E-cadherin在惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移進(jìn)程中的作用

曾憲煥，陳寧霞，韓澤民　綜述　王　紅　審校

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E-cadherin在惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移進(jìn)程中的作用

曾憲煥1，2，陳寧霞2，韓澤民2綜述王紅3審校

E-cadherin；惡性腫瘤；侵襲和轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，極大地危害人類的健康，并將成為新世紀(jì)人類的第一殺手[1]。我國(guó)調(diào)查研究顯示，人類所患腫瘤中約有80%以上來(lái)源于上皮組織，這些惡性腫瘤的發(fā)病與轉(zhuǎn)移，例如非小細(xì)胞肺癌[2]、胃癌[3,4]、肝癌、乳腺癌[5,6]、食管癌[7]、卵巢癌[8]、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、鼻咽癌、前列腺癌等，都在一定程度上與上皮型鈣黏附蛋白E-cadherin表達(dá)下調(diào)或缺失有關(guān)[9-15]，致使細(xì)胞間黏附能力的下降和細(xì)胞極性的缺失，細(xì)胞易脫離原發(fā)病灶并向外周侵襲，惡性腫瘤即使手術(shù)切除原發(fā)病灶并配合放化療治療[16-20]，預(yù)后仍難以預(yù)測(cè)。因此，E-cadherin蛋白在惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演著十分重要的作用。

1　E-cadherin分子結(jié)構(gòu)與生物學(xué)特性

E-cadherin主要存在于人和動(dòng)物的上皮細(xì)胞中。人類E-cadherin基因定位于 16 號(hào)染色體，基因組全長(zhǎng)約100Kb，擁有 16 個(gè)外顯子和 15 個(gè)內(nèi)含子，編碼約 884 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。E-cadherin蛋白為一種鈣黏附蛋白分子家族中跨膜糖蛋白，由N端胞外區(qū)、C端胞內(nèi)區(qū)及高度疏水的跨膜區(qū)構(gòu)成其分子結(jié)構(gòu)。N端胞外區(qū)氨基酸末端與鈣離子相結(jié)合，而胞內(nèi)羧基末端則主要與細(xì)胞骨架蛋白相互作用。

E-cadherin通過(guò)N端胞外區(qū)Ca2+依賴的同型黏附與鄰近細(xì)胞形成連接體 (同種分子間拉鏈?zhǔn)浇Y(jié)合)，從而使E-cadherin蛋白附著于細(xì)胞-細(xì)胞交界部位, 以維持細(xì)胞的極性。 因此E-cadherin蛋白在黏著連接處集中表達(dá)，可有效維持上皮細(xì)胞的完整性、極性，以及對(duì)保持上皮細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)起重要作用。

2　對(duì)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移作用的早期研究

1989 年，Eidelman首次研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)上皮來(lái)源的惡性腫瘤，隨著腫瘤惡性程度的加深，E-cadherin介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，其黏附能力逐漸下降[21]。E-cadherin在細(xì)胞分裂黏附和腫瘤早期浸潤(rùn)中有調(diào)控作用，其表達(dá)下調(diào)或缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞失去接觸抑制，增長(zhǎng)和去分化不受控制，細(xì)胞之間的連接松散，容易脫落，排列紊亂，表現(xiàn)出較強(qiáng)的侵襲能力[22]。因此，在很多來(lái)源于上皮組織的腫瘤中，E-cadherin的表達(dá)下調(diào)或缺失是造成腫瘤細(xì)胞具有高侵襲的關(guān)鍵因素之一。此后，又有研究發(fā)現(xiàn)，E-cadherin黏附功能的喪失與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲過(guò)程密切相關(guān)，因細(xì)胞黏附分子在腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫離、脈管內(nèi)癌栓的形成、癌細(xì)胞侵襲出血管中發(fā)揮重要的作用，故腫瘤細(xì)胞之間黏附功能的下降對(duì)腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶，發(fā)生轉(zhuǎn)移有一定促進(jìn)作用[23,24]。

3　對(duì)高發(fā)性惡性腫瘤的作用研究

3.1非小細(xì)胞肺癌在惡性腫瘤組織中，E-cadherin蛋白功能喪失、結(jié)構(gòu)變化可以引起上皮細(xì)胞形態(tài)異常，從而導(dǎo)致細(xì)胞之間黏附能力下降，使細(xì)胞彼此容易脫離原發(fā)病灶向局部或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[25]。

E-cadherin蛋白在非小細(xì)胞肺癌組織和正常肺組織中均有表達(dá)，表達(dá)率卻相差甚遠(yuǎn)，分別為28.1%和100%[2]；E-cadherin蛋白表達(dá)與患者的年齡、性別及病理類型無(wú)關(guān)，和分化程度、TNM臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移確有著顯著相關(guān)性，即在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床TNM分期晚和分化程度差的組織中，E-cadherin的表達(dá)率顯著下調(diào)或缺失，導(dǎo)致癌細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的黏附性下降，易于脫離原發(fā)病灶導(dǎo)致惡性腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[2，26-29]，這與Shiwu等[30]報(bào)道E-cadherin蛋白表達(dá)下調(diào)或缺失與惡性腫瘤分化程度、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的基本觀點(diǎn)一致。

鑒于E-cadherin蛋白在非小細(xì)胞肺癌病例中的表達(dá)特點(diǎn)，聯(lián)合檢查E-cadherin蛋白有望為非小細(xì)胞肺癌的早期診斷提供幫助，減少腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，提高生存率，并有望成為治療非小細(xì)胞肺癌的潛在靶點(diǎn)。

3.2胃癌免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，在胃癌標(biāo)本和癌旁組織中E-cadherin均有表達(dá)，陽(yáng)性率分別為48.2%和100%[31]，說(shuō)明腫瘤組織中的表達(dá)明顯低于癌旁組織中E-cadherin的表達(dá)，使得腫瘤細(xì)胞間失去接觸抑制，聯(lián)系松散，具有較強(qiáng)的侵襲能力。除此外，E-cadherin蛋白的表達(dá)與胃癌的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生也有密切的關(guān)系[32-38]。

綜上所述，E-cadherin蛋白的表達(dá)高低與胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

3.3肝癌肝細(xì)胞癌是最常見(jiàn)且病死率很高的肝臟惡性腫瘤[39-41]。我國(guó)地處肝細(xì)胞癌高發(fā)區(qū)，流行病學(xué)資料顯示，肝細(xì)胞癌位列我國(guó)惡性腫瘤病死率的第3位[42]。肝癌發(fā)病隱匿，侵襲性生長(zhǎng)快速，手術(shù)切除仍然是目前治療肝癌的最有效方法，與其他消化道惡性腫瘤相比,肝細(xì)胞癌手術(shù)切除率低，外科治療效果尚不能令人滿意。20%～40%的患者在肝移植后5年內(nèi)也會(huì)經(jīng)歷肝癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[43,44]。因此術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是患者不能長(zhǎng)期生存的主要原因。

近年來(lái)研究顯示，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上皮間質(zhì)化獲得惡性表型,具有了較高的侵襲與遷移、抗調(diào)亡和降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力[45]，實(shí)現(xiàn)對(duì)周圍組織的浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。在上皮間質(zhì)化眾多標(biāo)志分子中，鈣黏蛋白E-cadherin被認(rèn)為是上皮間質(zhì)化事件的核心分子。實(shí)驗(yàn)研究也作出了相應(yīng)驗(yàn)證。

用免疫組化技術(shù)[46,47]證實(shí)與正常肝組織相比，肝癌組織中E-cadherin蛋白的表達(dá)水平明顯降低，并且E-cadherin低表達(dá)與高的組織學(xué)分級(jí)相關(guān)，也提示該肝癌患者預(yù)后不良[48]，增加其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。也有研究顯示，E-cadherin蛋白表達(dá)是影響肝癌患者肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素之一[49]，也與肝癌患者門靜脈癌栓TNM分期等臨床特征密切相關(guān)。

總之，肝癌患者E-cadherin低表達(dá)現(xiàn)象，這與其侵襲、轉(zhuǎn)移及高病死率息息相關(guān)。

3.4食管癌國(guó)內(nèi)外許多研究表明，食管癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移與E-cadherin的低表達(dá)或不表達(dá)有關(guān)[50,51]。E-cadherin能促進(jìn)細(xì)胞間的連接，維持細(xì)胞骨架和連接支架的穩(wěn)定，E-cadherin表達(dá)改變后，使得細(xì)胞黏附能力降低而增加細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力，從而增加了細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲能力。

江海等[52]免疫組織化學(xué)研究顯示食管正常黏膜組織、癌旁不典型增生組織及食管鱗癌組織中均有E-cadherin蛋白表達(dá)，但陽(yáng)性表達(dá)率依次降低；并且E-cadherin的陰性表達(dá)率與食管鱗癌的浸潤(rùn)深度、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，E-cadherin的低表達(dá)或不表達(dá)與細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲能力相關(guān)。

3.5卵巢癌卵巢惡性腫瘤[53]是女性生殖器常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一，病死率居?jì)D科惡性腫瘤首位，已成為嚴(yán)重威脅婦女生命和健康的主要腫瘤。其中卵巢漿液性癌是卵巢上皮性癌[54]中最常見(jiàn)的病理類型，其侵襲和轉(zhuǎn)移時(shí)導(dǎo)致患者死亡的主要因素。

卵巢癌上皮細(xì)胞在特定生理和病理情況下，上皮細(xì)胞失去極性，黏附能力下降，遷移和運(yùn)動(dòng)能力增加，同時(shí)細(xì)胞表型發(fā)生改變，獲得轉(zhuǎn)移和侵襲能力，其中最為常見(jiàn)的就是上皮標(biāo)志物E-cadherin基因蛋白下調(diào)。

參照Gofuku[55]免疫組織化學(xué)染色方法顯示，E-cadherin主要表達(dá)于正常卵巢組織細(xì)胞膜，在相鄰的細(xì)胞間隙呈不連續(xù)點(diǎn)狀或同質(zhì)線狀分布，在卵巢癌中出現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)異位表達(dá)，很少出現(xiàn)正常膜表達(dá)，且膜上表達(dá)分布不均，呈現(xiàn)明顯極性喪失[56,57]。

隨卵巢病變的發(fā)展，E-cadherin的正常表達(dá)逐漸下降，異常表達(dá)逐漸上升[8,58]，特別是在卵巢惡性腫瘤組織中的異常表達(dá)率明顯高于卵巢交界性腫瘤和卵巢良性腫瘤組織。因此，在卵巢上皮性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，E-cadherin的異常表達(dá)，可能是卵巢良性腫瘤進(jìn)一步癌變的促進(jìn)因素及上皮性卵巢癌的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程。

3.6乳腺癌近年來(lái)，乳腺癌的病率呈現(xiàn)快速上升趨勢(shì), 已躍居女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，且發(fā)病年齡日趨年輕化。乳腺癌患者臨床癥狀大多隱匿，容易受月經(jīng)周期影響，且是乳腺纖維腺瘤、乳腺增生、乳腺炎的好發(fā)年齡，故其發(fā)病確診時(shí)間晚，誤診率高。

E-cadherin蛋白的表達(dá)與年輕女性乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且E-cadherin蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率越低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量越多[59]；E-cadherin蛋白的表達(dá)與乳腺癌分子分型相關(guān)[60]，從E-cadherin蛋白陽(yáng)性表達(dá)的患者中比較得出LuminalA型[61]所占的比例最高，且乳腺癌臨床病理特征[62]相對(duì)較好，也提示了E-cadherin蛋白的陽(yáng)性表達(dá)預(yù)示著患者預(yù)后較好。

E-cadherin蛋白的表達(dá)與年輕女性乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。E-cadherin蛋白表達(dá)的下調(diào)或缺失[63]是年輕女性乳腺癌轉(zhuǎn)移[5,6,64]重要的生物學(xué)標(biāo)志之一，對(duì)年輕乳腺癌患者的早期診斷和制定個(gè)體化治療方案具有重要的意義。

綜上所述，除男女性高發(fā)病率上皮惡性腫瘤外，對(duì)口腔鱗癌[65]、涎腺腺樣囊性癌[66]、頭頸部腺樣囊性癌[67]、小腸腺癌[68]、大腸癌[69]、膽囊癌[70]、膀胱移行細(xì)胞癌[71]等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移性與E-cadherin表達(dá)也進(jìn)行了研究與驗(yàn)證，且結(jié)果趨勢(shì)相一致。

E-cadherin表達(dá)下調(diào)或缺失，以致腫瘤細(xì)胞易從瘤塊脫落，成為侵襲與轉(zhuǎn)移的前提之一。若E-cadherin表達(dá)正?；蛱岣?，有望有效抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，成為降低腫瘤綜合治療后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的新的治療靶點(diǎn)。

隨著人們對(duì)各種威脅人類健康的疾病的深入研究，尤其對(duì)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療愈發(fā)關(guān)注，對(duì)惡性腫瘤綜合治療后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)行了深入研究，并且發(fā)現(xiàn)E-cadherin表達(dá)的下調(diào)或缺失與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系。

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(2015-07-19收稿2015-11-22修回)

(責(zé)任編輯岳建華)

曾憲煥，碩士，醫(yī)師。

1.063000唐山，華北理工大學(xué)；2.300162天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院口腔科；3.100071北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科

韓澤民，E-mail:wjyykq2014@163.com

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