尿酸與卒中的相關(guān)性研究進(jìn)展

張　雪，李　華，鄧　馨，鄭艷芳　綜述　黃　光　審校

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尿酸與卒中的相關(guān)性研究進(jìn)展

張雪1，李華1，鄧馨1，鄭艷芳2綜述黃光3審校

100039北京，武警總醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)科，2.護(hù)理部；3.100023北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】尿酸；腦梗死；預(yù)后

隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變、人口老齡化的發(fā)展、臨床醫(yī)療水平的提高，中國(guó)人群中腦梗死的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)。其較為公認(rèn)的危險(xiǎn)因素有吸煙、酗酒、高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、心臟病等。高尿酸血癥仍有爭(zhēng)議。越來(lái)越多研究證實(shí)，尿酸與心腦血管疾病、動(dòng)脈硬化及代謝綜合征密切相關(guān)。高尿酸常與高血壓、2型糖尿病、脂代謝紊亂、肥胖等相伴發(fā)，其與代謝綜合征密切相關(guān)，構(gòu)成心血管疾病的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，高脂血癥、動(dòng)脈硬化、糖尿病等是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高尿酸是高脂血癥、動(dòng)脈硬化、糖尿病、心血管疾病等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而尿酸與腦血管疾病發(fā)病有怎樣的相關(guān)性？其與腦血管疾病預(yù)后相關(guān)性如何？筆者對(duì)尿酸與卒中相關(guān)性研究進(jìn)行綜述，旨在對(duì)上述問(wèn)題有一定的借鑒作用。

1尿酸——腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

臨床研究證實(shí)，高尿酸是老年性疾病如原發(fā)性高血壓、冠心病、腔隙性腦梗死、糖尿病的高危因素[1]。在臺(tái)灣人群中，高尿酸血癥是各種原因的心腦血管疾病和缺血性腦卒中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是在高危人群中(伴有高血壓、糖尿病),甚至可能是低風(fēng)險(xiǎn)組(三酰甘油<8.3 mmol/L,葡萄糖5.6 mmol/L,BMI<27 kg/m2,血壓<130/85 mmHg,無(wú)高血壓、糖尿病病史。)[2]。文獻(xiàn)[3]臨床研究發(fā)現(xiàn)，將76例急性腦梗死患者和78例非急性腦梗死患者分別作為研究組和對(duì)照組,測(cè)定血尿酸觀測(cè)值并比較兩組之間的差異，證明了高尿酸血癥是急性腦梗死的危險(xiǎn)因素之一。血尿酸水平的變化與老年急性腦梗死密切相關(guān)，是老年腦梗死危險(xiǎn)因素之一[4]。國(guó)外的臨床研究表明，急性腦梗死患者的高尿酸血癥患病率升高,同時(shí)，伴隨三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平的升高,所以尿酸被視為急性腦梗死的危險(xiǎn)因素之一[5]。文獻(xiàn)[6]證明，高濃度尿酸是急性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥和老年性的心腦血管病等之間存在著正相關(guān)性，通過(guò)檢測(cè)血尿酸對(duì)診斷心腦血管病具有臨床應(yīng)用的價(jià)值[7，8]?？傊?，尿酸已被多數(shù)研究視為腦梗死的重要危險(xiǎn)因素，并且在臨床上起到一定輔助診斷的作用。

2尿酸與腦梗死復(fù)發(fā)及預(yù)后的相關(guān)性

國(guó)外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與復(fù)發(fā)性腦梗死之間有顯著相關(guān)性[ 9]。研究結(jié)果顯示，初發(fā)性、復(fù)發(fā)性腦梗死患者的血尿酸均明顯高于健康對(duì)照組，血尿酸水平升高與腦梗死初發(fā)、復(fù)發(fā)均有關(guān)系，尤其是與復(fù)發(fā)性腦梗死的關(guān)系更密切。這說(shuō)明腦梗死復(fù)發(fā)與尿酸是有相關(guān)性的，高尿酸血癥可能是復(fù)發(fā)性腦梗死的危險(xiǎn)因素之一[10]。

2.1高尿酸增加腦梗死的發(fā)病率、病死率目前，尿酸與腦梗死之間是損傷機(jī)制還是保護(hù)機(jī)制尚未定論。近幾年，一些研究試圖回答這個(gè)問(wèn)題。大部分研究認(rèn)為，尿酸的升高增高腦梗死的發(fā)病率和病死率，但也有認(rèn)為尿酸對(duì)急性腦梗死有保護(hù)作用[11]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，伴有代謝紊亂的老年患者，急性缺血性/非栓塞性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加與尿酸水平升高有關(guān)[12]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物模型中，高血清尿酸水平，獨(dú)立于其他的預(yù)測(cè)因子，預(yù)示卒中更差的結(jié)果(死亡或監(jiān)護(hù)中)和更多的血管事件的發(fā)生[13]。高尿酸血癥是急性腦梗死早期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，可作為評(píng)估預(yù)后的參考指標(biāo)，血尿酸濃度越高，預(yù)后越差，故在腦梗死患者的治療過(guò)程中應(yīng)當(dāng)同時(shí)采用降低患者血尿酸濃度水平的措施，以改善預(yù)后[14]。高血壓、高血糖、煙酒嗜好、高尿酸和高血脂是引起腦梗死的危險(xiǎn)因素，定期測(cè)定腦梗死患者的血壓、GLU、UA及血脂有助于判斷病情及預(yù)后[15]。尤其是在老年人中，輕度的尿酸升高增加腦梗塞的危險(xiǎn)，有臨床試驗(yàn)證實(shí)抗高尿酸血癥藥物的應(yīng)用減輕腦卒中的復(fù)發(fā)率[16]。雖然尿酸的作用在腦梗死病理生理學(xué)仍不確定,但在臨床上可以考慮干預(yù)降低尿酸水平。

高尿酸血癥損害心腦血管的可能機(jī)制為:(1)尿酸是一種水溶性物質(zhì)，在血液中的物理溶解度很低。高尿酸血癥時(shí)尿酸微結(jié)晶容易析出，沉積于血管壁，引起局部炎性反應(yīng)，直接損傷血管內(nèi)膜[17，18]；(2)高尿酸水平可促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化和脂質(zhì)過(guò)氧化，并伴有氧自由基生成增加，參與炎性反應(yīng)，直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的生成與發(fā)展；(3)尿酸鹽結(jié)晶作為炎性物質(zhì)，刺激中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細(xì)胞，激活和促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，由血小板釋放的細(xì)胞因子可使平滑肌增生；(4)高尿酸血癥可能通過(guò)嘌呤代謝促進(jìn)血栓形成。

2.2高尿酸與血脂水平、動(dòng)脈硬化關(guān)系密切高血尿酸和血脂異常關(guān)系十分密切，并且血尿酸和非高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)[19]。血清尿酸水平可反映頸動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度，是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且水平可提示狹窄的嚴(yán)重程度[20-22]。血尿酸水平的增高與頸部動(dòng)脈斑塊的形成及狹窄有關(guān)[23， 24]。年齡、性別、高血壓病、高三酰甘油及高尿酸血癥不僅是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，同樣也作用于頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[25]。血清尿酸和超敏C-反應(yīng)蛋白參與了粥樣硬化斑塊的形成，并在不伴高血壓等危險(xiǎn)因素的腔隙性腦梗死首次發(fā)病機(jī)制中起重要作用[26]。高血壓患者容易導(dǎo)致hs-CRP及UA升高，hs-CRP升高及UA升高合并高血壓病發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險(xiǎn)增高[27]。血UA升高易患顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄[28]。頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生及其穩(wěn)定性與Hcy和UA水平有密切關(guān)系；不穩(wěn)定斑塊組的Hcy和UA水平顯著高于無(wú)斑塊組和穩(wěn)定斑塊組，隨著Hcy和UA水平的升高,頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生率升高[29]。不穩(wěn)定斑塊脫落易發(fā)生血管的栓塞，最終嚴(yán)重可導(dǎo)致腦梗死，可以推測(cè)尿酸的升高可能導(dǎo)致腦梗死的形成。血尿酸水平升高與心腦血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān), 血尿酸通過(guò)其含量的上升使血小板過(guò)度激活, 在腦梗死患者的血栓形成中發(fā)揮了核心作用[30]。實(shí)驗(yàn)顯示，單純高尿酸血癥可促進(jìn)血小板聚集，痛風(fēng)急性發(fā)作組和高尿酸血癥合并糖、脂代謝紊亂組血小板聚集率進(jìn)一步增加；降低高尿酸對(duì)抑制血小板聚集有積極作用[31，32]。

2.3尿酸對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用有研究表明，尿酸可引起動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征、心腦血管疾病等，越來(lái)越多的文獻(xiàn)也表明尿酸具有神經(jīng)保護(hù)作用，并有文獻(xiàn)[30-32]說(shuō)明，在溶栓方面起著一定作用。國(guó)外有研究顯示卒中發(fā)生后，尿酸的升高可能是是急性腦梗死患者短期較好的臨床預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，在此研究中，納入了3231例急性中風(fēng)患者，調(diào)查了其種族、生活習(xí)慣、既往病史、尿酸水平和臨床預(yù)后等，結(jié)果提示高濃度的尿酸對(duì)腦梗死的短期預(yù)后有一定聯(lián)系[33]。雖然，研究證實(shí)高尿酸可以導(dǎo)致冠心病的死亡率升高，但發(fā)現(xiàn)低尿酸水平可能與較高的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，那么高尿酸是否與低的腦梗死發(fā)病率確定有關(guān)，其中的聯(lián)系是否說(shuō)明尿酸具有腦保護(hù)機(jī)制，有待我們進(jìn)一步的研究。

有研究表明，在血液透析患者中，尿酸與急性腦梗死的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[34]。國(guó)外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，將1136例腦梗死患者分為3組，一組為癥狀出現(xiàn)3 h內(nèi)使用rt-PA組(rt-PA組)，一組為癥狀出現(xiàn)3 h內(nèi)不使用rt-PA組(非rt-PA 組)，另一組為時(shí)間治療窗之后使用rt-PA(后期治療組)。結(jié)果顯示，尿酸水平與臨床療效呈正比，并且僅在rt-PA組中尿酸水平對(duì)好的臨床療效具有獨(dú)立預(yù)測(cè)的作用[35]。由此猜想，尿酸不是單純的神經(jīng)保護(hù)作用，很可能在溶栓中起有效作用，在病發(fā)的3 h內(nèi)有顯著療效，但其安全性有待進(jìn)一步查證。尿酸升高有助于腦梗死患者缺血再灌注治療得到更好的預(yù)后；在大腦中動(dòng)脈梗塞和溶栓治療后腦實(shí)質(zhì)出血的患者中，尿酸處于低水平，因此，在腦梗死患者溶栓治療中使用外源性UA，尿酸可以充當(dāng)潛在神經(jīng)保護(hù)的角色[36]。在另一個(gè)臨床試驗(yàn)中，同樣有類似的結(jié)論得出：將rt-PA與UA聯(lián)合用藥治療腦梗死的患者效果優(yōu)于rt-PA[35]。

有學(xué)者研究，通過(guò)核磁彌散加權(quán)像評(píng)價(jià)急性腦梗死患者癥狀出現(xiàn)的24 h內(nèi)顱腦變化，和運(yùn)用修訂NIH卒中量表進(jìn)行測(cè)評(píng)，并使用溶栓劑治療，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)尿酸水平在48 h下降，并又逐漸上升，呈U形曲線。通過(guò)這一結(jié)果，筆者認(rèn)為尿酸可能是急性腦梗死的一種消耗性的、可再生的抗氧化劑，而且這種模式似乎受血栓再通成功率和梗死面積大小的影響[37]。腦梗死發(fā)生的第1周中尿酸的下降與梗死嚴(yán)重程度、較差的病情發(fā)展和不良的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)。UA與腦梗塞的嚴(yán)重性和認(rèn)知功能障礙有關(guān)，甚至尿酸輕微的升高對(duì)大腦的認(rèn)知功能有一定改善。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明可溶性的尿酸類似物對(duì)腦梗死和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的存在著潛在治療作用。有研究顯示，腦梗死早起，使用rt-PA溶栓治療，同時(shí)與尿酸聯(lián)合使用，結(jié)果提示聯(lián)用治療是安全的，同時(shí)增加了腦部保護(hù)作用，減少了脂質(zhì)過(guò)氧化 。雙重控制外源性的UA和rt-pa的臨床療效值得在更大的急性中風(fēng)試驗(yàn)進(jìn)一步調(diào)查。在老鼠大腦中動(dòng)脈梗死早期使用尿酸，有神經(jīng)保護(hù)作用，尿酸可以降低梗死面積、改善神經(jīng)功能、減弱炎性反應(yīng)和提高rt-PA的作用。

在急性缺血性中風(fēng)患者中,血清尿酸的增加，可以提高腦梗死的預(yù)后。血液中血清尿酸每增加0.06 mmol/L，就有12%概率增加良好的臨床預(yù)后結(jié)果。這一發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充說(shuō)明了在缺血性腦梗死中尿酸與氧化損傷的相關(guān)性。含氧自由基有興奮毒性和缺血性神經(jīng)元損傷的作用,并提出用尿酸對(duì)缺血性中風(fēng)和相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病有潛在的治療作用。更有研究提示尿酸升高是青年急性腦卒中的良好的臨床結(jié)果的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

總之，尿酸可能不是單純的神經(jīng)保護(hù)作用，可能在溶栓中起有效作用[38]。尿酸升高有助于腦梗死患者缺血再灌注治療得到更好的結(jié)果；這些結(jié)果支持評(píng)估腦梗死患者溶栓治療的外源性UA潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，甚至有人將rt-PA與UA聯(lián)合用藥治療腦梗死的患者效果優(yōu)于rt-PA[39，40]。同時(shí)，有研究對(duì)694例年齡90～108歲的中國(guó)老年男性測(cè)評(píng)精神狀態(tài)和測(cè)量血清尿酸水平，得出結(jié)論在90～108歲的老年男性中，更高的尿酸水平與更低的認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[41]。104例帕金森病患者按照有無(wú)認(rèn)知功能障礙分成兩組，發(fā)現(xiàn)有認(rèn)知功能障礙組的尿酸水平較無(wú)認(rèn)知功能障礙的低，血清尿酸水平和認(rèn)知損傷有關(guān)，低尿酸水平預(yù)示著認(rèn)知功能下降。相比于癡呆患者，未患癡呆的人群尿酸水平相對(duì)較高，雖然尿酸的升高導(dǎo)致心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高，但癡呆的風(fēng)險(xiǎn)下降，并且在以后的生活中有更好的認(rèn)知功能。

綜上所述，有國(guó)外研究人員針對(duì)亞洲人群進(jìn)行研究，其中腦梗死人群包括初次發(fā)病和復(fù)發(fā)性腦梗死，結(jié)果顯示尿酸水平與患者功能預(yù)后之間呈U形分布，即大部分功能預(yù)后差的患者，其尿酸水平是<280 mmol/L或>410 mmol/L。研究人員認(rèn)為尿酸與血管結(jié)果之間無(wú)重大關(guān)系,這取決于尿酸的水平，尿酸對(duì)腦梗死的預(yù)后既可能有保護(hù)作用，又可能是有害作用。研究結(jié)果表明, UA升高本身可能不會(huì)導(dǎo)致缺血性中風(fēng)。尿酸對(duì)腦梗死的發(fā)生機(jī)制和保護(hù)機(jī)制需進(jìn)一步研究，在臨床上有利于預(yù)防、診斷和治療腦梗死。

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(2015-12-26收稿2016-04-21修回)

(責(zé)任編輯郭青)

作者簡(jiǎn)介：張雪，本科學(xué)歷，護(hù)師。 通訊作者：鄧馨，E-mail:565980237@qq.com

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