血清HBsAg定量的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

李 強(qiáng)，卓其斌，黃玉仙，陳 良

復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科，上海 201508

血清HBsAg定量的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

李 強(qiáng)，卓其斌，黃玉仙，陳 良

復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科，上海 201508

近年來，血清HBsAg定量檢測(cè)在乙型肝炎病毒(heapatitis B virus,HBV)感染者中廣泛應(yīng)用。血清HBsAg定量的基線水平和動(dòng)態(tài)變化能夠鑒別HBV感染自然史的不同階段、預(yù)測(cè)HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、HBsAg清除的可能性和聚乙二醇干擾素的療效，然而HBsAg定量在預(yù)測(cè)核苷(酸)類似物療效方面的臨床價(jià)值有限。本文對(duì)HBsAg定量臨床應(yīng)用方面的最新進(jìn)展作一概述。

慢性乙型肝炎；HBsAg；干擾素；核苷(酸)類似物；治療

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是全球性的公共衛(wèi)生問題，2014年WHO報(bào)告顯示全球有超過2.4億的慢性HBV感染者，每年約有78萬人死于慢性HBV感染及其相關(guān)并發(fā)癥[1]。我國(guó)是HBV感染中度流行國(guó)家，2006年進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)人群HBsAg攜帶率為7.18%，據(jù)此估計(jì)我國(guó)有9 300萬HBV攜帶者，其中約3 000萬為慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者[2]。HBsAg是HBV的包膜蛋白，在人體感染HBV 4～7 d后出現(xiàn)，主要存在于患者血液中，1968年Blumberg等[3]首次報(bào)道稱HBsAg可作為HBV感染的血清標(biāo)志物。受檢測(cè)方法的限制，2004年以前只能對(duì)HBsAg進(jìn)行定性檢測(cè)，因此，長(zhǎng)期以來HBsAg僅用于HBV感染的診斷。近10年來，隨著血清HBsAg定量檢測(cè)試劑盒Architect HBsAg和Elecsys HBsAg的出現(xiàn)和推廣，HBsAg定量檢測(cè)在臨床上廣泛應(yīng)用。越來越多的證據(jù)表明HBsAg水平反映了肝細(xì)胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的濃度和活性，可用于判斷HBV感染自然史的不同階段、預(yù)測(cè)HBsAg清除、評(píng)估肝臟纖維化程度和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)發(fā)生率、預(yù)測(cè)抗HBV藥物的應(yīng)答療效和停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等方面[4]。本文對(duì)HBsAg定量臨床應(yīng)用方面的最新進(jìn)展作一概述。

1 HBsAg定量用于鑒別HBV感染自然史的不同階段

HBV感染自然史各免疫階段血清HBsAg水平有顯著性差異，一般而言，免疫耐受期最高、免疫清除期次之、非活動(dòng)期最低、再活動(dòng)期再次升高。Jaroszewicz等[5]的研究顯示歐洲慢性HBV感染者免疫耐受期與免疫清除期HBsAg平均水平分別為4.96 log10 IU/ml和4.37 log10 IU/ml；Nguyen等[6]的研究顯示亞洲慢性HBV感染者免疫耐受期與免疫清除期HBsAg平均水平分別為4.53 log10 IU/ml和4.03 log10 IU/ml。Chan等[7]的研究表明HBsAg水平>5 log10 IU/ml可以間接提示患者處于免疫耐受期。上述研究表明無論是歐洲還是亞洲慢性HBV感染者，免疫耐受期HBsAg水平平均較免疫清除期高0.5 log10 IU/ml以上，HBsAg水平與現(xiàn)有鑒別指標(biāo)(ALT水平、HBV DNA載量、肝臟炎癥和纖維化程度)聯(lián)合可能會(huì)提高免疫耐受期和免疫清除期鑒別診斷的正確率，但這尚需臨床試驗(yàn)證實(shí)。

臨床上常通過隨訪ALT和HBV DNA水平來鑒別非活動(dòng)性HBV攜帶者和HBeAg(-)CHB患者，然而45%～65%的HBeAg(-)CHB患者ALT水平反復(fù)波動(dòng)，尤其是ALT維持正常的間隔期較長(zhǎng)的HBeAg(-)CHB患者更易被誤診為非活動(dòng)性HBV攜帶者，因而失去最佳治療時(shí)機(jī)[8]。最近多項(xiàng)研究表明聯(lián)合HBV DNA和HBsAg水平能夠有效鑒別非活動(dòng)性HBV攜帶者和HBeAg(-)CHB患者：Brunetto等[9]的研究顯示聯(lián)合HBV DNA<2 000 IU/ml和HBsAg<1 000 IU/ml可有效鑒別基因D型非活動(dòng)性HBV攜帶者，其敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為91.1%、95.4%、87.9%和96.7%。Martinot-Peignoux等[10]的研究顯示聯(lián)合HBV DNA>2 000 IU/ml和HBsAg>1 000 IU/ml可有效鑒別出基因A型或E型HBeAg(-)CHB患者，其敏感性和陰性預(yù)測(cè)值分別為92%和96%。Tseng等[11]的研究顯示聯(lián)合HBV DNA<2 000 IU/ml、ALT水平正常且HBsAg<1 000 IU/ml能有效鑒別基因B型或C型非活動(dòng)性HBV攜帶者，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高達(dá)98.9%。上述研究表明將HBsAg水平的“cut-off”值定在1 000 IU/ml，再聯(lián)合ALT和HBV DNA水平可大大提高非活動(dòng)性HBV攜帶者和HBeAg(-)CHB患者鑒別診斷的正確率，在臨床上具有重要參考價(jià)值。

2 HBsAg定量用于預(yù)測(cè)HBsAg清除

HBsAg清除是CHB患者治療的理想終點(diǎn)，快速病毒學(xué)應(yīng)答及HBeAg轉(zhuǎn)陰是HBsAg清除的有效預(yù)測(cè)因子，最近研究發(fā)現(xiàn)HBsAg水平在預(yù)測(cè)HBsAg清除方面也具有重要價(jià)值。Takkenberg等[12]的研究顯示基線HBsAg水平是HBsAg清除的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=0.02，P=0.01)。Liu等[13]的研究顯示對(duì)HBeAg(-)的基因B型或C型CHB患者，基線HBsAg<100 IU/ml的患者HBsAg清除率較基線HBsAg 1 000 IU/ml的患者高10.96倍。Chen等[14]的研究回顧性分析了46例自發(fā)性HBsAg清除的患者，結(jié)果顯示單用基線HBsAg<200 IU/ml預(yù)測(cè)患者在1年內(nèi)HBsAg清除的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為97%和100%，聯(lián)合使用基線HBsAg<200 IU/ml和兩年內(nèi)HBsAg下降1 log10 IU/ml來預(yù)測(cè)患者3年內(nèi)HBsAg清除的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為100%和92%。Martinot-Peignoux等[15]的研究分析了129例ALT正常、HBeAg(-)、基因A～E型的慢性HBV感染者的臨床資料，結(jié)果顯示,聯(lián)合使用基線HBsAg<1 000 IU/ml和HBsAg平均每年下降0.3 log10 IU/ml來預(yù)測(cè)3年內(nèi)HBsAg清除的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為95%和89%。上述研究基本明確HBsAg定量的基線水平和動(dòng)態(tài)變化可有效預(yù)測(cè)HBsAg清除，然而用于預(yù)測(cè)HBsAg清除的“cut-off”值尚未統(tǒng)一，需要更多研究進(jìn)一步明確最佳“cut-off”值。

3 HBsAg定量用于評(píng)估肝臟纖維化程度和HCC發(fā)生率

Seto等[16]的研究顯示對(duì)HBeAg(+)且ALT 2×ULN的患者，HBsAg>25 000 IU/ml是肝臟纖維化評(píng)分1分(ISHAK評(píng)分)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(OR=9.042，P=0.025)，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為92.7%和60.0%。Martinot-Peignoux等[17]的橫斷面研究顯示對(duì)HBeAg(+)的CHB患者，HBsAg<7 079 IU/ml與患者肝臟纖維化評(píng)分2分(ISHAK評(píng)分)有明顯相關(guān)性。提示HBsAg水平與HBeAg(+)的CHB患者肝臟纖維化程度呈負(fù)相關(guān)；但由于目前相關(guān)研究數(shù)量較少，且為橫斷面研究，因此該研究結(jié)論尚需更多設(shè)計(jì)科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)年?duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)；目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道HBsAg水平與HBeAg(-)的CHB患者肝臟纖維化程度之間是否存在相關(guān)性。

Lee等[18]的研究發(fā)現(xiàn)血清HBsAg水平<100 IU/ml、100～999 IU/ml和999 IU/ml 3個(gè)亞組隨訪20年的HCC發(fā)生率分別為1.4%、4.5%和9.2%。Tseng等[19]對(duì)HBV DNA<2 000 IU/ml的HBeAg(-)患者隨訪20年，結(jié)果顯示HBsAg水平<1 000 IU/ml亞組和HBsAg水平>1 000 IU/ml亞組HCC發(fā)生率分別為2%和8%。上述兩項(xiàng)研究均表明HBsAg水平與HCC發(fā)生率呈正相關(guān)，然而這兩項(xiàng)研究均來自亞洲，人群大多為基因B型和基因C型，HBsAg水平與其他基因型HBV感染者HCC發(fā)生率的相關(guān)性尚需進(jìn)一步探索，高HBsAg水平增加HCC發(fā)生率的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。

4 HBsAg定量預(yù)測(cè)干擾素(interferons，IFNs)的療效

IFNs療程有限、無耐藥突變發(fā)生、可以實(shí)現(xiàn)治療后的持續(xù)免疫應(yīng)答，但副作用多、患者耐受性差，且僅能使25.0%～45.3%的患者獲得持續(xù)免疫應(yīng)答。因此臨床醫(yī)師迫切需要有效的IFNs療效預(yù)測(cè)指標(biāo)來指導(dǎo)抗病毒方案的選擇和調(diào)整。近年來，很多證據(jù)表明患者HBsAg的基線水平和治療過程中的動(dòng)態(tài)變化可有效預(yù)測(cè)IFNs的療效。

4.1 HBeAg(+)患者IFNs的療效預(yù)測(cè) H?ner等[20]進(jìn)行的PEG-IFN-2a的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(HBV基因B型和基因C型為主)顯示治療至12周時(shí)HBsAg≤1 500 IU/ml亞組和HBsAg未較基線值下降亞組在治療結(jié)束后的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為57%和18%；HBsAg陰轉(zhuǎn)率分別為17.6%和2.7%。Sonneveld等[21]的研究納入221例HBeAg(+)患者(HBV基因A型和D型為主)，結(jié)果顯示PEG-IFN-2b治療至12周時(shí)HBsAg水平未較基線值下降亞組在治療結(jié)束時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅有3%，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為0。H?ner等[20]的研究與Sonneveld等[21]的研究中治療至12周時(shí)HBsAg水平未較基線值下降亞組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg陰轉(zhuǎn)率差異明顯，可能與受試者HBV基因型差異有關(guān)。Liaw等[22]的研究表明在HBeAg(+)CHB患者中，PEG-IFN-2a治療12周時(shí)HBsAg≤1 500 IU/ml亞組和HBsAg>20 000 IU/ml亞組在治療結(jié)束時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為58%和0。Chan等[23]納入92例HBeAg(+)CHB患者的研究表明PEG-IFN治療24周時(shí)HBsAg≤300 IU/ml亞組和HBsAg>300 IU/ml亞組的持續(xù)應(yīng)答率(治療結(jié)束后12個(gè)月仍維持HBeAg陰轉(zhuǎn)且HBV DNA<200 IU/ml)分別為62%和11%；治療24周時(shí)HBsAg≤300 IU/ml且較基線下降1 log10 IU/ml亞組的持續(xù)應(yīng)答率可達(dá)75%。

4.2 HBeAg(-)患者IFNs的療效預(yù)測(cè) Moucari等[24]的研究納入48例HBeAg(-)CHB患者，予PEG-IFN-2a治療48周，結(jié)果顯示，在治療12周時(shí)HBsAg較基線下降0.5 log10 IU/ml且在治療24周時(shí)HBsAg較基線下降1 log10 IU/ml亞組的應(yīng)答(治療結(jié)束后24周HBV DNA<70 copies/ml)率高達(dá)89%，而治療12周時(shí)HBsAg水平未較基線值下降亞組的應(yīng)答率僅有10%。Rijckborst等[25]的研究納入107例HBeAg(-)CHB患者，予PEG-IFN-2a治療48周，結(jié)果顯示在治療12周時(shí)HBsAg較基線下降0.5 log10 IU/ml亞組的應(yīng)答(治療結(jié)束后24周HBV DNA<104 copies/ml且ALT水平正常)率為69%、治療12周時(shí)HBsAg較基線下降0.5 log10 IU/ml且HBV DNA較基線下降2 log10 IU/ml亞組的應(yīng)答率為74%、治療12周時(shí)HBsAg未較基線值下降且HBV DNA較基線下降<2 log10 IU/ml亞組的應(yīng)答率為0。

綜上可知，目前研究表明IFNs治療12周時(shí)的HBsAg水平可以有效預(yù)測(cè)治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答情況，指導(dǎo)抗HBV治療方案的調(diào)整。對(duì)HBeAg(+)患者而言，IFNs治療12周時(shí)HBsAg水平未較基線值下降或HBsAg水平仍>20 000 IU/ml，建議終止IFNs治療；對(duì)HBeAg(-)患者而言，IFNs治療12周時(shí)HBsAg水平未較基線值下降且HBV DNA較基線下降<2 log10 IU/ml，建議終止IFNs治療。

5 HBsAg定量預(yù)測(cè)核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)的療效

NAs抗病毒作用強(qiáng)、不良反應(yīng)發(fā)生率低，但需要長(zhǎng)期服藥、有耐藥風(fēng)險(xiǎn)、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低、停藥后復(fù)發(fā)率高，尤其對(duì)于HBeAg(-)患者，停藥后24～48周的復(fù)發(fā)率高達(dá)60%以上[26]。臨床醫(yī)師迫切需要有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)來預(yù)測(cè)NAs的療效，近年來，研究人員在HBsAg定量預(yù)測(cè)NAs療效方面也做了一些探索。

5.1 HBeAg(+)患者NAs療效的預(yù)測(cè) Wursthorn等[27]的研究納入162例HBeAg(+)CHB患者，予替比夫定治療3年，結(jié)果顯示在治療1年后HBsAg下降1 log10 IU/ml亞組與HBsAg未較基線下降亞組在3年療程完成后的HBsAg清除率分別為25%和0。Cai等[28]的研究納入17例HBeAg(+)CHB患者，予替比夫定治療3年，結(jié)果顯示在治療2年后HBsAg水平<2 log10 IU/ml亞組在3年療程完成后的持續(xù)應(yīng)答率(治療結(jié)束后隨訪2年間HBV DNA<300 copies/ml、HBeAg轉(zhuǎn)陰且ALT水平正常)高達(dá)93%。

5.2 HBeAg(-)患者NAs療效的預(yù)測(cè) Chan等[29]的研究納入53例HBeAg(-)CHB患者，予拉米夫定治療，結(jié)果顯示LAM停藥時(shí)HBsAg 2 log10 IU/ml且HBsAg水平較基線下降1 log10 IU/ml亞組的持續(xù)應(yīng)答(停藥后1年HBV DNA 200 IU/ml)率為100%，而HBsAg>2 log10 IU/ml且HBsAg水平較基線下降<1 log10 IU/ml亞組的持續(xù)應(yīng)答率為0；采用HBsAg 2 log10 IU/ml且HBsAg水平較基線下降1 log10 IU/ml來預(yù)測(cè)LAM持續(xù)應(yīng)答的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為78%、96%、78%和96%。

初步研究顯示HBsAg水平及其動(dòng)態(tài)變化在預(yù)測(cè)NAs療效和停藥后的持續(xù)應(yīng)答方面具有一定的參考價(jià)值；然而由于目前研究數(shù)量少、研究樣本量小，HBsAg定量檢測(cè)在預(yù)測(cè)NAs療效和停藥后的持續(xù)應(yīng)答方面作用尚不確定，還需要更多大樣本、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，HBsAg定量在鑒別慢性HBV感染免疫階段、預(yù)測(cè)HBsAg清除、評(píng)估肝臟纖維化程度和HCC發(fā)生率、預(yù)測(cè)IFNs和NAs療效等方面具有重要作用，對(duì)指導(dǎo)CHB患者的個(gè)體化治療具有十分重要的意義。然而需要注意的是，已有研究發(fā)現(xiàn)HBsAg水平與HBV基因型密切相關(guān)，基因A型和基因D型HBsAg水平往往較基因B型和基因C型高；HBsAg定量檢測(cè)在臨床應(yīng)用中的各種“cut-off”值可能需要因HBV基因型而異[30]，各HBV基因型的“cut-off”值尚需進(jìn)一步探索。盡管過去幾年中，HBsAg定量在臨床中的應(yīng)用取得了很大進(jìn)展，然而仍有很多問題需要進(jìn)一步探索，如：慢性HBV感染后機(jī)體血清HBsAg的動(dòng)態(tài)演進(jìn)過程尚不十分明確；目前關(guān)于HBsAg水平在CHB患者中應(yīng)用方面的研究大多為回顧性隊(duì)列研究，有必要根據(jù)HBsAg定量檢測(cè)結(jié)果設(shè)計(jì)科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯?，進(jìn)一步深入探討HBsAg定量檢測(cè)的臨床指導(dǎo)意義。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Research advances in the clinical utility of serum HBsAg quantification

LI Qiang,ZHUO Qibin,HUANG Yuxian,CHEN Liang

Department of Hepatitis,Public Health Clinical Center Affiliated to Fudan University,Shanghai 201508,China

In recent years,serum HBsAg quantification have been tested extensively in patients with hepatitis B virus (HBV) infection. Serum HBsAg quantification at baseline and its dynamic change can identify different phases of natural history of the HBV infection and predict the risk of hepatocellular carcinoma,the probability of HBsAg loss and the outcome of Peg-Interferon therapy. However,the clinical value of HBsAg quantification in the prediction of the outcome of nucleos(t)ide analogue therapy is limited. In this review,we summarize the most recent data regarding the clinical utility of HBsAg quantification.

Chronic hepatitis B; Hepatitis B surface antigen; Interferon; Nucleos(t)ide analogues; Treatment

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.032

上海市科委“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”醫(yī)學(xué)與農(nóng)業(yè)領(lǐng)域重點(diǎn)項(xiàng)目(13401902100)

李強(qiáng)，碩士，研究方向：慢性肝病的治療策略優(yōu)化。E-mail：liqiang66601@163.com

陳良，碩士，主任醫(yī)師，教授，研究方向：慢性肝病的治療策略優(yōu)化。E-mail：chenliang@shaphc.org

R512.6+2

A

1006-5709(2016)02-0235-04

2015-03-02