益氣活血方藥對缺血性腦損傷保護作用的實驗研究進展**基金項目：國家自然科學基金青年基金(81403288)“基于腦缺血動物模型的“腎通于腦”中醫(yī)理論的生物學實質(zhì)研究”；黑龍江省自然科學基金(QC2015102)“基于腦缺血動物模型的“腎通于腦”中醫(yī)理論的生物學實質(zhì)研究”；黑龍江省政府博士后資助基金(LBHZ13200)“針刺補腎改善性腺切除動物記憶障礙的機制研究”

張雨薇　劉 宏　張 博　李 炎　葉 陽　黃樹明通訊作者：eyllh@163.com

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益氣活血方藥對缺血性腦損傷保護作用的實驗研究進展**基金項目：國家自然科學基金青年基金(81403288)“基于腦缺血動物模型的“腎通于腦”中醫(yī)理論的生物學實質(zhì)研究”；黑龍江省自然科學基金(QC2015102)“基于腦缺血動物模型的“腎通于腦”中醫(yī)理論的生物學實質(zhì)研究”；黑龍江省政府博士后資助基金(LBHZ13200)“針刺補腎改善性腺切除動物記憶障礙的機制研究”

張雨薇①黑龍江中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院 黑龍江 哈爾濱 150040劉 宏①張 博②黑龍江中醫(yī)藥大學中藥研究院 黑龍江 哈爾濱 150040李 炎②葉 陽②黃樹明②**通訊作者：eyllh@163.com

[摘要]缺血性腦血管病的發(fā)生與諸多因素相關，而中醫(yī)則認為“氣虛血瘀”為其主要病機之一。目前，臨床治療多以益氣活血作為本類疾病的基本治療原則，益氣活血法在臨床上被廣泛用于腦缺血的治療，并取得了顯著效果。益氣活血方藥，因其成分的復雜性，顯示多層次、多環(huán)節(jié)及多靶點的作用優(yōu)勢。為此，綜合論述近年來的相關文獻，從保護神經(jīng)元、促神經(jīng)再生、改善能量代謝、降低興奮毒性以及改善微循環(huán)等方面系統(tǒng)總結(jié)益氣活血法防治缺血性腦血管病的作用機制，以期為臨床應用提供現(xiàn)代藥理學理論依據(jù)。

[關鍵詞]益氣活血；腦缺血；氣虛血瘀

[First-author’s address] Heilongjiang Traditional Chinese Medicine University, Harbin 150040, China.

缺血性腦血管病發(fā)病率甚高，致死、致殘及復發(fā)率亦高，已成為臨床上常見、多發(fā)的危重病之一，倍受醫(yī)學界的廣泛關注。益氣活血法是臨床上根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論而制定的中醫(yī)藥治則，對于缺血性腦病展現(xiàn)出不容置疑的療效。本研究從神經(jīng)血管單元整體保護作用的角度，綜述了益氣活血方藥抗腦缺血作用的實驗研究進展。

1　益氣活血藥對神經(jīng)元的保護作用

1.1 改善能量代謝

腦缺血后，腦組織內(nèi)氧化磷酸化過程障礙，致使腦內(nèi)的能源物質(zhì)ATP生成急劇減少。依賴ATP啟動的Na+-K+泵主動轉(zhuǎn)運鈉鉀能力降低，水依靠滲透作用大量進入細胞內(nèi)，促發(fā)細胞毒性腦水腫的發(fā)生。因此，腦缺血后盡早恢復血流，增加腦組織中能源物質(zhì)，改善缺血腦組織能源衰竭的狀態(tài)，顯得尤為重要。據(jù)報道，補氣藥黃芪甲苷與活血藥“三七”的主要有效成分單用或聯(lián)合應用，均可對抗缺血后腦損傷。其機制之一是上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白表達，提高葡萄糖的利用率，促使缺血腦組織內(nèi)的能源物質(zhì)量增加，進而改善缺血腦組織的能量代謝[1]。在能量代謝的氧化磷酸化過程中，至關重要的2種酶是琥珀酸脫氫酶及肌酸激酶，其變化可反映三羧酸循環(huán)的狀態(tài)及能量代謝的情況。研究表明，缺血腦損傷后，琥珀酸脫氫酶活性顯著降低，而肌酸激酶的活性顯著升高，其變化幅度與梗死的范圍有關。益氣活血藥可通過升高琥珀酸脫氫酶活性、降低肌酸激酶活性，改善腦內(nèi)能量代謝而對抗腦缺血再灌注損傷[2]。

由此可見，益氣活血藥可通過改善能量代謝，對抗缺血后腦損傷。

1.2 降低興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性

在生理情況下，腦內(nèi)興奮與抑制性氨基酸遞質(zhì)以平衡的狀態(tài)，共同參與神經(jīng)系統(tǒng)的興奮傳遞功能。當腦缺血發(fā)生時，興奮性氨基酸尤其谷氨酸(Glu)通過Ca2+依賴性、Na+依賴性以及Na+非依賴性釋放機制過度釋放，且此時攝取機制衰竭，致使Glu堆積于細胞外液，2種氨基酸遞質(zhì)的平衡被打破[3]。Glu超強的興奮毒性介導了鈣超載以及鈉水內(nèi)流等關鍵環(huán)節(jié)的啟動和執(zhí)行過程，引發(fā)急性神經(jīng)元水腫，甚至是死亡。研究證實，益氣活血藥可促進缺血再灌注大鼠模型的神經(jīng)功能修復，其機制是基于對2種氨基酸失衡的調(diào)節(jié)作用，降低Glu、天冬氨酸的興奮毒性，而提高了甘氨酸、γ氨基丁酸(GABA)的保護作用[4-6]。

Glu的興奮毒性作用是通過谷氨酸受體(GluR)介導，GluR包括離子型的受體[N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)和非N-甲基-D-天冬氨酸受體，AMPA與KA兩類受體都歸屬于后者]、代謝性受體(包括mGluRⅠ、Ⅱ、Ⅲ)，Glu主要作用于中樞分布廣泛NMDA。NMDA受體分為NRI、NR2A-D5個亞單位[3]。在MACO大鼠模型上觀察到，益氣活血藥可下調(diào)NR1表達，抑制Glu的興奮毒性，保護缺血后腦組織[4]。此外，益氣活血藥對四血管結(jié)扎全腦缺血再灌注模型及雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎缺血性腦損傷模型進行干預后，缺血后腦損傷得到明顯改善，其可能機制是顯著降低了損傷大鼠皮質(zhì)Glu的含量和下調(diào)了NMDA受體活性表達[6-7]。故益氣活血方藥可通過降低興奮性氨基酸的興奮毒性，對抗不同腦缺血模型引起的腦損傷。

1.3 抗凋亡

近年來的研究表明，缺血后腦損傷的發(fā)生是多因素綜合引起的級聯(lián)反應，而缺血半暗區(qū)神經(jīng)細胞凋亡是主導機制。目前，基于抗凋亡保護缺血腦組織的研究成為熱點，是腦缺血治療研究的新切入點。凋亡是一種主動的程序性死亡過程，主要通過線粒體和死亡受體通路被啟動，通路上的促凋亡及抑凋亡基因雙重調(diào)控著凋亡過程[8]。研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血藥可調(diào)節(jié)凋亡通路上多個環(huán)節(jié)的功能蛋白的基因表達，減少缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)細胞凋亡，發(fā)揮腦保護作用[9]?；诰衷钚阅X缺血再灌注大鼠模型的研究中證實，益氣活血方藥既可以上調(diào)抑凋亡基因Bcl-2的蛋白及基因表達，亦可以顯著下調(diào)促凋亡基因Fos、Fas、FasL及caspase-3等蛋白及基因的表達，實現(xiàn)對凋亡通路的調(diào)控，減少缺血區(qū)周圍的神經(jīng)細胞凋亡數(shù)目，進而減輕缺血后的神經(jīng)損傷[10-14]。由此可見，益氣活血藥可通過抗凋亡作用，保護缺血腦組織。

1.4 促神經(jīng)再生

傳統(tǒng)觀點認為，成年哺乳動物腦損傷后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元難以再生。但是，近期研究發(fā)現(xiàn)，特定區(qū)域或特殊情況下中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在由神經(jīng)干細胞執(zhí)行的神經(jīng)元新生功能，這無疑給神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復帶來曙光[15]。大量研究顯示，神經(jīng)細胞遭受缺血這一應激刺激后，通過一系列惡性的級聯(lián)反應，造成神經(jīng)細胞大量丟失，是導致神經(jīng)功能障礙的關鍵。若能激發(fā)腦內(nèi)具有多種分化潛能的神經(jīng)干細胞群，增加新生神經(jīng)細胞數(shù)量，彌補缺血損傷后神經(jīng)細胞的丟失，則可以增加腦卒中患者的治愈率，減少卒中患者的病死率和致殘率。目前，關于藥物對神經(jīng)再生調(diào)節(jié)的研究，已在廣泛展開，而益氣活血方藥在促神經(jīng)再生方面展現(xiàn)了廣闊的前景，期望能為腦缺血的治療帶來新思路[16]。

研究證實，局灶性腦缺血再灌注后的1 d、3 d及7 d不同的時間點，模型組巢蛋白(常被作為未分化狀態(tài)多能神經(jīng)干細胞的標志物，其表達在腦組織遭到缺血等損傷后增加，是反映干細胞增殖情況的重要指標)陽性細胞表達的陽性面積及平均光密度雖有差異，但是明顯高于假手術組，表明缺血可促進干細胞增殖[17]。在MCAO大鼠模型中，補陽還五湯及其拆方可顯著改善模型大鼠運動整合與協(xié)調(diào)能力，通過BrdU/免疫熒光雙標記及免疫蛋白印跡法進一步證實，補陽還五湯作用的可能機制之一是上調(diào)了BDNF和VEGF蛋白的表達，促進缺血半暗區(qū)及側(cè)腦室下區(qū)的干細胞增殖，進而加速了缺血后神經(jīng)功能的恢復[18]。在氣虛血瘀大鼠模型中，用morris水迷宮實驗檢測大鼠的學習記憶能力，觀察到參芎顆?？擅黠@縮短模型大鼠找到水下平臺的潛伏期，其具體機制是增加了新生神經(jīng)元的數(shù)目[19]。糖尿病合并腦缺血大鼠模型中亦證實，活血滋陰方劑參芎玉精顆粒干預21 d后，神經(jīng)元特異性核蛋白(NeuN)、膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)和BrdU雙標記的齒狀核新生神經(jīng)元的數(shù)目增加，新生神經(jīng)細胞向神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞分化的比率明顯高于模型組[20]。如此，在不同模型上，益氣活血藥均被證實可明顯改善腦缺血后大鼠的認知、運動整合及協(xié)調(diào)能力，其可能機制之一是上調(diào)正向調(diào)節(jié)因子表達，促進缺血區(qū)周邊神經(jīng)干細胞的增殖、分化，使新生神經(jīng)元的數(shù)目增加。另一方面，亦有研究證實，益氣活血方可下調(diào)3種抑制因子勿動蛋白(Nogo-A)、少突膠質(zhì)細胞髓磷脂糖蛋白和髓磷脂相關糖蛋白的表達，促進神經(jīng)再生，抗缺血后腦損傷[21-22]。同時，神經(jīng)干細胞的再生過程可受復雜的信號通路調(diào)控。

目前，普遍公認的通路有Notch、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、Wnt/β-catenin等信號通路，尤其Notch通路被認為起關鍵作用。有報道顯示，在局灶性腦缺血模型上，通過基因芯片及免疫組化技術證實，益氣活血方可上調(diào)Notch3的蛋白表達、下調(diào)Frizzled的蛋白及基因表達，進而調(diào)控Notch通路，促神經(jīng)再生，修復損傷腦組織[23]。此外，離體實驗亦證實，氧糖剝奪和復氧因素處理的培養(yǎng)神經(jīng)干細胞培養(yǎng)液中，加入益氣活血藥人參和川芎的含藥血清后，BrdU標記的干細胞增殖能力顯著增強，westernblot結(jié)果證實，主要機制是上調(diào)了ERK、P-ERK的蛋白表達，進而激活了ERK通路[24]。

故在體和離體實驗均證實，益氣活血方藥可通過促神經(jīng)再生，加速缺血后的神經(jīng)功能恢復。

2　益氣活血藥對改善微循環(huán)的作用

繼發(fā)于血供不足引起的缺氧及能量代謝障礙是導致腦缺血損傷的最關鍵的原因，如果不對該危險因素加以控制，會觸發(fā)鈣超載，興奮氨基酸釋放、凋亡等一系列惡性的級聯(lián)反應，加速腦缺血損傷的進展速度。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)中皮質(zhì)下腦室周圍白質(zhì)、基底節(jié)和海馬等區(qū)域是對缺血最敏感、最易受損的部位[25]。因此，盡早盡快恢復缺血區(qū)理想的灌流，改善神經(jīng)元賴以生存的微環(huán)境，對于挽救缺血區(qū)神經(jīng)元至關重要。

2.1 改善血流變

臨床和實驗研究均表明，絕大多數(shù)卒中患者及模型動物血流變指標偏離正常的水平，此因素與卒中的進展過程及預后密切相關[26]。反映血流變的指標主要有全血高切粘度、全血低切粘度、血漿粘度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞變形指數(shù)、血沉以及纖維蛋白原濃度等?；謴驼５难髯冇兄诟纳蒲鞯臓顟B(tài)，恢復缺血腦組織理想的灌流。有報道顯示，益氣活血藥可顯著降低全血高、低切粘度、紅細胞聚集指數(shù)及纖維蛋白原的含量，以保護缺血腦組織[27]。此外，亦有研究顯示，紅花總黃酮呈劑量依賴性改善MCAO所致腦缺血大鼠的行為學、減少腦缺血區(qū)梗死體積，其機制之一是抑制大鼠體內(nèi)血栓的形成和血小板聚集[28]。

2.2 調(diào)節(jié)血管的舒縮功能

微循環(huán)的灌流量與血管舒縮狀態(tài)密切相關，血管舒縮狀態(tài)受內(nèi)皮細胞釋放的諸多血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)。目前，有關血管活性物質(zhì)的研究主要集中在降鈣素基因相關肽(CGRP)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)及內(nèi)皮素(ET)、血栓素B2(TXB2)4種物質(zhì)。腦缺血后，血漿TXB2/6-Keto-PG1α、ET/CGRP嚴重失衡，導致腦組織的灌流量減少。因此，糾正上述物質(zhì)失衡是中醫(yī)治療腦缺血的一個新靶點。研究表明，益氣活血方無論是預先給予還是損傷后給予，均能顯著提高缺血腦組織PGI2、6-keto-PGF1α、CGRP等擴血管物質(zhì)含量，降低TXA2、TXB2及ET等縮血管物質(zhì)的含量，從而調(diào)節(jié)血管舒縮物質(zhì)的平衡，抗腦缺血損傷[29-30]。

2.3 促進血管新生

恢復血供是挽救缺血半暗區(qū)神經(jīng)細胞的關鍵，而血管新生是實現(xiàn)血供增加最行之有效的途徑之一。血管新生指新生的毛細血管從已存在的血管側(cè)枝中出芽與再塑。在局灶性腦缺血再灌注大鼠模型中，缺血再灌的第3 d、第7 d、第14 d及第28 d不同的時間點，以CD31+標記缺血半暗區(qū)的微血管密度，隨著時間的推移，微血管密度呈上升趨勢，14 d達到峰值，28 d下降，說明缺血可促進血管新生[31]。血管新生受諸多種血管生成因子與受體相互作用的調(diào)控，目前血管生成因子家族中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管生成素(Ang-1)、胎盤源性生長因子(PlGF)以及血小板源性生長因子(PDGF)倍受關注。尤其VEGF在血管新生中起關鍵作用，成為研究的焦點因子。有報道顯示，在永久性的MCAO大鼠模型，缺血半暗區(qū)的VEGF在缺血后第2～14 d表達持續(xù)增高，說明缺血可刺激VEGF的生成，進而促進血管的新生[32]。VEGF促血管新生的過程涉及對信號通路的復雜調(diào)控，普遍認為Notch是VEGF發(fā)揮作用的最重要通路。研究表明，益氣活血單方或者組方均可顯著降低MACO模型大鼠的神經(jīng)功能評分、改善缺血腦組織病理形態(tài)及縮小腦梗死體積，其可能機制是上調(diào)VEGF、bFGF等的基因或者蛋白表達，促血管新生，建立了有效側(cè)枝循環(huán)[33]。此外，益氣活血方在第1 d、第7 d、第14 d以及第28 d不同的時間點，可使Notch信號通路上的關鍵分子VEGF、VEGFR1及Notch1蛋白和基因表達升高，由此證實，益氣活血藥通過對Notch信號通路調(diào)控，促血管新生，保護缺血腦組織[34]。

3　展望

根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)治則制定的益氣活血法以多層次、多靶點及多環(huán)節(jié)的優(yōu)勢治療腦缺血的療效是毋庸質(zhì)疑的，體內(nèi)及體外多項研究均顯示，益氣活血方藥可通過對神經(jīng)血管單元整體保護作用，對抗缺血后腦損傷，其中包括抗凋亡、促神經(jīng)再生、改善能量代謝及降低興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性等多種途徑的神經(jīng)元保護作用，以及包括改善血流變、調(diào)節(jié)血管舒縮功能、促血管新生等多種途徑的微循環(huán)改善作用。益氣活血方藥屬于復方中藥，其成分復雜，作用機制也相對復雜，需要建立起符合中醫(yī)證型的有效模型驗證其療效。在未來的研究中應該借助中醫(yī)理論與現(xiàn)代神經(jīng)生物學技術的完美結(jié)合，進一步深入探究益氣活血法抗腦缺血的作用機理，以便更好的指導臨床應用，并從祖國的醫(yī)藥寶庫中開發(fā)出更多機制清楚、療效確切以及劑型適宜的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥來治療腦缺血損傷。

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Research on progress of protection of Yi Qi Huo Xue Fang Yao against ischemic brain injury/ZHANG Yu-wei, LIU Hong, ZHANG Bo, et al// China Medical Equipment, 2016,13(1):122-126.

[Abstract]The occurrence of ischemic cerebrovascular disease related to many factors, TCM believes that‘qi deficiency blood stasis’ is one of the main pathogenesis. In clinical treatment, yiqi huoxue is as a basic therapeutic principle for this kind of disease, yiqi huoxue method is widely used for treatment of cerebral ischemia in clinic,it has been achievedsignificantresults. Yiqi huoxue fang yao shows action advantage of multiple evel, multiple stage, multiple targets, because of the complexity of its composition. Inthis paper,related literaturesare reviewed in recent years,it systematically summarizedthe action mechanism of yiqi huoxue fa for prevention and treatment of ischemiccerebrovascular disease, from the protection of neurons, promoting the nerve regeneration, improving the energy metabolism, reducing the toxicity of excitement, improving microcirculation ,so as to provide modern pharmacology theoretical basis for its clinical application.

[Key words]Yiqi huoxue; Cerebral ischemia; Qi deficiency and blood stasis

收稿日期：2015-07-11

DOI:10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.01.038

[文章編號]1672-8270(2016)01-0122-05

[中圖分類號]R285

[文獻標識碼]A

作者簡介
張雨薇,女,(1979- ),博士研究生，講師。黑龍江中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，研究方向：中醫(yī)藥對心腦血管病的防治及機理研究。