(yīng)答機制，促進機體不同組織PPARα表達及其介導(dǎo)的信號分子通路重新整合，從而改變機體脂代謝體系。利用文獻資料法，梳理低氧刺激對機體PPARα表達影響的相關(guān)研究，總結(jié)不同組織PPARα對其低氧運動產(chǎn)生代償性適應(yīng)的可能分子機制，旨在更好地解釋低氧環(huán)境下運動機體PPARα在調(diào)控脂代謝中的作用。

低氧運動；PPARα；脂代謝

科學(xué)運動能有效改善骨骼肌生理機能，增強代謝酶活性，調(diào)節(jié)血脂代謝，同時也是輔助治療肥胖、糖尿病、心血管疾病等其他代謝性疾病的重要干預(yù)手段[1]。過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activated receptors α，PPARα)是核受體超家族中由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，可通過作用于靶基因的啟動子調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)控脂代謝、抑制炎癥反應(yīng)，促進白色脂肪“棕色化”等。而低氧環(huán)境下運動，可能通過誘導(dǎo)多種生物學(xué)反應(yīng)過程，增強了機體的氧化酶活性，加速脂肪分解代謝，是運動控制體重的一個潛在靶標(biāo)[2]。本文旨在闡述PPARα的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能，分析低氧運動對PPARα的影響，總結(jié)低氧運動下PPARα調(diào)節(jié)脂代謝的可能分子機制，為低氧運動控體重提供新途徑。

1 PPARα的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

1.1 PPARα的結(jié)構(gòu)

1990年，Issemann等[3]首次發(fā)現(xiàn)PPARs。PPARs能調(diào)控獨特的基因組表達，是能量平衡和營養(yǎng)代謝的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子，其由PPARα、PPARβ和PPARγ三種亞型組成，且不同亞型由不同基因編碼。PPARα結(jié)構(gòu)包含4個功能結(jié)構(gòu)域和6個結(jié)構(gòu)區(qū)域(A/B，C，D，E/F)，由468個氨基酸殘基組成。PPARα的A/B激活功能區(qū)，是激酶的磷酸化作用位點，可增加PPARα與配體親和力，影響其轉(zhuǎn)錄活性。C區(qū)具有高度保守性，可促進PPARα和目標(biāo)基因上的PPARα反應(yīng)元件(PPRE)結(jié)合；E/F配體結(jié)合區(qū)(LBD)負責(zé)與特異配體結(jié)合，增加目的基因表達，協(xié)助轉(zhuǎn)錄過程。

1.2 PPARα的生物學(xué)功能

PPARα能與配體結(jié)合而活化，其高表達于肝臟、骨骼肌、心肌、腎皮質(zhì)等能量代謝旺盛的組織，與糖脂代謝、能量平衡調(diào)節(jié)、抑制炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)[4]。研究顯示，激活的PPARα與心血管等疾病代謝密切相關(guān)，如大鼠在缺血缺氧狀態(tài)下，心肌通過下調(diào)PPARα表達，增加葡萄糖代謝供能比例，降低脂肪酸氧化供能比例，以減少心肌氧耗，增加心肌對缺血缺氧的耐受性，對心臟起到保護作用[2]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，激活的PPARα在促進白色脂肪“棕色化”中具有重要作用[5]。肌肉因子Irisin(鳶尾素)是一種跨膜蛋白，其作用于白色脂肪細胞，使PPARα mRNA表達水平升高了三倍多，若采用藥物阻斷PPARα的表達則抑制了Irisin的白色脂肪“棕色化”作用。

1.2.1 PPARα與脂代謝

眾多實驗證明，嚙齒類動物中的PPARα激活會引發(fā)肝腫瘤和過氧化物增殖，而令人高興的是，此作用并不在人類身上發(fā)生[6]?；蚯贸齈PARα的小鼠在饑餓狀態(tài)下其脂肪酸轉(zhuǎn)運和氧化會嚴(yán)重受損，并出現(xiàn)肝臟脂肪變性，而在進食狀態(tài)下，肝臟僅存在輕微的脂肪變性[7]。這可能是由于PPARα表達受抑，引起肝內(nèi)脂肪氧化酶基因轉(zhuǎn)錄水平下降，導(dǎo)致脂蛋白合成代謝障礙，脂質(zhì)在肝臟沉積，加速了脂肪肝的發(fā)生。此外，研究表明，活化的PPARα可增加肝內(nèi)脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，而LPL可水解甘油三酯(TG)，同時抑制肝細胞中ApoCⅢ基因轉(zhuǎn)錄，從而促進甘油三酯脂蛋白的代謝[8]。

1.2.2 PPARα與炎癥反應(yīng)

PPARα可抑制免疫應(yīng)答，其配體可通過核因子-κB(NF-κB)信號通路抑制亞單位p65/ReLa轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制炎癥反應(yīng)，然而當(dāng)PPARα功能受到抑制時，轉(zhuǎn)化生長因子β1(FGF-β1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性介質(zhì)可通過NF-κB的信號通路被釋放，引發(fā)肝臟炎癥[9]。同樣，Videla等[10]認為PPARα下調(diào)可增加肝臟炎性因子活性，促進脂肪變性向脂肪性肝炎的轉(zhuǎn)化，但結(jié)果仍需證實。此外，PPARα激動劑作用于非脂肪肝小鼠，其肝臟炎性反應(yīng)相關(guān)基因表達降低，說明PPARα有直接的抗炎作用。

1.2.3 PPARα與細胞分化

PPARα影響脂肪細胞分化。研究表明，激活的PPARα可增加小脂肪細胞的數(shù)量而減少大脂肪細胞，并促進白色脂肪向棕色脂肪的轉(zhuǎn)化。最近研究發(fā)現(xiàn)，PPARα激動劑聯(lián)合使用維甲酸可控制解偶聯(lián)蛋白(UCP)的表達，并促使白色脂肪“棕色化”的發(fā)生[11]。此外，Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5(FNDC5)可顯著上調(diào)白色脂肪細胞中PPARα mRNA水平，而采用PPARα的拮抗劑(GW6471)進行阻斷后，則顯著抑制了PPARα發(fā)揮“棕色化”的作用[12]。肌肉因子Irisin作用于白色脂肪細胞后PPARα mRNA水平顯著上調(diào)，則影響了脂肪細胞分化[13]。

2 低氧運動對PPARα表達的影響

調(diào)控PPARα表達的因素眾多，主要包括正向調(diào)節(jié)和負向調(diào)控兩方面。低氧暴露、低氧運動、冷暴露和饑餓等均可影響PPARα表達。而低氧暴露又是特殊的低氧運動，其泛指有機體以任何方式暴露于高原自然低氧或人工低氧環(huán)境(O2濃度低于20.9%)下進行運動的一種方式。低氧運動能有效控制體重，促進脂代謝，還可治療糖尿病、高血壓、心臟病等其他代謝性疾病[14]。雷雨等[15]指出低氧暴露和低氧運動能顯著降低大鼠體重和體脂水平，且低氧運動降體重的效果特別顯著。同樣Korkushko等[16]也發(fā)現(xiàn)冠狀動脈老年疾病患者進行間歇性低氧訓(xùn)練干預(yù)后，其心肌缺血和心絞痛的發(fā)生率明顯降低，血脂代謝也基本恢復(fù)正常。此外，長時間高原低氧暴露能夠提高大鼠骨骼肌PPARα mRNA、CPT1基因、蛋白表達水平，增加線粒體β-氧化速率，加快脂肪酸分解代謝。Feng L S等[17]研究顯示，短期高原低氧暴露可顯著降低骨骼肌中PPARα mRNA 和CPT1 mRNA 的活性，但隨低氧暴露時間的延長其活性又逐漸提高。更有意思的是，高原低氧暴露30 d比急性高原暴露更能顯著提高PPARα的活性。而James A等[18]在構(gòu)建大鼠低氧運動能量代謝時間依賴性模型時發(fā)現(xiàn)，于10%低氧環(huán)境中暴露2 d和10 d后，大鼠左心室UCP3、CPT1表達增加，而PPARα表達未發(fā)生變化。另外還發(fā)現(xiàn)，運動過程中的機體缺氧同樣可誘導(dǎo)骨骼肌PPARα表達升高[19]。由上可知，人為制造的低氧環(huán)境和運動所致的生理性缺氧都可影響PPARα表達，即可能在機體缺氧時，PPARα通過調(diào)節(jié)UCP3、CPT1等表達來調(diào)控脂肪氧化代謝和細胞應(yīng)激，進而控制體重。此外，PPARα的表達還存在負向調(diào)控因子，但到目前為止，此方面的具體影響尚未清楚，仍需繼續(xù)探索。

2.1 低氧運動對肝臟中PPARα的影響

肝臟是脂類代謝的重要場所，肝臟內(nèi)的高脂肪酸水平可激活PPARα，隨后影響脂肪酸代謝相關(guān)酶基因的表達。而有研究顯示低氧暴露、低氧運動等應(yīng)激條件下，肝臟PPARα的表達降低，以滿足機體的供能需求。Li J G等[20]對小鼠進行12周的間歇低氧暴露后發(fā)現(xiàn)，小鼠肝臟中乙酰輔酶 A 羧化酶(ACC)和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP-1 mRNA)表達顯著增加，同時肝臟中脂肪合成顯著升高。與此相似，Piguet A C和Tong L等[21-22]也對小鼠進行低氧暴露，發(fā)現(xiàn)肝臟中ACC的表達升高，肝臟中脂類合成增加，而PPARα mRNA和CPT1表達顯著降低，且脂肪酸氧化減少。隨后又研究發(fā)現(xiàn)，低氧運動可降低CPT1蛋白表達，抑制長鏈脂肪酸向線粒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運，提高肝臟脂肪酸的轉(zhuǎn)運能力，從而降低大鼠體重及體脂。但綜合相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，低氧暴露和低氧運動均可降低大鼠肝臟PPARα、CPT1基因和蛋白表達，而增加PPARα mRNA和CPT1等在骨骼肌中的基因、蛋白表達水平[23]。綜上可知，肝臟是脂肪合成的重要器官，低氧暴露可提高肝臟中脂肪合成關(guān)鍵蛋白ACC和SREBP-1 mRNA等表達，促進肝臟中脂類合成，而降低分解蛋白PPARα、CPT1的表達，減少脂類在肝臟中氧化，從而將肝臟合成的脂肪轉(zhuǎn)運至骨骼肌等能量代謝旺盛的組織氧化利用，達到降低體重、體脂的目的。

2.2 低氧運動對骨骼肌中PPARα的影響

骨骼肌是機體重要的耗氧器官之一，能量代謝旺盛，其形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能可隨著冷暴露、低氧刺激而產(chǎn)生適應(yīng)性變化。有研究表明，高住高練比低住低練更能顯著提高大鼠腓腸肌中PPARα和CPT1 mRNA的表達[24]。另有研究指出，低氧運動同樣可提高骨骼肌中PPARα和CPT1表達，激活脂代謝途徑，促進脂肪酸氧化等[25]。同樣，2周低氧(12.3%O2)暴露和低氧運動后，小鼠骨骼肌中PPARα和CPT1 mRNA表達顯著升高，促進了骨骼肌中脂肪酸的氧化[26-27]。LI G等[28]研究發(fā)現(xiàn)，WT野生型小鼠經(jīng)過4周低氧間歇運動后，其骨骼肌PPARα蛋白表達量比PPARα高表達組小鼠顯著增加41%。低氧耐力訓(xùn)練能顯著上調(diào)AMPKα2基因高表達組小鼠骨骼肌PPARα的蛋白表達水平，顯著降低PPARα mRNA濃度；而對AMPKα2基因敲除組小鼠PPARα mRNA、蛋白表達影響不顯著?？芍脱醣┞逗偷脱踹\動能影響PPARα的表達，但低氧耐力運動的環(huán)境對PPARα蛋白表達的影響比PPARα mRNA的影響更顯著。此外有研究證明，運動強度也可影響骨骼肌PPARα mRNA和蛋白表達，且呈正相關(guān)。

3 低氧運動影響PPARα表達調(diào)控脂代謝的可能分子機制

諸多研究證實，PPARα信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是調(diào)控脂代謝的重要途徑之一。PPARα是脂肪酸的感受器和能量調(diào)節(jié)器，低氧運動環(huán)境下，可通過降低肝臟中PPARα、CPT1的表達增加其在骨骼肌中的含量，進而調(diào)控脂肪酸向線粒體的轉(zhuǎn)運，即減少脂類在肝臟中的氧化，從而將肝臟合成的脂肪轉(zhuǎn)運至心肌、骨骼肌等能量代謝旺盛的組織氧化利用[29]。低氧刺激下，PPARα可通過調(diào)控ACC、SREBP-1 mRNA及細胞色素c，調(diào)節(jié)線粒體的微粒體w-氧化和β-氧化，進一步提高線粒體氧化脂肪酸的能力[30]。PPARα除促進脂肪酸轉(zhuǎn)運、活化外，還可調(diào)節(jié)載脂蛋白的代謝。中等強度游泳訓(xùn)練可提高大鼠脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)、PPARα mRNA的表達，提示PPARα可能通過調(diào)節(jié)AdipoR1對大鼠脂代謝進行調(diào)控。也有研究顯示，PPARα還可通過上調(diào)apoAⅠ、apoAⅡ和LPL基因表達，調(diào)控載脂蛋白代謝，導(dǎo)致血漿HDL增加[31]?？傊?，近年來，PPARα調(diào)控脂代謝的作用機制備受關(guān)注，但長期低氧刺激或低氧耐力運動中，是否存在其他信號通路活化PPARα并調(diào)節(jié)脂代謝，亦需深入研究。

4 結(jié)語

PPARα可調(diào)控脂代謝、抑制炎癥反應(yīng)，并且在調(diào)節(jié)脂肪細胞分化中扮演重要角色。低氧運動影響PPARα表達促進白色脂肪“棕色化”，將有望成為治療人類肥胖、糖尿病等代謝性疾病的新靶點。近十幾年，PPARα調(diào)控脂代謝和促進脂肪細胞分化等方面的機制研究備受關(guān)注，而目前低氧運動對機體PPARα調(diào)控作用的研究尚淺。因而，如何合理利用低氧運動調(diào)節(jié)脂代謝、減控體重仍存在需要進一步解決的重要問題，如：人工低氧濃度的優(yōu)化設(shè)置、低氧干預(yù)時長及運動強度的大小和運動方式等對機體不同組織PPARα的作用影響等。此外，低氧耐力運動中，是否存在其他信號通路激活PPARα調(diào)節(jié)糖脂代謝和促進白色脂肪“棕色化”、抑制炎癥反應(yīng)等作用機制尚未完全闡明，并且低氧運動對不同組織PPARα調(diào)控作用也不完全相同，其分子調(diào)控機制仍需更多的實驗證實。深入探究和解決這些問題，將有助于闡明低氧運動影響PPARα調(diào)節(jié)脂代謝和能量平衡的重要作用，更為低氧運動減脂控體重等提供新思路。

[1] Smith B W, Adams L A. Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus: pathogenesis and treatment[J]. Nat Rev Endocrinol,2011,7(8):456-465.

[2] Urdampilleta A, Gonzálezmuniesa P, Portillo M P, et al.Usefulness of combining intermittent hypoxia and physical exercise in the treatment of obesity [J]. Journal of physiology and biochemistry, 2012, 68(2): 289-304.

[3] Issemann I, Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators[J]. Nature, 1990(347): 645-650.

[4] Kohler H P, Grant P J. Plasminogen activator inhibitor type 1 and coronary artery disease[J].N Engl J Mcd,2002,342(24):1792-1800．

[5] 王姣.PPARa激動劑聯(lián)合全反式維甲酸通過P38MAPK信號通路促使小鼠白色脂肪細胞向棕色脂肪細胞轉(zhuǎn)化[D].鄭州：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，2014.

[6] Cheung C.Akiyama T E.Ward J M.Diminished hepatocellular proliferation in mice humanized for the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor alpha[J].Cancer Res,2004,64(11):3849-3854.

[7] Kidani Y, Bensinger S J. Liver X receptor and peroxisome proliferator activated receptor as integrators of lipid homeostasis and immunity[J]. Immunol Rev,2012,249(1):72-83．

[8] LIU M L. New evolution of the researches in the peroxisome proliferators activated receptor[J].Foreign Medical sciences Section of Pathophysiology and Clinical Medicine,2001,21(5):413-417.

[9] Delerive P, Fruchart J C, Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors in inflammation control[J].J Endocrinol,2001, 169(3):453-459.

[10] Videla L A, Pettinelli P. Misregulation of PPAR Functioning and Its Pathogenic Consequences Associated With Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Human Obesity[J]. PPAR Research, 2012(11):239-261.

[11] Bonet M L，Ribot J，Palou A.Lipid metabolism in mammalian tissues and its control by retinoic acid[J]. Biochimica et Biophysica Acta ,2012,1882(1):177-189．

[12] Bostrom P, Wu J, Jedrychowski M P, et al. A PGC-1α-dependent myokine that drives browing of white fat and thermogenesis[J]. Nature,2012,481(7382):463-468.

[13] Mercader J, Palou A, Bonet M L.Induction of uncoupling protein-l in mouse embryonic fibroblast-derived adipocytes by retinoic acid[J], Obesity, 2010,18(4):655-662．

[14] 翁錫全,林文弢,黃麗英.低氧健身原理及其應(yīng)用探討[J].中國體育科技,2006,42(5):96-100.

[15] 雷雨,張萬秋,崔麗萍.低氧及低氧結(jié)合運動對肥胖大鼠身體成分的影響[J].四川體育科學(xué),2010(2):39-41.

[16] Korkushko O V, Shatilo V B, Ishchuk V A. Effectiveness of intermittent normabaric hypoxic trainings in elderly patients with coronary artery disease[J]. Adv Gerontol,2010,23(3):476-482.

[17] Feng L S, Lu Y L, Zhang L, et al. Effect of Hypoxic Training on Fatty Acid Oxcidation in Obese Rats [J]. The FASEB Journal, 2013, 27(7): lb760.

[18] Horscroft J A, Burgess S L, Hu Y, et al. Altered Oxygen Utilisation in Rat Left Ventricle and Soleus after 14 Days, but Not 2 Days, of Environmental Hypoxia[J]. Plos One, 2015, 10(9): e0138564.

[19] Chung S Y, Kao C H, Villarroya F, et al. Bhlhe40 Represses PGC-1α Activity on Metabolic Gene Promoters in Myogenic Cells[J]. Mol Cell Biol, 2015, 35(14):2518-2529.

[20] Li J G, Grigoryev D N, Ye S Q, et al. Chronic intermittent hypoxia upregulates genes of lipid biosynthesis in obese mice [J]. J Appl Physiol, 2005, 99 (11):1643-1648.

[21] Piguet A C, Stroka D, Zimmermann A, et al. Hypoxia aggravates non-alcoholic steatohepatitis in mice lacking hepatocellular PTEN[J]. Clin Sci,2010,118(6):401-410.

[22] Tong L. Acetyl-coenzyme A carboxylase : crucial metabolic enzyme and attractive target for drug discovery[J]. Cellular & Molecular Life Sciences Cmls, 2005, 62(16):1784-1803.

[23] 荊文.低氧訓(xùn)練對高脂飲食大鼠肝臟microRNA表達及脂代謝的調(diào)節(jié)研究[D].上海：上海體育學(xué)院,2014.

[24] 武雅瓊，溫含，蘇麗，等.不同強度有氧運動對小鼠骨骼肌的PPARα/δ表達、肌纖維類型和運動能力的影響[J].體育科學(xué)，2009，29(1)：58-65.

[25] 姚璐，謝謹，李松波.低氧和低氧訓(xùn)練對AMPKα2轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼肌CPT-1表達的影響[J].北京體育大學(xué)學(xué)報，2011，34(1)：51-57.

[26] Grundy S M, Brewer H B, Cleeman J I, et al. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition[J]. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology, 2004, 109(3):433-438.

[27] Urdampilleta A, González-Muniesa P, Portillo M P, et al. Usefulness of combining intermittent hypoxia and physical exercise in the treatment of obesity [J]. Journal of physiology and biochemistry, 2012, 68(2): 289-304.

[28] Li G, Wang J X, Ye J P, et al. PPARα Protein Expression Was Increased by Four Weeks of Intermittent Hypoxic Training via AMPKα2-Dependent Manner in Mouse Skeletal Muscle[J].Plos One, 2015, 10(4): e0122593.

[29] 林文弢，吳菊花，鞠麗麗.轉(zhuǎn)錄共激活分子PGC-α與肥胖者減體重研究現(xiàn)狀的探討[J].廣州體育學(xué)院學(xué)報，2015，35(1)：91-105.

[30] Desvergne B, Wahli W. Peroxisome proliferator-activated recepitors nuclear control of metabolism[J]. Endocr Rev, 1999,20(5): 649-688.

[31] Lee C H, Olson P, Evans R M, Lipid metabolism, metabolic diseases, and peroxisome proliferator-activated receptors[J]. Endocrinology, 2003,144(6):2201-2207.

Review on the Regulation of PPARα Expression by Hypoxic Exercise

JU Li-li1, WU Ju-hua2, WENG Xi-quan3, LIN Hai-qi4, LIN Wen-tao3

(1.Guangdong Ecological Engineering Vocational College, Guangzhou 510500, China;2.School of Physical Education, Guangxi University of Science and Technology,Liuzhou 545000, China;3.Guangzhou Sport University, Guangzhou 510500, China;4.South China University of Technology, Guangzhou 510500, China)

Peroxisome proliferator-activated receptor α(PPARα) is an important nuclear receptor involved in regulating lipid metabolism, inhibiting inflammatory reaction and promoting adipocyte differentiation. However, hypoxic exercise can promote the expression of PPARαin different tissues and reestablish the signal pathway through the activation of a series of molecular response mechanisms, thus altering the body lipid metabolism system. The aim of this study applies method of literature to comb the previous studies on the effect of hypoxia stimulation on the expression of PPARα, and summarize the possible molecular mechanism of compensatory adaptation of PPARα to hypoxic exercise in different tissues. The aim of this study is to better explain the effects of PPARαon the regulation of lipid metabolism in hypoxic environment.

hypoxia exercise；PPARα；lipid metabolism

2016-08-01

中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費項目(2015QNXM05)

鞠麗麗(1988-)，女，山東濰坊人，碩士，研究方向為運動人體科學(xué)。

林文弢(1957-)，男，廣東惠來人，教授，研究方向為運動生物化學(xué)。

G804.7

A

1008-3596(2016)06-0077-05